巨人的一击！神经退行性疾病中 Tau和 α型共核蛋白、淀粉

样蛋白的聚集

神经退行性疾病老年中心研究所

美国宾西法尼亚州宾西法尼亚费城大学病理和实验医学系

John Q.Trojanowski,M.D.,Ph.D.

续：图、文章来自于 Richard Robinson

的多种神经紊乱疾病中关于 α型共核蛋白的证据（今日神经病学， 4（ 1） 7-

11， 2004 ） .John Trojanowski博士说我们认为原因在于当 α型共核蛋白积聚时，神经就会丧失能力或失去控制，并不能作用于囊泡或神经元中其他因子，导制功能丢失以及退行性改变。

神经退行性疾病脑特征性淀粉化

疾病 病损部位 成分

帕金森病 LBs α型共核蛋白

露氏小体痴呆 LBs α型共核蛋白

多系统萎缩 GCls α型共核蛋白

阿尔茨海默病 SPs Aβ

（最普遍的） NFTs Tau

LBs α型共核蛋白

Prion 病 SPs Prions

Tauopathies NFTs Tau

Trinucleotide Inclusions Expanded

重复扩张 PolyQ tracts

表 1解说：已经知道 α型共核蛋白在帕金森病中

起关键作用，但在阿尔茨海默病和其他近一半神

经紊乱中也有发现。 α型共核蛋白可以自身发

生沉积，也经常和 tau、 β淀粉样蛋白一起沉积

85岁及以上美国人口统计： 1950-2050

年

百万

高

中

低

α-Synucleinopathies 包括发生在晚年生活的最常见的神经退行性疾病。它们包括filamentous aggregates病损，基本在淀粉样蛋白上变化。老年斑由不同成分组成，且蛋白序列不同，但它们有共同的fibrillization机制，并且所有均来自于淀粉样沉积。

Synucleinopathies

• 家族性和散发性帕巾森氏病

• 露氏小体痴呆

• 多系统萎缩

• 脑铁积聚 -1神经退行（前 H-SD）

• 单纯自律性衰竭

• REM 睡眠行为紊乱

• Down综合征

• 阿尔茨海默病（最普遍的 α型共核蛋白脑淀粉样变性）

• 这些疾病是 tau、 Aβ和 α 共核蛋白 淀粉样沉积的三重脑淀粉样化

帕巾森氏病可能是 α-synucleinopathies的原型，但事实上阿尔茨海默病是最普遍的形式。它根据痴呆个体的老年斑和神经纤维缠结的存在而诊断。近 50％的阿尔茨海默病患者存在露氏小体。露氏小体被认为是帕巾森氏病的特征性病理现象，包含有丰富的 α-

synucleinopathies。此外，还明确了痴呆的露氏小体变异在 Down综合征中有典型的积累，同时在家族阿尔茨海默病中也是普遍的。

正常的 α型共核蛋白

• 一个大量的低Mr的突触蛋白，在核周体和轴突有少量，少突胶质神经细胞也有。

• 突触蛋白的 Synuclein家族的其他成员包括 β型共核蛋白和 γ型共核蛋白

• 功能未知，可能在突触传递中有作用

• 磷酸化蛋白，但正常功能 的 α型共核蛋白磷酸化的作用还未知。

Α型共核蛋白的作用还不明确。在 1988年发

现该蛋白，并知道在突触末端含量丰富。功

能未明，但有证据表明在突触传递中起作

用。 1997年，发现它在 Greek家

族、 Contursi kindred和家族性帕巾森病中有

积累。个人认为，正如我们所知，这种积累

能提示 PD的原因。其抗体很快被发现转染露

氏小体，而比其他曾应用到人脑组织的试剂

结合更紧密。

α型共核蛋白积累导致家族性帕金森氏病

＝有 KTKEGV保护核心的 11个氨基酸的 6段不完全重复

N 端 C 端

A30P积累

A53T积累

NAC肽（氨基酸 61-95）

积累改善蛋白聚集和纤维形成

防水中部片断 反控制羧基端终末

病理性的 α型共核蛋白

• 结合淀粉样蛋白形成可溶的纤维聚集

• NAC区域的氨基酸 71-82片断是纤维化最少最基本的序列要求

• 在神经核周体、突起和神经胶质细胞有单纤维样α型共核蛋白包体形成

• 异常磷酸化、硝化和 Ubiquitinated

α型共核蛋白的病理性包体

电镜下的神经胶质细胞胞浆包体

露氏小体 露氏轴突 神经胶质细胞胞浆包体

电镜下的露氏小体

MW

DC C D D DC CH S H S/T F ASDS

α型共核蛋白功能障碍和积聚

在神经退行性疾病中起的中心作用

基因因子

α型共核蛋白

积聚或复制

APP,PS1,PS2

积聚，复制

环境和 / 或基因

危险因素

?

共核蛋白功能障碍和积聚

神经退行

但坚持！ Tau、 α型共核蛋白病理上通常——共同作用在神经退行性疾病 这是什么意思

呢？• 有 tau 、 α型共核蛋白和丰富 Aβ沉积的疾病

阿尔茨海默病露氏小体变异

阿尔茨海默病

家族性阿尔茨海默病

Down综合征• 有 tau 、 α型共核蛋白及少量或无 Aβ沉积的疾病

帕金森氏病 /露氏小体痴呆

多系统萎缩

关岛侧索硬化 /手足徐动症

脑铁积聚类型 1的神经退行疾病

PSP,CBD和 Pick病

正常 tau蛋白

• 丰富的低分子量微管相关蛋白，主要集中于轴突

• 改善微管聚合作用，绑定到微管并在聚合化状态

下稳定微管

• 正常情况下在 Ser和 Thr残基内磷酸化

• 磷酸化反向调节 tau对微管的绑定

选择性分裂产生的 6个人脑 tau同位素

双股螺旋形细丝 tau蛋白

• 不溶的

• 在神经细胞体和节细胞形成纤维

淀粉样沉积

• 在 Ser/Thr异常高磷酸化， Ubiquitinated

• 不能绑定到微管除非体外去磷酸化

神经元中 tau蛋白阳性包体

Tau蛋白形成的双螺旋形细丝构建了 AD脑中神经纤维缠结块

• 两条有明显的80nm周期和 8-

20nm变化宽度的拧在一起的链

• 分子组成为 Tau

蛋白

Lee等，科学（ 1991） 251， 675-8

去磷酸化前后不溶于肌氨酸的 Tau蛋白条带

Tau蛋白失功能、 AD发病机理和相关的神经退行性 Tau病

Tau蛋白聚集 /MT丢失

遗传因子Tau蛋白变异

APP,PS1,PS2变异

环境因素

4R/3R比例的干扰Tau蛋白功能的缺失毒性作用的增加

高度磷酸化

去磷酸化 Tau激酶

磷酸化磷酸化 Tau

Tau蛋白功能异常

传递受损和神经退行

? ?

有 A53Tα型共核蛋白变异的病人中的 Tau病理学

α型共核蛋白集中研究小结

• α型共核蛋白易形成直径 10nm的细丝

• A53T变异促进 α 型共核蛋白聚集

• β型共核蛋白不能生成微纤维

• α型共核蛋白细丝聚集需要 71-82残基

HSP70防止 α型共核蛋白产生多巴胺能神经退行（ Auluck等，科学， 2002）

α型共核蛋白转基因鼠的特征记述

（ Giasson等，神经， 2002）

A53Tα型共核蛋白转基因鼠丰富的 α型共核蛋白包体

A53T转基因鼠脊髓中可溶 α型共核蛋白蓄积

α型共核蛋白细丝可从A53T转基因鼠中分离

A53T转基因鼠脊髓、中脑的 Tau蛋白病理

来自 Nicoll等的文献（ Nat.Med.， 2003） 为脑 Amyloidoses的治疗

• 有丰富 Tau蛋白、 α型共核蛋白和 Aβ

病 理改变疾病的患者脑中 Aβ的扣除 - 阿尔茨海默病的露氏小体变异 - 散发或家庭阿尔茨海默病 - Down氏综合征

• 会使他们转化成有丰富 Tau蛋白和 /或 α型共

核 蛋白，但少或无 Aβ病理改变的疾病的表型模拟 - 帕金森氏病 /露氏小体痴呆 - Guam Marianna痴呆 /PDC

神经退行性疾病的纤维化模型

α螺旋随机盘绕β折叠片层

蛋白错误折合的毒性结果

核蛋白体

侣伴蛋白

错误折合小低聚体

细胞死亡

细胞死亡

蛋白酶体

蛋白错误折合更多的毒性结果

微管

α型共核蛋白 Tau蛋白 囊泡

不正常的阻塞增加了大量的 Tau蛋白高度磷酸化

病理性积聚

AD临床同分数患病率和发病率的 5年延缓

课题组成员

• Mark Foman

• Benoit Giasson

• Makoto Higuchi

• Bin Zhang

• CNDR Members

• Virginial Lee

由 NIA，阿尔茨海默病协会，Michael J.Fox基金和病人家属资助

• N.Bonini, J. Duda

• J. Galvin,D. Galasko

• L. Golbe, M. Grossman

• H. Hurtig, T. lwatsubo

• C. Lippa, B. Miller

• D. Murphy, M. Stern

• Nat’l AD Coordination Center• NIA Alzheimer Disease Center• Penn Head Injury Center

否认的声明

如果你想得到这次讲座的内容，你应该多进行积极的

精神活动，并且这会降低得痴呆的危险。但是，这篇

讲座不作为治疗目的，并不保证其有治疗性利益。

• Wilson等， JAMA 287： 742-782， 2003 Verghese等， NEJM， 34： 2508-2516， 2003