Базисная терапия ХОБЛ: спорные вопросыminzdrav.tatarstan.ru/file/COPD LAMA Kazan 07 Apr 2012.pdf · Ведение стабильной ХОБЛ (gold

Авдеев С.Н.

НИИ Пульмонологии, Москва

Казань: 07 апреля 2012

Базисная терапия ХОБЛ:

спорные вопросы

Дыхательные пути Легкие

Малые ДП:

Ремоделирование

Обструкция

Деструкция

альвеол: потеря

легочной отдачи

ОФВ1

Патогенез и патологические изменения ХОБЛ

Ограничение

воздушного потока

• Основное место в симптоматической терапии (уровень А)

• Основные группы бронхолитиков (в монотерапии и комбинации):

β2-агонисты, АХП, метилксантины (уровень А)

• Предпочтение ингаляционным формам

• Назначаются как препараты по требованию и как базисная терапия

• ДДБД более эффективны и удобны, чем КДБД (уровень А)

• Комбинация бронходилататоров увеличивает эффективность терапии

при снижении риска побочных эффектов, связанных с увеличением

дозы каждого компонента

GOLD (updated 2011):

Бронхолитики

www.goldcopd.com

Пациенты 1-го выбора 2-го выбора Альтернативный

выбор

A

АХПКД prn

или

БАКД prn

АХПДД

или

БАДД

или

АХПКД и БАКД

Теофиллин

B

АХПДД

или

БАДД

АХПДД и БАДД БАКД и/или АХПКД

Теофиллин

C

ИКС + БАДД

или

АХПДД

АХПДД и БАДД

PDE4-инг.

БАКД и/или АХПКД

Теофиллин

D

ИКС + БАДД

или

АХПДД

ИКС и АХПДД или

ИКС + БАДД и АХПДД или

ИКС+БАДД и PDE4-инг. или

АХПДД и БАДД или

АХПДД и PDE4-инг.

Карбоцистеин


Теофиллин

Ведение стабильной ХОБЛ (GOLD 2011): медикаментозная терапия

(препараты в каждом боксе упомянуты в алфавитном порядке, а не в порядке

предпочтения)


выбор

A

АХПКД prn

или

БАКД prn

АХПДД

или

БАДД

или


Теофиллин

B

АХПДД

или

БАДД


Теофиллин

C

ИКС + БАДД

или

АХПДД


PDE4-инг.


Теофиллин

D

ИКС + БАДД

или

АХПДД








Теофиллин








выбор

A

АХПКД prn

или

БАКД prn

АХПДД

или

БАДД

или


Теофиллин

B

АХПДД

или

БАДД


Теофиллин

C

ИКС + БАДД

или

АХПДД


PDE4-инг.


Теофиллин

D

ИКС + БАДД

или

АХПДД








Теофиллин

1 раз в день (ДДБА 24ч)

2 раза в день (ДДБА 12ч)

4 раза в день (КДБА 6ч)

Время (часы)

ОФВ

1

Beeh & Bier. Adv Ther 2010; 27: 150-159

Бронхолитики длительного действия:

максимальная бронходилатация в течение 24 часов

ОФВ1 в конце

периода

дозирования

Новые LAMA

Аклидиниума бромид

NVA-237 (гликопирролат)

Даротропиума бромид

GSK-573719

TD-4208

CHF 5407

QAT370

Декспиррониум

Новые Ultra-LABA

Индакатерол

Кармотерол

Милветерол

Вилантерол

BI-1744-CL

LAS-100977

UK-503,590

Бронхолитическая терапия ХОБЛ: спорные вопросы

• Место действия бронхолитиков?

• Бронхолитики различаются по влиянию на обострения?

• Бронхолитики замедляют прогрессирование ХОБЛ?

• Сердечно-сосудистая безопасность бронхолитиков?

• Бронхолитики уменьшают летальность?

• Бронхолитики влияют на ремоделирвание ДП?








Антихолинергики и β2-агонисты:

место действия

Ипратропиума бромид

Действие: преимущественно в

проксимальных отделах дыхательных путей

Фенотерол гидробромид

Действие: преимущественно в

дистальных отделах дыхательных путей

Эффекты бронходилататоров на общее (RL),

центральное (RC) и периферическое (RP)

бронхиальное сопротивление

Ohrui et al. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 88-91

Эффекты тиотропия на легочные объемы у

больных ХОБЛ

N=36, 3 нед Bedard et al. Eur Respir J 2012; 39: 265–271

Объем

По

ток

ИЕ до-ДБ

Vmax

.

ИЕ пост-БД

V

. X

Θ тиотропий

ХОБЛ: ответ на бронхолитики

Hasegawa et al.

Thorax 2009; 64: 332–338

Тиотропий расширяет как проксимальные,

так и дистальные дыхательные пути

Больные ХОБЛ: средний ОФВ1 1.2 л (53%), n=15

Hasegawa et al.

Thorax 2009; 64: 332–338



• Наибольший эффект в малых ДП (4-6 порядка)

~2 мм

Больные ХОБЛ: средний ОФВ1 1.2 л (53%), n=15



Hasegawa et al.

Thorax 2009; 64: 332–338








Частота среднетяжелых и тяжелых

обострений ХОБЛ в течение 3-х лет

* p < 0,001 vs плацебо; † p = 0,002 vs САЛ; ‡ p = 0,024 vs ФП

Сред

нее к

ол

ичеств

о о

бостр

ений

на 1

-го п

ац

иента

в г

од

1,13

0,97* 0,93*

0,85*†‡

На 25% меньше

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Плацебо САЛ ФП САЛ/ФП


Calverley et al. N Engl J Med 2007; 356: 775-89


Снижение числа обострений ХОБЛ при

приеме тиотропия

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Beeh 2006

Dusser 2006

Tonnel 2005

Niewoehner 2005

Brusasco 2002

Casaburi 2002

Снижение числа обострений vs плацебо

Powrie 2007

50

19-52%

Соотношение рисков = 0.83*

(95% CI, 0.77, 0.90)

P<0.001 (логарифмический

ранговый критерий)

Тиотропий 3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869

Салметерол 3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657

Количество пациентов в группе риска:

Ве

ро

ятн

ость

об

остр

ени

я Х

ОБ

Л (

%)

Время до обострения (дни)

0

50

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

45

40

35

30

25

20

15

10

5

Vogelmeier et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-103 N=7376, 1 год

Тиотропий

Салметерол

17%

снижение

риска

POET-COPD: тиотропий замедляет время до

развития первого обострения

Ве

ро

ятн

ость

го

спи

тал

иза

ци

и

по

по

вод

у о

бо

стр

ени

я Х

ОБ

Л (

%)

Время до события (дни)

0

0

5

10

15

20

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

POET-COPD: тиотропий замедляет время до

развития первого тяжелого обострения

Отношение риска = 0.72*

(95% ДИ 0.61-0.85)

P<0.001 (log-rank test)

Тиотропий 3707 3564 3453 3359 3285 3217 3177 3125 3066 3017 2977 2984 2663

Салметерол 3669 3502 3362 3244 3172 3080 3032 2982 2921 2870 2834 2806 2489

No. Больных с риском:

28%

снижение

риска

Vogelmeier et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-103 N=7376, 1 год

Тиотропий


POET-COPD:

эффекты тиотропия и салметерола на обострения

0,64

0,54

0,09

0,72

0,59

0,13

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Все обострения Ср.тяжелые

обострения

Тяжелые

обострения

ОР 0.89*

(95% ДИ 0.83-0.96)

P=0.002 ОР 0.93*

(95% ДИ 0.86-1.00)

P=0.048

ОР 0.73*

(95% ДИ 0.66-0.82)

P<0.001

Тиотропий


Vogelmeier et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-103

Об

остр

ений

в г

од

N=7376, 1 год








Динамика ОФВ1 у больных ХОБЛ при

терапии ДДБА, иГКС, иГКС/ДДБА и плацебо С

кор

ре

кти

ро

ва

нно

е с

ред

не

е

изм

ене

ние

ОФ

В1,

мл

0 24 48 72 96 120 156 недели

–150

–100

–50

0

50

100

Плацебо САЛ ФП

* *

*†

САЛ/ФП

* p < 0,001 vs плацебо; † p < 0, 001 vs САЛ и ФП Calverley et al. N Engl J Med 2007; 356: 775-89

–39 мл/год

–42 мл/год

–55 мл/год

–42 мл/год

N= 6112, 3 года

Исследование UPLIFT: стойкое улучшение показателя ОФВ1

1,00

1,10

1,20

1,30

1,40

1,50

ОФ

В1 (

L)

Тиотропий Контроль

*

День 30

(стабильные значения)

* * * * * *

* *

0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 1

Месяц

* * * * * * * * *

(n=2516)

(n=2374)

(n=2494)

(n=2363)

ОФ

В1 (

л)

–40 мл/год

–42 мл/год

Tashkin et al. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54 N= 5993, 4 года

* p< 0.0001

1,20

1,40

1,60

1,80

FE

V1 (

L)

Tiotropium Control

*

Day 30

(steady state)

* * * * * * *

*

0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 1

Month

* * * * * * * *

* re BD FEV1

ОФВ1 после

приема БД

ОФВ1 до приема

БД

Месяцы День 30

(стабильные показатели)

ОФ

В1 (

л)


Decramer et al . Lancet 2009; 374: 1171-8

–43 мл/год

–49 мл/год

N= 1376, 4 года

Исследование UPLIFT: скорость снижения

ОФВ1 у пациентов стадии GOLD II

* p< 0.0001

Tantucci С & Modina D. Int J COPD 2012; 7: 95-99

0

6 12 18 24 30 36 42 48 0 1

1,00

1,10

1,20

1,30

1,40

1,50

1,60

* * * * *

* * * *

* * * * * * *

* *

* p< 0.0001


День 30

мес

ОФ

В 1 (

л)

Troosters T, et al. Eur Respir J 2010; 36: 65-73

–42 мл/год

–53 мл/год

N= 810, 4 года


ОФВ1 у нелеченных пациентов ХОБЛ

*

Day 30

(steady state)

* * * * *

* *

0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 1

Mесяц

* * * *

* * *

* *

*

1.10

1.20

1.30

1.40

1.50

1.60

1.70

ОФ

В1 (

л)

Tиотропий Контроль

• Выраженное улучшение функции легких в группе тиотропия по сравнению с

контролем на протяжении 4 лет


ОФВ1 у пациентов ≤ 50 лет

Morice et al. Respir Med 2010; 104: 1659-1667

–38 мл/год

– 58 мл/год

N= 356, 4 года

* p< 0.0001








Finkelstein J, Int J COPD 2009; 4: 337-49

С поправкой на возраст,

пол, социальные факторы,

курение, ко-морбидность,

физическую активность

Риск сердечно-сосудистых заболеваний у

больных ХОБЛ

ХСН

Аритмии

ИБС

Инсульт

National Health Interview Survey (NHIS):

Пациенты ≥ 40 лет (N = 18.342)

17 исследований (5 из них > 6 мес), 14.783 больных ХОБЛ

Singh et al. JAMA 2008; 300: 1439-1450

http://jama.ama-assn.org/

• Сердечно-сосудистые события: ОР 1.58 [95% ДИ 1.21-2.06]

• Инфаркт миокарда: ОР 1.53 [95% ДИ 1.05-2.23]

• Сердечно-сосудистая летальность: ОР 1.80 [95% ДИ 1.17-2.77]

Singh et al. JAMA 2008; 300: 1439-1450

17 исследований (5 из них > 6 мес), 14.783 больных ХОБЛ


• Мета-анализ объединил как плацебо-контролируемые исследования,

так и исследования с активным контролем;

• в 2-х из включенных исследований были допущены ошибки по числу

включенных пациентов и числу развившихся побочных эффектов;

• одно из исследований было включено в мета-анализ дважды, что

привело к двойному учету около 1000 пациентов;

• мета-анализ также не учел различий по экспозиции пациентов к

терапии и по числу пациентов, выбывших из исследований досрочно;

• значительная когорта больных (около 6.000) данного мета-анализа

была привнесена всего одним исследованием Lung Health Study

Singh et al. JAMA 2008; 300: 1439-1450

Oba et al. Int J COPD 2008; 3: 575–584

Серьезные нарушения мета-анализа Sing et al. (2008):


Jara et al. Drug Saf 2007; 30: 1151–1160

• Обзервационное когортное исследование

• UK THIN (The Health Information Network)

• 2.862 больных ХОБЛ (Тио – 1061 и Сал – 1801)

o Общая летальность HR 0.93; 95% ДИ 0.59-1.44

o ИБС HR 0.77; 95% ДИ 0.37-1.59

o Мерцание/трепетание HR 0.60; 95% ДИ 0.25-1.42

o ОИМ HR 1.29; 95% ДИ 0.45-3.66

o Тахикардия HR 0.66; 95% ДИ 0.29-1.51

o СН HR 0.65; 95% ДИ 0.37-1.12

o Обострение ХОБЛ HR 1.15; 95% ДИ 0.79-1.67

o Пневмония HR 1.11; 95% ДИ 0.38-3.26

o Обострение астмы HR 0.41; 95% ДИ 0.26-0.64

Антихолинергические препараты ДД и β2-агонисты ДД:

влияние на прогноз больных ХОБЛ

Исследование UPLIFT: Распространенность серьезных нежелательных эффектов (на 100

пациенто-лет) с частотой >1% в любой группе лечения*

Тиотропий n=2986

Контроль n=3006

Отношение рисков

(T/C)

95% ДИ

Сердечно-сосудистая система 3.56 4.21 0.84 0.73, 0.98†

Стенокардия 0.51 0.36 1.44 0.91, 2.26

Фибрилляция предсердий 0.74 0.77 0.95 0.68, 1.33

Сердечная недостаточность 0.61 0.48 1.25 0.84, 1.87

Хроническая сердечная недостаточность

0.29 0.48 0.59 0.37, 0.96†

Ишемическая болезнь сердца 0.21 0.37 0.58 0.33, 1.01

Инфаркт миокарда 0.69 0.97 0.71 0.52, 0.99†

Дыхательная система (нижние отделы)

11.32 13.47 0.84 0.77, 0.92†

Бронхит 0.37 0.31 1.20 0.73, 1.98

Обострение ХОБЛ 8.19 9.70 0.84 0.76, 0.94†

Одышка 0.38 0.62 0.61 0.40, 0.94†

Пневмония 3.28 3.46 0.95 0.81, 1.11

Дыхательная недостаточность 0.90 1.31 0.69 0.52, 0.92†

*кроме рака легких (различные сроки); †P<0.05

Tashkin et al. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54

Jörgensen K, et al. Chest 2007; 131:1050-1057

Тяжелая ХОБЛ Здоровые

Диастола

Систола

Легочная гиперинфляция при ХОБЛ приводит к

уменьшению размеров камер сердца

Barr et al. NEJM 2010; 362: 217-227

Vassaux C, Eur Respir J 2008

Легочная гиперинфляция приводит к уменьшению

кислородного пульса у больных ХОБЛ








Lee et al. Ann Intern Med 2008; 149: 380-390

• Исследование случай-контроль

• U.S. Veterans Health Administration health care system

• 32.130 больных ХОБЛ и 320.501 пациентов группы контроля

• Все причины смерти больных:

• иГКС ОШ 0.80 (95% ДИ 0.78-0.83)

• Ипратропий ОШ 1.11 (95% ДИ 1.08-1.15)

• ДДБА ОШ 0.92 (95% ДИ 0.88-0.96)

• Теофиллины ОШ 1.05 (95% ДИ 0.99-1.10)

•Сердечно-сосудистая летальность:

• Ипратропий ОШ 1.34 [95% ДИ 1.22-1.47]

• иГКС ОШ 0.80 [95% ДИ 0.72-0.88].

http://www.annals.org/

АХП при ХОБЛ: повышение выживаемости?

Мета-анализ: 22 исследования, 15.276 больных ХОБЛ

Salpeter et al., J Gen Intern Med 2006; 21: 1011-1019

Тиотропий улучшает выживаемость больных ХОБЛ

Оценка смертности – запланированной вторичной конечной точки – проводилась с использованием 3-х анализов: 1) во время лечения; 2) анализ всех рандомизированных пациентов, получивших ≥ 1 дозы исследуемого препарата (анализ intention-to-treat) и завершивших период исследования, длительность которого определена протоколом (день 1440) и 3) анализ intention-to-treat по прошествии 30 дней наблюдения (день 1470).

Снижение риска

смерти

на 16%


смерти

на 13%


смерти

на 11%

КОНЕЦ ЛЕЧЕНИЯ, ОПРЕДЕЛЕННЫЙ

ПРОТОКОЛОМ (ДЕНЬ 1440)

ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ

ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ 30 ДНЕЙ (ДЕНЬ 1470)*

Анализ во время лечения Анализ intention-to-treat

Снижение риска смерти на 16% при назначении СПИРИВА® во время применения у пациентов исследуемого препарата

Эффект сохраняется до конца определенного протоколом периода лечения (день 1440)

Эффект стал статистически не значимым в течение периода наблюдения длительностью 30 дней (день 1470), когда в соответствии с протоколом пациенты прекращали прием исследуемого препарата

Tashkin et al. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54

↓ 35%

Tio/ICS/LABA (N=1857)

ICS/LABA (N=996)

Добавление тиотропия к ИГКС/БАДД снижает

летальность у больных ХОБЛ

Short et al. Chest 2012; 141: 81-86

Респираторная летальность: HR 0.70 (95% ДИ 0.57-0.84) Сердечно-сосудистая летальность: HR 0.49 (95% ДИ 0.33-0.73)








Тиотропий уменьшает число обострений

ХОБЛ, но не влияет на маркеры воспаления

Powrie et al. Eur Respir J 2007; 30: 472–478

• РКИ: N=142

• Тио vs Pla

• 1 год

• ↓ обострений на 52%

• нет влияния на биомаркеры

12 больных ХОБЛ, тио 18 мкг 2 мес Ма et al. Respiratory Research 2009, 10: 12

Ко

нц

ентр

ац

ия ID

, нг/

мл

р=0.0037

р=0.0035

Влияние терапии тиотропием на уровни

десмозина/изодесмозина в плазме и мокроте

исходно исходно 2 мес 2 мес

сыворотка мокрота

Turino et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 637-641

Десмозин/

Изодесмозин

эластин

Эпител.

клетки

компрессия

коллаген

фибробласт

TGF-β2

ET-1

Компрессия эпителия дыхательных путей

** 0

100

200

300

0

400

800

1200

B/L контроль компрессия

TGF-β2

Эндотелин-1

24ч

24ч

**

ET

-1 (

pg

/mL

) T

GF

-β2

(p

g/m

L)

Tschumperlin et al. AJRCMB 2003; 28: 142-49

(≡ бронхоконстрикция)

0

50

100

150

200

[3H

]pro

line incorp

ora

tion (

%)

C 0.1 1.0 10.0 карбохол (μM)

*

** ***

TGF-β

*** Синтез коллагена

Человеческие фибробласты: MRC-5

Мускариновая рецепция на фибробластах

Haag S et al: ERJ 2008

0

20

40

60

80

100

[3H

]pro

line

inco

rpora

tio

n (

%)

*

** **

CCh тиотропий (nM) (10μM) 0.1 1.0 10.0

Эффекты тиотропия

Спорные вопросы бронхолитической терапии ХОБЛ:

заключение

• ДДБА и ДДАХП снижают сопротивление малых ДП

• ДДАХП (тиотропий) по сравнению с ДДБА (салметеролом) более

эффективен по снижению риска обострений ХОБЛ

• Бронхолитики замедляют прогрессирование ХОБЛ у больных со

стадией GOLD II, моложе 50 лет и у «наивных» пациентов

• ДДАХП снижают риск сердечно-сосудистых событий

• ДДАХП уменьшают летальность пациентов ХОБЛ

• ДДАХП приводят к обратному развитию ремоделирования ДП

Documents

Базисная терапия ХОБЛ: спорные вопросыminzdrav.tatarstan.ru/file/COPD LAMA Kazan 07 Apr 2012.pdf · Ведение стабильной ХОБЛ (gold