Zur Interaktion von Strahlentherapie und Tamoxifen beim Mammakarzinom

535Strahlenther Onkol 2007 · No. 10 © Urban & Vogel

Zur Interaktion von Strahlentherapie und Tamoxifen beim Mammakarzinom Ulrike Hoeller1, Kerstin Borgmann2, Petra Feyer1*, Rainer Souchon3*

Hintergrund: Tamoxifen (TAM) ist in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms ebenso etabliert wie die Strahlentherapie; der optimale Zeitpunkt für den Beginn der Therapie mit TAM – simultan zur oder sequentiell nach Strahlentherapie – wird kontrovers diskutiert. Methodik: In dieser Arbeit wird ein Literaturüberblick gegeben. Ergebnisse: In-vitro-Daten unterstützen die Vermutung einer antagonistischen Wirkung von TAM auf den Tumor; im Tierexperi-ment zeigte sich eine synergistische Wirkung. Berücksichtigt man zusätzlich die Modulation der Wirkung von TAM beispielsweise durch Östrogene oder andere Wachstumsfaktorrezeptoren, erscheint die kombinierte Wirkung von TAM und Bestrahlung zu kom-plex, um in einem zweidimensionalen, zellulären In-vitro-System untersucht werden zu können. Aus klinischer Sicht gibt es zurzeit keinen ausreichenden Anhalt für eine reduzierte Strahlenwirkung am Tumor durch die simul-tane im Gegensatz zur sequentiellen Gabe von TAM. Um eine Radioprotektion sicher auszuschließen, sollten jedoch prospektive, randomisierte klinische Studien mit dieser Fragestellung durchgeführt werden. Schlussfolgerung: Die aktuelle Literatur zu Interaktionen von Strahlentherapie und TAM ist widersprüchlich, aber klinisch und damit für die Therapieentscheidung wohl nur von untergeordneter Bedeutung.

Schlüsselwörter: Mammakarzinom · Tamoxifen · Strahlentherapie · Fibrose

Strahlenther Onkol 2007;183:535–44 DOI 10.1007/s00066-007-1710-5

On the Interaction of Adjuvant Radiotherapy and Tamoxifen Treatment for Breast Cancer

Background: Tamoxifen (TAM) is well established in the adjuvant therapy of breast cancer. However, the timing of TAM therapy, concurrent or after radiotherapy, is controversial. Method: Literature is reviewed with respect to experimental and clinical data on interaction of TAM and radiation on tumor control and radiation side effects. Results: In vitro data support the concept of antagonistic effects of concurrent TAM and radiation on tumor cells, but in animal models a synergistic effect was seen. Considering the modulation of TAM effects by estrogen and growth factor receptors, two-dimensional systems may not be suitable for studying the interaction of TAM and radiation. From a clinical perspective, a tumor-protective effect of TAM therapy concurrent with radiation was not evident. However, pro-spective studies addressing this question adequately are not available at the time. Conclusion: Although some studies indicate an enhancement of lung and subcutaneous fibrosis after TAM therapy, the side ef-fects are mild and at this point do not seem to warrant withholding TAM.

Key Words: Breast cancer · Tamoxifen · Radiotherapy · Fibrosis

Eingang: 8. Januar 2007; Annahme: 24. Juli 2007

*Organgruppe „Mammakarzinom“ der DEGRO. 1 Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie und Nuklearmedizin, Vivantes Klinikum Neukölln, Berlin, 2 Sektion Strahlenbiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, 3 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Allgemeines Krankenhaus Hagen.

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Strahlentherapie und Onkologie Aktuelles Forum

Hoeller U, et al. Tamoxifen und Strahlentherapie bei Mammakarzinom

536 Strahlenther Onkol 2007 · No. 10 © Urban & Vogel

Einleitung Tamoxifen (TAM) ist ebenso wie die Strahlen- und Chemo-therapie seit mehreren Jahrzehnten in der Behandlung des Mammakarzinoms etabliert [64]. Die optimale Sequenz der Kombination von Tamoxifen- und Radiotherapie bei adju-vanter Behandlungsintention wird jedoch kontrovers dis-kutiert. Die möglichen Vor- und Nachteile von simultaner gegenüber sequentieller Gabe von TAM bei adjuvanter Ra-diotherapie sollten berücksichtigt werden. In In-vitro-Unter-suchungen induzierte TAM eine Resistenzerhöhung der Tu-morzellen gegen Zytostatika. Dies bestätigte sich in einer Phase-III-Studie, die eine Reduktion des krankheitsfreien Überlebens um 5% bei simultaner gegenüber sequentieller Gabe von TAM zur Chemotherapie ergab [2]. Analoge kli-nische Untersuchungen für die Strahlentherapie fehlen. In den letzten Jahrzehnten gab es daher uneinheitliche Empfeh-lungen zur Therapiesequenz von TAM und Radiotherapie mit unterschiedlichen Begründungen: sequentielle Gabe von TAM wegen möglicher Radioprotektion am Tumor, simul-tane Gabe aufgrund einer möglichen Radiosensibilisierung des Tumors und sequentielle Gabe wegen möglicher Poten-zierung radiogener pulmonaler Fibrose durch TAM [4, 5, 9, 10, 37, 67].

In dieser Arbeit sollen die derzeitigen Kenntnisse über Interaktionen beider Therapiemodalitäten in Bezug auf ihre Wirkung am Tumor und Normalgewebe anhand der aktuellen Literatur zusammengefasst werden.

Wirkung am Tumor Experimentelle Untersuchungen

Die Wirkung von TAM ist vielfältig. Entgegen der früheren Annahme, dass es sich bei TAM um ein ausschließliches Anti-östrogen handelt, zeigen neuere Erkenntnisse, dass es sich eher um einen selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM) handelt. Diese Arzneimittelklasse kann sowohl ago-nistische als auch antagonistische Aktivität in Abhängigkeit vom Gewebetyp haben [65].

Die agonistische Wirkung von TAM wird auf eine östro-genrezeptorunabhängige Stimulation des Tumorwachstums durch Wechselwirkung des Östrogenrezeptors mit weiteren Rezeptoren, insbesondere denjenigen aus der Familie der epi-dermalen Wachstumsfaktoren, wie „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) und „human epidermal growth factor re-ceptor“ (HER2/neu), zurückgeführt. Die Aktivierung des EGFR/HER2-Signalwegs initiiert dann eine kinasebasierte Signalkaskade, welche zu zahlreichen Effekten in den Tumor-zellen führt, beispielsweise einer Inhibition der Apoptose, Sti-mulation zur Proliferation, Zunahme der Invasivität und Motilität der Zellen oder einer Stimulation der Angiogenese [43, 50, 68].

Die antagonistische Wirkung wird auf eine kompetitive Hemmung des östrogeninduzierten Wachstums und einen nachfolgenden Verlust der Stimulation in der Zellzykluspro-gression zurückgeführt, für den die kinaseinhibierenden Pro-

teine (KIP) p27kip1 und p21waf1/cip1 verantwortlich sind. Wer-den östrogenrezeptorpositive Zellen mit TAM behandelt, kommt es zu einer vermehrten Expression von p27kip1 und p21waf1/cip1 mit einem daraus resultierenden Zellzyklusarrest in der G1-Phase [15, 49]. In östrogenrezeptornegativen Zel-len wird die antiproliferative Wirkung von TAM auf einen Anstieg apoptotischer Zellen zurückgeführt [22]. Der Wirk-mechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. Es besteht die Theorie, dass TAM bei Zugabe in höherer Konzentration durch seine hohe Lipophilie passiv von den Zellen aufgenom-men werden kann, intrazellulär Proteinkaskaden aktiviert, insbesondere die Proteine der MAPK-Familie („mitogen-ac-tivated protein kinase“), und so vermehrt die Apoptose aus-löst [42, 52].

Die Wirkung einer kombinierten Behandlung von Tu-morzellen mit Bestrahlung und TAM wurde von Schmidber-ger et al. [66, 67] umfassend zusammengestellt. Erste In-vitro- Hinweise zeigten eine antagonistische Wirkung von TAM und Bestrahlung in der rezeptorpositiven Zelllinie MCF7. Wur-den die Zellen vor Bestrahlung mit TAM inkubiert, zeigte sich eine erhöhte Strahlenresistenz der Zellen. Diese erhöhte Re-sistenz gegenüber Bestrahlung wurde auf eine erhöhte Blo-ckade der Zellen in der G1-Phase zurückgeführt [76]. Dies wird durch weitere Untersuchungen unterstützt, die eine Zu-nahme der Strahlenresistenz mit dem Zeitraum (24–96 h) der TAM-Vorbehandlung beschrieben [11, 72, 73].

Im Gegensatz dazu konnten Sarkaria et al. [62] keine Veränderung der Strahlenempfindlichkeit nach TAM-Be-handlung zeigen. Paulsen et al. [51] sowie Newton et al. [47] beobachteten sogar eine Zunahme der Strahlenempfindlich-keit bei simultaner Radiotherapie und TAM-Gabe. Die Auto-ren führten dies auf eine erhöhte Apoptoserate zurück.

Die alleinige Betrachtung der In-vitro-Daten unterstützt die Vermutung, dass die gleichzeitige Behandlung mit TAM und Bestrahlung eher eine antagonistische als eine additive Wirkung hat. Diese Vermutung konnte im experimentellen Tiermodell allerdings nicht bestätigt werden. Im Gegenteil, hier zeigte sich eine additive Wirkung von TAM und Bestrah-lung mit einer deutlichen Größenreduktion der Tumoren [36, 39].

Berücksichtigt man zusätzlich die Modulation der Wir-kung von TAM beispielsweise durch Östrogene oder andere Wachstumsfaktorrezeptoren, erscheint die kombinierte Wir-kung von TAM und Bestrahlung zu komplex, um in einem zweidimensionalen, zellulären In-vitro-System untersucht werden zu können.

Klinische Studien Die antineoplastische Wirksamkeit von TAM wurde in meh-reren großen Phase-III-Studien untersucht und in Metaanaly-sen der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) bestätigt [7, 17, 19, 21, 26, 27, 54, 59–61, 69]. TAM reduziert bei Patientinnen mit östrogenrezeptorpositiven Tu-moren die 10-Jahres-Rezidivrate um 47% (Standardfehler



[SF] 3) und die 10-Jahres-Mortalität um 26% (SF 4) gleicher-maßen für Patientinnen mit und ohne Lymphknotenmetasta-sen [69]. Ebenso reduziert die Strahlentherapie die Rate loko-regionaler Rezidive um ca. 60% [21, 24].

Die Frage, ob eine simultane gegenüber einer sequenti-ellen Tamoxifen- und Strahlentherapie die Tumorkontrolle beeinträchtigt (analog der simultanen Gabe von TAM und Chemotherapie), wurde nicht untersucht. Eine mögliche In-teraktion beider Therapiemodalitäten kann zurzeit nur an-hand klinischer Studien abgeschätzt werden, die die adjuvante Strahlentherapie mit oder ohne TAM untersuchten.

Sechs große Phase-III-Studien mit einer mittleren Nach-beobachtungszeit von mindestens 4 Jahren und meist simul-

taner Gabe von TAM zu Strahlentherapie liegen vor [7, 19, 26, 27, 59, 61] (Tabelle 1). In diesen Studien war mit einer Aus-nahme [7] die simultane Gabe von TAM für mindestens 2 Wochen gefordert. Die sequentielle versus simultane Gabe von TAM konnte daher nur retrospektiv untersucht werden (Tabelle 2) [5, 29, 53]. In allen Studien fand sich die erwartete Reduktion der Rate lokoregionaler Rezidive nach Mastekto-mie bzw. nach brusterhaltender Therapie (BET) durch TAM. Es zeigten sich für beide Gruppen weder Unterschiede der Lokalrezidivrate, des rezidivfreien Überlebens noch des Ge-samtüberlebens nach 10 Jahren. Die Patientenkollektive wa-ren zwar mit 1 600–2 000 Patientinnen groß, aber die Subgrup-pen mit BET und bekannter TAM-Radiotherapie-Sequenz

Tabelle 1. Der Effekt von zusätzlichem Tamoxifen (TAM) bei adjuvanter Strahlentherapie (RT) auf die Lokalrezidivrate: Übersicht über randomisier-te Phase-III-Studien. BET: brusterhaltende Operation; ChT: Chemotherapie; CI: Konfidenzintervall; ER: Östrogenrezeptor; F/U: Nachbeobachtungs-zeit; HR: Hazard-Ratio; ME: Mastektomie.

Table 1. The effect of adding tamoxifen (TAM) to adjuvant radiotherapy (RT) on the local relapse rate: an overview of randomized phase III trials. BET: breast-conserving surgery; ChT: chemotherapy; CI: confidence interval; ER: estrogen receptor; F/U: follow-up; HR: hazard ratio; ME: mastec-tomy.

Studie Patientinnen/ Tumorstadium/ Therapien Randomisierung TAM Lokalrezidivrate Rekrutierung Menopausenstatus („im Feld“)

Stockholm Breast n = 1 347 T < 3 cm pN0, BET + RT: n = 252 • TAM 2 oder 5 Jahre Simultan Inzidenza (F/U: 4 Jahre)Cancer Group [59] 1976–1984 postmenopausal ME: n = 1 105 • Beobachtung zur RT BET: + TAM: 2% – TAM: 5% HR 0,31(95%-CI: 0,08–1,14; p = 0,15)Stockholm Breast n = 427 T > 3 cm pN+, ME 2×2-Design Simultan Inzidenz (F/U: 6 Jahre fürCancer Group [61] 1976–1984 prämenopausal • RT zur RT 281 Patientinnen [ER+]): • RT + TAM 2–5 Jahre RT: 16% • ChT RT + TAM: 9% • ChT + TAM ChT: 36% ChT + TAM: 29%

TAM: HR 0,63 (p < 0,05)Stockholm Breast n = 432 T < 3 cm pN0, BET + RT • TAM 2 Jahre Simultan Inzidenz (F/U: 10 Jahre):Cancer Group [19] 1983–1990 postmenopausal • 2. Randomisierung zur RT + TAM: 3% • TAM 2 vs. 5 Jahre – TAM: 7% • Beobachtung HR 0,4 (95%-CI: 0,1–1,0;

p = 0,03)NSABP B-14 [26] n = 2 644 Operabler Tumor, BET + RT: 38% • TAM 5 Jahre ≥ 2 Wochen Inzidenz (F/U: 10 Jahre): 1982–1987 pN0, ER+ ME: 62% • Plazebo simultan BET + RT + TAM (n = 499): zur RT 3,4%

BET + RT (n = 496): 10%(p < 0,0001)

NSABP B-14 [27] n = 1 172 Operabler Tumor, BET + RT: 43% 2. Randomisierung ≥ 2 Wochen Inzidenz (F/U: 4 Jahre): 1987–1994 pN0, ER+ ME: 57% • TAM 10 Jahre simultan BET + RT + TAM (n = 249): • Plazebo zur RT 0,8%

BET + RT (n = 257): 1,6%EORTC [7] n = 410 Lokal Keine Operation 2×2-Design Nach RT Rezidivfreies 6-Jahres- 1979–1985 fortgeschrittener • RT Überleben: Tumor • RT + TAM 5 Jahre RT: 30% • RT + ChT RT + TAM: 51% • RT + ChT + TAM RT + ChT: 48%

RT + ChT + TAM: 57%(p < 0,001)

a krude Inzidenz



relativ klein und dementsprechend die Zahl an Lokalrezidiven sehr gering. Dadurch ist die Aussagekraft der Untersuchungen eingeschränkt. Es ist zu bedenken, dass bei retrospektiven Untersuchungen die Patientengruppen bezüglich bekannter und unbekannter Prognosefaktoren unterschiedlich sein kön-nen und Fehlinterpretationen/-aussagen möglich sind. Unter anderem waren mit Ausnahme einer Studie die Patientinnen mit sequentieller TAM-Gabe [53] jünger und hatten häufiger Chemotherapie erhalten als Patientinnen mit simultaner Ga-be. Das kann ein Indiz dafür sein, dass die Tumorkrankheit als aggressiver beurteilt wurde.

Zusammenfassend gibt es zurzeit keinen klinischen An-halt für eine postulierte erhöhte Strahlenresistenz von Tumor-zellen bei simultaner Gabe von TAM. Um eine Radioprotek-tion sicher auszuschließen, sollten jedoch prospektive, randomisierte klinische Studien mit dieser Fragestellung durchgeführt werden. Der zu erwartende jeweilige Nutzen ei-ner zur Radiotherapie verzögerten oder einer simultanen

TAM-Gabe mag klein, jedoch insgesamt relevant sein. Bent-zen & Yarnold [10] berechneten die notwendige Größe der Studiengruppe mit 7 734 Patientinnen (bei einer erwarteten Rezidivrate von 10% und einer klinisch relevanten Hazard-Ra-tio-Differenz beider Studienarme von 0,18). Es ist fraglich, ob eine solche Studie in der Ära der neuen adjuvanten endokri-nen Therapien und der damit verknüpften Fragestellungen durchführbar ist. Eine solche Studie könnte sinnvoll sein, unter der Voraussetzung, dass die zu erwartende Differenz der Lo-kalrezidivrate ähnlich groß ist wie die Differenz nach Boostbe-strahlung nach BET: nach 10 Jahren 5% (12% nach zusätz-licher Boostbestrahlung vs. 7% nach Bestrahlung nur der Mamma ohne Boost, EORTC-Trial 22881/10882; altersabhän-gige Hazard-Ratios 0,51–0,64) [6].

Toxizität Eine Verstärkung der Strahlenreaktion sowohl in der Lunge (Pneumopathie, Fibrose) als auch in der Mamma (Fibrose, re-

Tabelle 2. Der Effekt von simultaner (sim) gegenüber sequentieller (seq) Gabe von Tamoxifen (TAM) bei adjuvanter Strahlentherapie (RT) auf die Lokalrezidivrate: Übersicht über retrospektive Studien. BET: brusterhaltende Operation; ChT: Chemotherapie; CI: Konfidenzintervall; HR: Ha-zard-Ratio.

Table 2. The effect of concurrent (sim) versus sequential (seq) tamoxifen (TAM) and radiotherapy (RT) on the local relapse rate: overview of retro-spective studies. BET: breast-conserving surgery; ChT: chemotherapy; CI: confidence interval; HR: hazard ratio.

Autoren Therapie TAM seq TAM sim ChT Lokalrezidive: Bemerkung Anzahl Anzahl Anteil an TAM sim vs. seq Patientinnen Patientinnen Patientinnen

Harris et al. 2005 [29] BET + RT 104 174 • TAM sim: 25% 12 Lokalrezidive TAM sim: Patientinnen älter • TAM seq: 63% Aktuarische 10-Jahres- und seltener ChT Lokalrezidivrate: 3% vs. 7% Lokalrezidivrate: erhöht HR seq vs. sim: 1,22 (nicht signifikant) bei (95%-CI: 0,33–4,49; jüngeren Patientinnen p = 0,52) Multivarianz (Alter, ChT, TAM)Pierce et al. 2005 BET + RT – – • CAF 28 Rezidive Subgruppenanalyse einerSWOG 8897 [53] 52 101 • CAF + TAM Kumulative 10-Jahres-Inzidenz: Phase-III-Studie – – • CMF 7% vs. 5% (Komponente des Intervall OP–RT < 6 Wochen: 56 101 • CMF + TAM ersten Rezidivs) • TAM sim: 70% (randomisiert) HR sim vs. seq 0,73 • TAM seq: 0% (95%-CI: 0,26–2,04; p = 0,54) Rezeptorpositive Tumoren:

• TAM sim: 50%• TAM seq: 36%

Ahn et al. 2005 [1] BET + RT 254 241 • TAM sim: 14% 27 Rezidive TAM sim: Patientinnen älter • TAM seq: 38% Rezidivfreies 10-Jahres- und seltener ChT Überleben 90% vs. 86% HR sim vs. seq 0,932 (95%-CI: 0,42–2,05; p = 0,86) • Multivarianzanalyse (Alter,

ChT, TAM, Resektions-rand, Stadium, Histologie): kein Effekt von TAM

• Subgruppenanalyse bei 362 Patientinnen ohne ChT

HR 1,11 (95%-CI: 0,43–2,87; p = 0,82)



duziertes kosmetisches Ergebnis) durch TAM wurde be-schrieben [4, 9, 20, 28, 38, 75].

Experimentelle Untersuchungen Eine Erhöhung der Toxizität kombinierter Radio-/Tamoxifen-therapie dürfte im Wesentlichen darauf zurückzuführen sein, dass sowohl die Bestrahlung als auch TAM die Expression in-flammatorischer Zytokine zu beeinflussen scheinen.

Mechanistisch gesehen, kann die erste Phase der Fibroge-nese nach Bestrahlung als ein Wundheilungsprozess verstan-den werden. In dessen Verlauf folgt auf eine Hochregulation von proinflammatorischen Zytokinen, wie dem Tumor-Ne-krose-Faktor-α (TNF-α), den Interleukinen-1 und -6 (IL-1 und IL-6) und einer Vielzahl an Wachstumsfaktoren im be-strahlten Gewebe, die Sekretion von Chemokinen, welche zu einer Rekrutierung inflammatorischer Zellen aus dem um-gebenden Gewebe in das bestrahlte Gewebe führt. Norma-lerweise besteht die Regulation der Wundheilung aus einer Balance zwischen den profibrotischen Faktoren TGF-β (Tumorwachstumsfaktor-β) und CTGF (Bindegewebswachs-tumsfaktor) auf der einen Seite und den antifibrotischen Pro-teinen TNF-α und Interferon-γ auf der anderen Seite, wobei Interferon-γ das proinflammatorische Zytokin TGF-β herun-terreguliert und die Kollagenysnthese reduzieren kann [8]. Geschieht dies nicht, findet die TGF-β-Expression ihren Haupteffekt in der Promotion der terminalen Differenzierung von sog. Progenitorfibroblasten zu postmitotischen Fibro-zyten [56]. Dieser Effekt nach Bestrahlung konnte in zahl-reichen Studien gezeigt werden [13, 31, 45, 55–57].

Ein Anstieg von TGF-β konnte ebenfalls nach Behand-lung mit TAM in vitro beobachtet werden [16]. Die humane Tumorzelllinie MCF7 wurde mit TAM behandelt. Daraus re-sultierte eine um das Vierfache gesteigerte Sekretion von TGF-β. Diese durch TAM erhöhte Expression scheint unab-hängig vom Östrogenrezeptor zu erfolgen, da es auch in hu-manen Fibroblasten zu einer Erhöhung des TGF-β-Gehalts nach Zugabe von TAM kommt [18]. Eine vom Östrogenre-zeptor unabhängige Induktion von TGF-β konnte ebenfalls in Biopsien von Mammatumoren nach TAM-Behandlung beob-achtet werden [12, 14]. Morena et al. [46] postulierten einen Wirkmechanismus im Tumorgewebe, bei dem sich das Zellvo-lumen von Tumorzellen durch die Zugabe von TAM verrin-gert, was zu einer Kondensierung des Chromatins mit nach-folgender Apoptose führt, mit der Folge einer signifikanten Reduktion der Expression des EGFR und einer deutlichen Zunahme der TFG-β-Expression. Dieses neu synthetisierte TGF-β führt dann nach Sekretion zur fibrotischen Reaktion. Turner et al. [71] korrelieren sogar die durch TAM induzierte erhöhte TGF-�-Expression mit einem deutlich höheren Me-tastasierungspotential.

Bentzen et al. [9] schlugen vor, TAM erst nach Abschluss der Strahlentherapie zu geben, um eine Verstärkung der Normalgewebsreaktionen zu vermeiden. Allerdings kann die durch Strahlenexposition ausgelöste Zytokinkaskade über

Monate und Jahre fortbestehen und langfristig die Strahlenre-aktion modulieren [10, 30, 58]. Wenn TGF-β das wirksame Bindeglied ist, moduliert TAM wahrscheinlich vor allem den Reparaturprozess nach Strahlenexposition; eine Interaktion würde auch bei verzögerter Gabe von TAM auftreten.

Klinische Studien Lunge

Erstmalig wurde von Bentzen et al. [9] ein Zusammenhang zwischen einer Therapie mit TAM und radiogener pulmona-ler Fibrose beschrieben. In der Folge wurden mehrere pro- und retrospektive, meist unizentrische Beobachtungsstudien publiziert, die die Wirkung von TAM auf die Entstehung einer Pneumonitis oder Lungenfibrose untersuchten. Die Arbeiten unterscheiden sich deutlich in Bezug auf das ange-wandte Therapiekonzept (Chemotherapie), das Bestrahlungs-volumen (lokale oder lokoregionale Strahlentherapie mit Er-fassung der Axilla und Supraklavikularregion mit oder ohne Parasternalregion) und die Wahl der Endpunkte bzw. deren Diagnostik. Nur drei Studien wurden prospektiv durchge-führt, zwei mit dem Endpunkt Fibrose, adäquat untersucht durch Computertomographie, nach 4 Monaten bzw. 1 Jahr.

Sowohl für die retro- als auch prospektiven Untersuchun-gen sind die Ergebnisse widersprüchlich (Tabellen 3 und 4). Eine wesentliche Rolle spielt, dass die Studienkollektive selbst mit wenigen Ausnahmen [20, 38] eine große Heterogenität hin-sichtlich der Bestrahlungsvolumina [20, 34, 40, 41, 77], der ein-gesetzten Strahlenqualität und Bestrahlungstechniken, insbe-sondere der Verwendung von Photonen oder Elektronen im Brustwandbereich [34, 35, 40, 41, 77], aufweisen. Daraus resul-tieren unterschiedlich große Bestrahlungsvolumina und Dosis-belastungen der Lunge. Dies ist der Hauptrisikofaktor für die Lungentoxizität, so dass ein potenzieller Effekt von TAM mög-licherweise maskiert und erst in einem größeren Patientenkol-lektiv [20] oder einem einheitlich bestrahlten Kollektiv sichtbar wird [38]. In der wegweisenden Untersuchung [9] wurden Pati-entinnen aus einer randomisierten Therapiestudie eingeschlos-sen, jedoch wechselte die Fraktionierung bei unveränderter Gesamtdosis im Studienverlauf. Dennoch zeigte sich in dem kleinen Kollektiv (35 von 196 Patientinnen erhielten TAM) eine eindrucksvolle Erhöhung der Fibroserate durch TAM.

Es ist interessant, dass das höhere Alter der Patientin als weiterer Risikofaktor beschrieben wird [9, 20, 77]. Es könnte eine Rolle spielen, dass TAM evtl. häufiger bei postmenopau-salen Frauen gegeben wurde (Angaben bei [38]).

Mamma Die radiogenen Spätfolgen an der Mamma werden von vielen Faktoren bestimmt: Strahlenart, Technik, und Fraktionierung der Strahlentherapie, Volumen der Mamma, operative Tech-nik, Chemotherapie und möglicherweise einer genetischen Determination [3, 4, 23, 25, 32, 48, 63, 64]. Die Beurteilung des Ödems, der Fibrose und der Retraktion sowie des kosme-tischen Ergebnisses ist semiquantitativ, subjektiv sowie unter-



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sucherabhängig [33, 44, 74] und schränkt die Aussagekraft retrospektiver Untersuchungen mit einer Vielzahl von Unter-suchern stark ein.

Es liegen vier retrospektive Untersuchungen und eine prospektive Studie zu Strahlenreaktionen der Mamma vor, bei denen auch der Effekt von TAM evaluiert wurde (Tabelle 5)

Tabelle 4. Studien zu Tamoxifen (TAM) und radiogener Lungentoxizität. CT: Computertomographie; Rö: Röntgenuntersuchung.

Table 4. Studies on tamoxifen (TAM) and radiation-induced lung toxicity. CT: computed tomography; Rö: X-ray examination.

Autoren Studientyp Endpunkt Methode TAM als Risikofaktor

Lind et al. 1998 [41] Prospektiv Lungenfunktion Spirometrie –Lind et al. 2002 [40] Retrospektiv Pneumonitis Klinisch –Bentzen et al. 1996 [9] Retrospektiv Lungenfibrose Rö +Dörr et al. 2005 [20] Retrospektiv Pneumopathie 15 Wochen Rö + Lungenfibrose 1 Jahr Rö/CT –Huang et al. 2000 [35] Retrospektiv Lungenfibrose Rö (+)Holli et al. 2002 [34] Prospektiv Lungenfibrose Rö –Koc et al. 2002 [38] Prospektiv Lungenfibrose CT +Wennberg et al. 2002 [77] Prospektiv Lungenfibrose CT –

Tabelle 5. Strahlenfolgen an der Mamma nach brusterhaltender Therapie mit oder ohne Tamoxifen (TAM, + Chemotherapie [ChT]). CI: Konfidenz-intervall; F/U: Nachbeobachtungszeit; RT: Radiotherapie; seq: sequentiell; sim: simultan.

Table 5. Radiation late effects of the breast after breast conserving therapy with/without tamoxifen (TAM, + chemotherapy [ChT]). CI: confidence interval; F/U: follow-up; RT: radiotherapy; seq: sequential; sim: simultaneous.

Autoren Studientyp Patien- Patien- Therapien Klinischer TAM-Effekt Statistik tinnen tinnen Studienendpunkt TAM+ TAM–

Fowble et al. Retrospektiv 154 337 Keine ChT, Mamma-RT: „Cosmesis“, Ödem/ Mammaödem Gruppen stratifiziert nach TAM1996 [28] (23 sim, 50 Gy + Boost 84% Erythem der Mamma, erhöht* Gruppen vergleichbar für Alter, 20 seq, Lokoregionale Rippenfraktur, (49% vs. 31%) Stadium, Operationsverfahren, 111 ohne RT: 16% Perikarditis, Histologie, Gesamtdosis Angabe) Pneumonitis TAM+: häufiger lokoregionale RT*Wazer et al. Retrospektiv 134 seq 375 ChT („Sandwich“): „Cosmesis“ Nicht signifikant Gruppen stratifiziert nach TAM1997 [75] 24% Untersuchte Faktoren: TAM, Alter, Mamma-RT: 50 Gy + ChT, Histologie*, Nodalstatus, Boost 45% Zahl der RT-Felder Lokoregionale RT: 55%Taylor et al. Retrospektiv 59 400 ChT: 21% (70% sim) „Cosmesis“, Nicht signifikant Faktoren in Multivarianzanalyse: 1995 [70] Mamma-RT: Fragebogen, TAM, Alter*, ChT*, Gesamtdosis*, 45–50 Gy standardisiert Menopausenstatus, Tumor palpabel + Boost 68% ja/nein, Tumorlokalisation, Lokoregionale Operationsverfahren*, Zahl der RT: 32% RT-Felder, Mammadurchmesser, RT-Energie (kein Bonferroni- Ausgleich)Harris et al. Retrospektiv 104 seq – ChT: 25% (TAM sim) „Cosmesis“, Ödem Kein Unterschied TAM sim: Patientinnen älter und2005 [29] 174 sim ChT: 63% (TAM seq) der Mamma, Rippen- zwischen sim seltener ChT Mamma-RT: 65% fraktur, Perikarditis, und seq TAM-Gabe Lokoregionale RT: 35% Pneumonitis (RTOG/ nach Adaptation EORTC) für Alter und ChT Azria et al. Prospektiv 90 sim 57 TAM+: keine ChT Kutis/Subkutis Komplikations-2004 [4] Mamma-RT: 52% nach RTOG/EORTC freies-2-Jahres- CD8-T-Lymphozyten-Apoptose Lokoregionale RT: 2 Jahre F/U Überleben: (Marker der Strahlensensitivität)* ca. 48% TAM+: 51% TAM+-Gruppe: signifikant mehr TAM–: 12/57 ChT (95%-CI: 40–61) Patientinnen mit CD8-T- Mamma-RT: 71% TAM–: 80% Lymphozyten-Apoptose (erhöhte Lokoregionale RT: (95%-CI: 67–89) Strahlensensitivität), Tumor ≥ T2, 21% pN+, Alter ≥ 60 Jahre

*signifikant p < 0,05



[4, 28, 29, 70, 75]. Im Gegensatz zu den retrospektiven Unter-suchungen zeigte sich in der prospektiven Untersuchung [4] eine erhöhte Fibroserate nach simultaner TAM- Gabe im Vergleich zu Patientinnen, die kein TAM erhielten. In dieser Studie wurde ein potentieller Marker der genetisch determi-nierten Strahlensensitivität bestimmt, die radiogen induzierte Apoptose von CD8-T-Lymphozyten, die ebenso wie TAM mit einer erhöhten Fibroserate verbunden war. Aufgrund von Imbalancen der Patientengruppen sollten diese Ergebnisse in einer Folgeuntersuchung validiert werden.

Zusammenfassend sind die Ergebnisse zu Interaktionen von Strahlentherapie und TAM bei Patientinnen mit Mam-makarzinom widersprüchlich. Möglicherweise verstärkt TAM die radiogene Lungenreaktion. Aussagekräftige prospektive Studien mit geeigneten Untersuchungsmethoden hierzu feh-len allerdings. Klinisch sind die Strahlenreaktionen in der Lunge bei simultaner Einnahme von TAM gering ausgeprägt, so dass der Beginn einer geplanten TAM-Therapie nicht des-halb verzögert werden muss. Gleiches gilt für eine radiogene Fibrose der Mamma.

Schlussfolgerung Die in vitro gezeigte antagonistische Wirkung von TAM und Strahlentherapie auf das Mammakarzinom konnte we-der in tierexperimentellen Studien bestätigt werden, noch gibt es einen ausreichenden klinischen Anhalt hierfür. Bis-her fehlen jedoch Studien, die methodisch geeignet sind, eine Tumorprotektion durch die simultane Gabe von TAM und Strahlentherapie auszuschließen. Analog dem adju-vanten Behandlungskonzept der Chemotherapie werden sowohl eine endokrine Therapie als auch eine Strahlenthe-rapie möglichst rasch nach Tumorresektion eingeleitet. Es ist nicht untersucht, ob eine Verzögerung des Beginns der TAM-Therapie um ca. 12 Wochen einen negativen Effekt auf die Tumorkontrolle hat. Die Risikoabschätzung eines möglichen Wirkverlusts des TAM durch einen verzögerten Beginn der Therapie gegenüber einem Wirkverlust der Strahlentherapie bei früher und simultaner Aufnahme der TAM-Therapie infolge Tumorprotektion bleibt daher spe-kulativ.

Je nach individuellem Risikoprofil kann bei der Kombi-nation von TAM und Radiotherapie ein sequentielles oder ein simultanes Vorgehen erwogen werden. Eine simultane Therapie bietet sich insbesondere bei hohem Risiko für eine systemische Tumorprogression an.

Eine Modulation der strahlentherapieinduzierten Fibro-se in der Lunge und/oder in der Mamma bzw. im Subkutan-gewebe ist nicht auszuschließen. Diese Effekte können wahr-scheinlich auch durch eine verzögerte Aufnahme der TAM-Therapie nicht verhindert werden. Die aktuelle Lite-ratur zu Interaktionen von Strahlentherapie und TAM ist widersprüchlich, aber klinisch und damit für die Therapieent-scheidung wohl nur von untergeordneter Bedeutung.

Literatur 1. Ahn PH, Vu HT, Lannin D, et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in

conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates. J Clin Oncol 2005;23:17–23.

2. Albain KS, Green SR, Ravdin P. Adjuvant chemotherapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: initial results from In-tergroup trial 0100. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:37a.

3. Andreassen CN. Can risk of radiotherapy-induced normal tissue complica-tions be predicted from genetic profiles? Acta Oncol 2005;44:801–15.

4. Azria D, Gourgou S, Sozzi WJ, et al. Concomitant use of tamoxifen with ra-diotherapy enhances subcutaneous breast fibrosis in hypersensitive pa-tients. Br J Cancer 2004;91:1251–60.

5. Azria D, Pelegrin A, Dubois JB, et al. Radiation therapy and tamoxifen: concurrent or sequential? It’s no longer the question! J Clin Oncol 2005; 23:4239–41, author reply 4241–2.

6. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional ra-diation. N Engl J Med 2001;345:1378–87.

7. Bartelink H, Rubens RD, van der Schueren E, et al. Hormonal therapy pro-longs survival in irradiated locally advanced breast cancer: a European Or-ganization for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial. J Clin Oncol 1997;15:207–15.

8. Bentzen SM. Preventing or reducing late side effects of radiation therapy: radiobiology meets molecular pathology. Nat Rev Cancer 2006;6:702–13.

9. Bentzen SM, Skoczylas JZ, Overgaard M, et al. Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. J Natl Cancer Inst 1996;88:918–22.

10. Bentzen SM, Yarnold JR. Sequential or concurrent tamoxifen and radio-therapy: to see or not to see – that is the question! J Clin Oncol 2005;23:6266–7, author reply 6267.

11. Böhning K, Busch M, Rave-Fränk M, et al. Effect of tamoxifen and estrogen treatment on the radiosensitivity of MCF-7 breast cancer cells. Onkologie 1996;19:163–9.

12. Brandt S, Kopp A, Grage B, et al. Effects of tamoxifen on transcriptional level of transforming growth factor beta (TGF-beta) isoforms 1 and 2 in tumor tissue during primary treatment of patients with breast cancer. Anti-cancer Res 2003;23:223–9.

13. Burger AM, Zhang X, Seth A. Detection of novel genes that are up-regulated (Di12) or down-regulated (T1A12) with disease progression in breast can-cer. Eur J Cancer Prev 1998;7:Suppl 1:S29–35.

14. Butta A, MacLennan K, Flanders KC, et al. Induction of transforming growth factor beta 1 in human breast cancer in vivo following tamoxifen treat-ment. Cancer Res 1992;52:4261–4.

15. Cariou S, Donovan JC, Flanagan WM, et al. Down-regulation of p21WAF1/CIP1 or p27Kip1 abrogates antiestrogen-mediated cell cycle arrest in hu-man breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:9042–6.

16. Chen H, Tritton TR, Kenny N, et al. Tamoxifen induces TGF-beta 1 activity and apoptosis of human MCF-7 breast cancer cells in vitro. J Cell Biochem 1996;61:9–17.

17. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differ-ences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366:2087–106.

18. Colletta AA, Wakefield LM, Howell FV, et al. Anti-oestrogens induce the secretion of active transforming growth factor beta from human fetal fibro-blasts. Br J Cancer 1990;62:405–9.

19. Dalberg K, Johansson H, Johansson U, et al. A randomized trial of long term adjuvant tamoxifen plus postoperative radiation therapy versus radiation therapy alone for patients with early stage breast carcinoma treated with breast-conserving surgery. Stockholm Breast Cancer Study Group. Cancer 1998;82:2204–11.

20. Dörr W, Bertmann S, Herrmann T. Radiation induced lung reactions in breast cancer therapy. Modulating factors and consequential effects. Strahlenther Onkol 2005;181:567–73.

21. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lan-cet 2005;365:1687–717.

22. Ellis PA, Saccani-Jotti G, Clarke R, et al. Induction of apoptosis by tamoxifen and ICI 182780 in primary breast cancer. Int J Cancer 1997;72:608–13.



23. Fagundes MA, Fagundes HM, Brito CS, et al. Breast-conserving surgery and definitive radiation: a comparison between quadrantectomy and local exci-sion with special focus on local-regional control and cosmesis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:553–60.

24. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2000;355:1757–70.

25. Fehlauer F, Tribius S, Alberti W, et al. Late effects and cosmetic results of conventional versus hypofractionated irradiation in breast-conserving therapy. Strahlenther Onkol 2005;181:625–31.

26. Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. A randomized clinical trial evalu-ating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med 1989; 320:479–84.

27. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1529–42.

28. Fowble B, Fein DA, Hanlon AL, et al. The impact of tamoxifen on breast recurrence, cosmesis, complications, and survival in estrogen recep-tor-positive early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:669–77.

29. Harris EE, Christensen VJ, Hwang WT, et al. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. J Clin Oncol 2005;23:11–6.

30. Herskind C, Bamberg M, Rodemann HP. The role of cytokines in the develop-ment of normal-tissue reactions after radiotherapy. Strahlenther Onkol 1998;174:Suppl 3:12–5.

31. Herskind C, Johansen J, Bentzen SM, et al. Fibroblast differentiation in subcutaneous fibrosis after postmastectomy radiotherapy. Acta Oncol 2000; 39:383–8.

32. Hoeller U, Borgmann K, Bonacker M, et al. Individual radiosensitivity mea-sured with lymphocytes may be used to predict the risk of fibrosis after radiotherapy for breast cancer. Radiother Oncol 2003;69:137–44.

33. Hoeller U, Kuhlmey A, Bajrovic A, et al. Cosmesis from the patient’s and the doctor’s view. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:345–54.

34. Holli K, Pitkanen M, Jarvenpaa R, et al. Early skin and lung reactions in breast cancer patients after radiotherapy: prospective study. Radiother On-col 2002;64:163–9.

35. Huang EY, Wang CJ, Chen HC, et al. Multivariate analysis of pulmonary fi-brosis after electron beam irradiation for postmastectomy chest wall and regional lymphatics: evidence for non-dosimetric factors. Radiother Oncol 2000;57:91–6.

36. Kantorowitz DA, Thompson HJ, Furmanski P. Effect of conjoint administra-tion of tamoxifen and high-dose radiation on the development of mammary carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:89–94.

37. Kleeberg U. Tamoxifen nach und nicht simultan zur Strahlentherapie. Strahlenther Onkol 2006;182:195.

38. Koc M, Polat P, Suma S. Effects of tamoxifen on pulmonary fibrosis after cobalt-60 radiotherapy in breast cancer patients. Radiother Oncol 2002;64:171–5.

39. Lemon HM, Kumar PF, Peterson C, et al. Inhibition of radiogenic mammary carcinoma in rats by estriol or tamoxifen. Cancer 1989;63:1685–92.

40. Lind PA, Marks LB, Hardenbergh PH, et al. Technical factors associated with radiation pneumonitis after local +/– regional radiation therapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:137–43.

41. Lind PA, Rosfors S, Wennberg B, et al. Pulmonary function following ad-juvant chemotherapy and radiotherapy for breast cancer and the issue of three-dimensional treatment planning. Radiother Oncol 1998;49:245–54.

42. Mabuchi S, Ohmichi M, Kimura A, et al. Tamoxifen inhibits cell proliferation via mitogen-activated protein kinase cascades in human ovarian cancer cell lines in a manner not dependent on the expression of estrogen receptor or the sensitivity to cisplatin. Endocrinology 2004;145:1302–13.

43. Mandlekar S, Kong AN. Mechanisms of tamoxifen-induced apoptosis. Apop-tosis 2001;6:469–77.

44. Marinus J, Niel CG, de Bie RA, et al. Measuring radiation fibrosis: the in-terobserver reliability of two methods of determining the degree of radia-tion fibrosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:1209–17.

45. Martin M, Lefaix J-L, Delanian SD. TGF-β1 and radiation fibrosis: a master switch and a specific therapeutic target? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47:277–90.

46. Morena AM, Oshima CT, Gebrim LH, et al. Early nuclear alterations and im-munohistochemical expression of Ki-67, Erb-B2, vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor (TGF-beta1) and integ-rine-linked kinase (ILK) two days after tamoxifen in breast carcinoma. Neo-plasma 2004;51:481–6.

47. Newton C, Schlatterer K, Stalla G, et al. Pharmacological enhancement of radiosurgery response: studies on an in vitro model system. J Radiosurg 1998;1:51–6.

48. O’Sullivan B, Levin W. Late radiation-related fibrosis: pathogenesis, manifestations, and current management. Semin Radiat Oncol 2003; 13:274–89.

49. Osborne CK, Boldt DH, Clark GM, et al. Effects of tamoxifen on human breast cancer cell cycle kinetics: accumulation of cells in early G1 phase. Cancer Res 1983;43:3583–5.

50. Osborne CK, Shou J, Massarweh S, et al. Crosstalk between estrogen recep-tor and growth factor receptor pathways as a cause for endocrine therapy resistance in breast cancer. Clin Cancer Res 2005;11:865s–70s.

51. Paulsen GH, Strickert T, Marthinsen AB, et al. Changes in radiation sensitiv-ity and steroid receptor content induced by hormonal agents and ionizing radiation in breast cancer cells in vitro. Acta Oncol 1996;35:1011–9.

52. Perry RR, Kang Y, Greaves B. Effects of tamoxifen on growth and apoptosis of estrogen-dependent and -independent human breast cancer cells. Ann Surg Oncol 1995;2:238–45.

53. Pierce LJ, Hutchins LF, Green SR, et al. Sequencing of tamoxifen and radio-therapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:24–9.

54. Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for post-menopausal early stage breast cancer. Swedish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst 1996;88:1543–9.

55. Rodemann HP. [The role of proto-oncogene expression in cellular radiosen-sitivity and radioresistance.] Strahlenther Onkol 1994;170:725–7.

56. Rodemann HP, Bamberg M. Cellular basis of radiation-induced fibrosis. Ra-diother Oncol 1995;35:83–90.

57. Rodemann HP, Binder A, Burger A, et al. The underlying cellular mechanism of fibrosis. Kidney Int Suppl 1996;54:S32–6.

58. Rube CE, Rodemann HP, Rube CR. Die Bedeutung von Zytokinen für die ra-diogene Lungenreaktion. Strahlenther Onkol 2004;180:541–9.

59. Rutqvist LE, Cedermark B, Glas U, et al. Radiotherapy, chemotherapy, and tamoxifen as adjuncts to surgery in early breast cancer: a summary of three randomized trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:629–39.

60. Rutqvist LE, Cedermark B, Glas U, et al. Randomized trial of adjuvant tamoxifen combined with postoperative radiation therapy or adjuvant che-motherapy in postmenopausal breast cancer. Cancer 1990;66:89–96.

61. Rutqvist LE, Cedermark B, Glas U, et al. Randomized trial of adjuvant tamoxifen in node negative postmenopausal breast cancer. Stockholm Breast Cancer Study Group. Acta Oncol 1992;31:265–70.

62. Sarkaria JN, Miller EM, Parker CJ, et al. 4-hydroxytamoxifen, an active me-tabolite of tamoxifen, does not alter the radiation sensitivity of MCF-7 breast carcinoma cells irradiated in vitro. Breast Cancer Res Treat 1994; 30:159–65.

63. Sauer G, Strnad V, Kurzeder C, et al. Partial breast irradiation after breast-conserving surgery. Strahlenther Onkol 2005;181:1–8.

64. Sauer R, Budach W, Dunst J, et al. Radiotherapie des Mammakarzinoms. Strahlenther Onkol 2006;182:1–28.

65. Schiff R, Massarweh S, Shou J, et al. Breast cancer endocrine resistance: how growth factor signaling and estrogen receptor coregulators modulate response. Clin Cancer Res 2003;9:447S–54S.

66. Schmidberger H, Hermann RM, Hess CF, et al. Interactions between radia-tion and endocrine therapy in breast cancer. Endocr Relat Cancer 2003; 10:375–88.

67. Schmidberger H, Hermann RM, Hess CF, et al. Combination of anti-estrogen-ic therapy with radiation in breast cancer: simultaneous or sequential treat-ment? Onkologie 2005;28:275–80.

68. Shou J, Massarweh S, Osborne CK, et al. Mechanisms of tamoxifen resis-tance: increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-posi-tive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:926–35.



69. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1998;351:1451–67.

70. Taylor ME, Perez CA, Halverson KJ, et al. Factors influencing cosmetic re-sults after conservation therapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:753–64.

71. Turner S, A Sherrat J, Cameron D. Tamoxifen treatment failure in cancer and the nonlinear dynamics of TGFbeta. J Theor Biol 2004;229:101–11.

72. Villalobos M, Aranda M, Nunez MI, et al. Interaction between ionizing ra-diation, estrogens and antiestrogens in the modification of tumor microen-vironment in estrogen dependent multicellular spheroids. Acta Oncol 1995;34:413–7.

73. Villalobos M, Becerra D, Nunez MI, et al. Radiosensitivity of human breast cancer cell lines of different hormonal responsiveness. Modulatory effects of oestradiol. Int J Radiat Biol 1996;70:161–9.

74. Vrieling C, Collette L, Bartelink E, et al. Validation of the methods of cos-metic assessment after breast-conserving therapy in the EORTC “boost ver-sus no boost” trial. EORTC Radiotherapy and Breast Cancer Cooperative Groups. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:667–76.

75. Wazer DE, Morr J, Erban JK, et al. The effects of postradiation treatment with tamoxifen on local control and cosmetic outcome in the conserva-tively treated breast. Cancer 1997;80:732–40.

76. Wazer DE, Tercilla OF, Lin PS, et al. Modulation in the radiosensitivity of MCF-7 human breast carcinoma cells by 17B-estradiol and tamoxifen. Br J Radiol 1989;62:1079–83.

77. Wennberg B, Gagliardi G, Sundbom L, et al. Early response of lung in breast cancer irradiation: radiologic density changes measured by CT and symptomatic radiation pneumonitis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52:1196–206.

Korrespondenzanschrift PD Dr. Ulrike Hoeller Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie und Strahlentherapie Vivantes Klinikum Neukölln Rudower Straße 48 12351 Berlin Deutschland Telefon (+49/30) 13014-2080, Fax -3660E-Mail: [email protected]

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Zur Interaktion von Strahlentherapie und Tamoxifen beim Mammakarzinom