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Aix ⁎ Marseille Université
Faculté de Médicine, Timone, Marseille
École Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
Unité des Virus Émergents (UVE : Aix-Marseille Université - IRD_190 -
Inserm_1207, EFS – IRBA, Marseille, France)
Thèse soutenue pour obtenir le grade universitaire de Docteur
Mention : Pathologie Humaine
Spécialité : Maladies Infectieuses
Monsieur Issa DIARRA
Soutenue le 08 décembre 2021 devant le jury composé de :
Monsieur le Professeur Christophe PEYREFITTE, Président du jury
Monsieur le Professeur Hervé RAOUL, Rapporteur
Monsieur le Docteur Jean Claude DESENCLOS, Rapporteur
Madame la Docteure Alessandra FALCHI, Examinatrice
Monsieur le Docteur Stéphane PRIET, Examinateur
Monsieur le Professeur Xavier de LAMBALLERIE, Directeur de thèse
Titre : Etude séroépidémiologique des virus Zika, Chikungunya et
O’nyong nyong au Mali.
2
Dédicace et remerciements
Dédicace
Ce travail est dédié à la mémoire de notre Maître, feu Professeur Ogobara K. DOUMBO,
qui a initié ce projet, paix à son âme.
Remerciements
Aux membres du jury
Le Professeur Xavier de LAMBALLERIE, Directeur de la thèse
Cher Maître, votre rigueur scientifique, votre sincérité et vos relations inter institutionnelles
font de vous un scientifique recherché. Vous possédez une qualité rare, voire très rare :
diriger une équipe sans aucune discrimination sociale basée sur le sexe, l’âge, la race, et la
culture. Merci de la confiance que vous m’avez faite en m’acceptant dans votre laboratoire
pour effectuer mes travaux de thèse et de recherches.
Cher Professeur, j’ai beaucoup appris auprès de vous, et je sollicite votre soutien pour ma
réinstallation au Mali. Soyez assuré cher Maître de toute ma gratitude.
Aux membres du jury examinateurs et rapporteurs
Malgré vos multitudes occupations, vous avez accepté d’améliorer la qualité de ce document
et siéger dans ce jury. Chers Maitres, j’ai apprécié vos talents scientifiques à travers les
corrections que vous avez faites à ce document. Dans l’espoir que vos commentaires et
suggestions durant cette soutenance me serviront énormément dans la vie professionnelle, je
vous prie d’accepter mes vifs remerciements.
Aux membres de notre laboratoire (Unité des Virus Émergents)
Chers ainés, chers encadreurs, chers collaborateurs et amis, sans votre disponibilité et votre
savoir-faire je ne saurai mener à bien ce travail, merci à tous.
3
Un grand merci aux Professeurs Remi CHARREL, Bruno COUTARD, Pierre GALLIAN et
aux Docteurs Laurence THIRION, Boris PASTORINO, Isabelle LEPARC-GAUFFART,
Gilda GRARD et Franck TOURET pour vos conseils et soutiens techniques.
Aux co-auteurs de nos publications
Vos corrections et contributions m’ont permis d’être plus visible scientifiquement dans ces
dernières années, merci à vous tous.
A mes Maîtres et collègues de Malaria Research and Training Center, Bamako-Mali
Chers Professeurs Bourèma KOURIBA, Mahamadou Ali THERA, Abdoulaye DABO et
Abdoulaye DJIMDE, vous avez solidement maintenu les relations entre le MRTC et l’Unité
des Virus Émergents malgré la disparition de notre Maître feu Professeur Ogobara K.
DOUMBO, cette diplomatie scientifique a contribué énormément à la finalisation de cette
thèse ; veuillez accepter chers Maîtres toute ma gratitude.
Je remercie également les chercheurs du MRTC qui ont participé à la collecte des données
sur le terrain de ce projet.
Un grand merci à mon ami et collègue, le Dr Charles ARAMA, avec qui je tisse des liens de
fraternité depuis 1999.
A mes amis Maliens résidant à Marseille
Merci de vos accompagnements sociaux tout au long de mon séjour à Marseille.
Aux sponsors et collaborateurs du projet
Nous remercions le ministère de la santé du Mali, ZIKAlliance, European Virus Archive
EVAg et AXA Research Fund pour leurs soutiens financiers.
A ma famille
Mon absence pendant cette thèse a été dure pour vous, sachez que ce passage était
indispensable pour ma carrière. Je vous remercie pour votre patience et votre endurance ;
soit bénie la famille DIARRA.
4
Table des matières I.Généralités sur les virus Zika, Chikungunya et O’nyong nyong ............................................. 12
I.1. L’infection par le virus Zika ............................................................................................... 13
I.1.1. Structure du virus Zika ..................................................................................................... 13
I.1.2. Réservoir du virus Zika ................................................................................................... 14
I.1.3. Production du virus Zika .................................................................................................. 14
I.1.4. Transmission du virus Zika ............................................................................................... 14
I.1.5. Epidémies de Zika ........................................................................................................... 15
I.1.6. Mécanisme d’invasion et réplication du virus Zika .......................................................... 18
I.1.7. Manifestations cliniques ................................................................................................. 20
I.1.8. Diagnostic de la maladie à virus Zika ............................................................................ 22
I.1.9. Traitement et prévention de la maladie à virus Zika ...................................................... 24
I.2. Chikungunya (CHIK) .......................................................................................................... 24
I.2.1. Classification du virus Chikungunya ............................................................................... 25
I.2.2 Structure du virus Chikungunya ........................................................................................ 26
I.2.3. Vecteurs et réservoir du virus Chikungunya .................................................................... 28
I.2.4. Réplication du virus Chikungunya .................................................................................. 29
I.2.5. Modes de transmission du virus Chikungunya ................................................................ 30
I.2.6. Epidémies de Chikungunya ............................................................................................. 30
I.2.7. Immunité anti-Chikungunya ............................................................................................ 31
I.2.8. Manifestations cliniques de Chikungunya ...................................................................... 33
I.2.9. Diagnostic du Chikungunya ............................................................................................. 34
I.2.10. Traitement et prévention de Chikungunya .................................................................... 36
I.3. La fièvre O’nyong nyong (ONNF) ...................................................................................... 37
II.Revue de la littérature ............................................................................................................... 45
II.1. Technique of articles and reports selection ...................................................................... 46
II.2. Yellow fever (YF) ............................................................................................................... 46
II.3. Dengue (DEN) ..................................................................................................................... 51
II.4. Zika virus disease (ZIKA) ................................................................................................. 53
II.5. Lassa fever (LF).................................................................................................................. 54
II.6. Ebola virus disease (EVD) ................................................................................................. 55
II.7. Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF) ................................................................... 55
II.8. Chikungunya (CHIK) ........................................................................................................ 56
II.9. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) ............................................................................ 57
II.10. Rift valley fever (RVF) ..................................................................................................... 60
5
III. Chapitre 1 : Résultats des travaux de thèse .......................................................................... 70
III.1. Hypothèse .............................................................................................................................. 70
III.2. Objectif principal du programme ................................................................................... 70
III.3. Méthodologie des études séroépidémiologiques ............................................................. 70
III .4. Projet 1 : Etude séroépidémiologique de l’infection par le virus Zika au Mali. ....... 73
III.4. Projet 2 : Etude séroépidémiologique des infections par les virus Chikungunya et
O’nyong nyong au Mali. ............................................................................................................ 83
Discussion générale sur les études séroépidémiologiques ........................................................... 95
IV. Chapitre 2 : Développement des protocoles de recherche .................................................... 98
IV.1. Projet de recherche 1 : Epidémiologie des pathologies virales émergentes chez les enfants
au Mali. ........................................................................................................................................ 98
IV.2. Projet de recherche 2 : Détermination de la place des pathologies virales émergentes dans
les accès fébriles dans la région de Tombouctou, Mali. ............................................................... 98
Conclusion et perspectives de la thèse .......................................................................................... 99
6
Abréviations
ADN : Acide désoxyribonucléique
ARN : Acide ribonucléique
CCL2: “C-C” motif chemokine Ligand 2
CHIK: Chikungunya
CHIKV: Chikungunya Virus
CLEC4M: C-type lectin domain family 4
member M
COF : Circonférence occipito-frontale
CTL : Lymphocyte T cytotoxique
CXCL10: “C-X-C” motif chemokine
Ligand 10
DC-SIGN: Dendritic Cell-
Specific Intercellular adhesion molecule-
3-Grabbing Non-integrin
ECSA : Est-Centrale-Sud-Africaine
ELISA : Enzyme-linked Immunosorbent
Assay
G-CSF: Granulocyte Colony-Stimulating
Factor
GM-CSF Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor
IFN : Interféron
IgG : Immunoglobuline G
IgM : immunoglobuline M
IL-12 : Interleukine -12
IL-13 : Interleukine -13
IL-1ß : Interleukine – 1 beta
IL-6 : Interleukine -6
IL-7 : Interleukine -7
L- SIGN : Liver/lymph node-specific
intracellular adhesion molecules-3
grabbing non-integrin
MCP-1 : Monocyte chemoattractant
protein 1
NIH/NIAID: National Institute of Health/
National Institute of Allergy and
Infectious Diseases
NK: Natural killer
ONN: O’nyong nyong
ONNF: Fièvre O’nyong nyong
ONNV: Virus O’nyong nyong
OPS : Organisation Panaméricaine de la
Santé
ORF: Open Reading Frames
PHB 1: Prohibitin 1
RT- PCR: Reverse Transcription
Polymerase Chain Reaction
TIM 1: T-cell Immunoglobulin and
Mucin domain 1
TLR 3; Toll Like Receptor 3
TLR 8: Toll Like Receptor 8
Tyro 3: Tyrosine-protein kinase receptor
3
ZIKV : Virus Zika
7
Résumé
L’impact considérable sur la santé publique en Afrique subsaharienne des maladies telles
que le paludisme et l’infection par le VIH a orienté les efforts de la recherche sur ces
maladies infectieuses au cours des dernières décennies. En plus de cette orientation de
politique de santé, la faiblesse des moyens de diagnostic et le manque de formation des
acteurs de terrain font que les pathologies virales émergentes sont négligées. Au Mali,
l’épidémie d’Ebola de 2014, au cours de laquelle le taux de mortalité a été d'environ 60%, a
été un déclic qui a incité le ministère de la santé à promouvoir la recherche sur les virus
émergents à travers un partenariat avec "l’Unité des Virus Émergents" (UVE : Aix-Marseille
Université - IRD, Inserm, EFS, IRBA, Marseille, France) pour mettre en œuvre un
programme de recherche, de formation et de transfert de technologies au Mali. La première
étape de ce programme a été la détection de la circulation des virus émergents (Zika,
Chikungunya, Fièvre jaune, Dengue, Rift, et Ebola), puis l’identification des groupes cibles
dans toutes les régions administratives du Mali. C’est ainsi que nous avons conduit une étude
transversale de population dans sept localités éco-climatiques différentes du Mali entre
octobre et novembre 2016. En raison de l’insécurité endémique dans la partie nord, les
régions de Tombouctou, Gao et Kidal n’ont pas pu être investiguées. Cette thèse rapporte
les résultats des études séroépidémiologiques sur les infections liées aux virus Zika,
Chikungunya et O'nyong nyong au Mali. En utilisant une combinaison de tests ELISA et de
neutralisation des virus (VNT), la séroprévalence du Zika, du Chikungunya et O'nyong
nyong a été estimée à 12%, 13,3% et 29,7% respectivement. Nos données ont été utilisées
pour établir des modèles épidémiologiques des différents virus en collaboration avec
l’Institut Pasteur de Paris. Ceci a révélé que la transmission du virus Zika au Mali était
endémique dans les zones de savane et épidémique dans les régions semi-arides et a permis,
dans un contexte de forte réactivité croisée, de préciser les circulations respectives des virus
Chikungunya et O’nyong nyong.
Mots clés : Séroépidémiologie, Zika, Chikungunya, O’nyong nyong, Mali.
8
Abstract
The considerable public health impact in sub-Saharan Africa of diseases such as malaria and
AIDS has focused research efforts in these infectious diseases over the past decades. In
addition to this health policy orientation, the lack of diagnostic capability and field workers
training contributed to neglect emerging viral diseases. In Mali, the 2014 Ebola epidemic
during which the mortality rate was 60%, was a warning, committing the Malian ministry of
health to promote research on emerging viruses. The ministry of health established a
partnership with the "Emerging Viruses Unit" (UVE: Aix-Marseille University - IRD,
Inserm, EFS, IRBA, Marseille, France) to implement a research, training, and technologies
transfer programme in Mali. The first step of this programme was to detect the circulation
of emerging viruses (Zika, Chikungunya, Yellow Fever, Dengue, Rift, and Ebola), and then
to identify target groups in all administrative regions of Mali. Due to security concern in the
northern part, the regions of Tombouctou, Gao, and Kidal could not be investigated, but we
conducted a population-based cross-sectional survey in seven different eco-climatic
localities of Mali between October and November 2016. This thesis reports the results of
sero-epidemiological surveys for Zika, Chikungunya and O'nyong nyong viruses. Using a
combination of ELISA and virus neutralisation tests (VNT), we estimated the seroprevalence
of Zika, Chikungunya and O'nyong nyong to 12%, 13.3% and 29.7% respectively. Our data
were used to set up epidemiological models of the different viruses in collaboration with the
Pasteur Institute of Paris. This revealed that Zika virus transmission in Mali was endemic in
the savannah areas and epidemic in the semi-arid regions and made it possible, in a context
of strong cross-reactivity, to specify the respective circulations of Chikungunya and O'nyong
nyong viruses.
Key words: Seroepidemiology, Zika, Chikungunya, O’nyong nyong, Mali
9
Liste des publications
Au cours de cette thèse, nous avons effectué des travaux sur certaines maladies infectieuses
(Zika, Chikungunya, O’nyong, paludisme et tuberculose) qui ont fait l’objet des articles
publiés ou soumis dans des revues spécialisées.
Articles publiés et utilisés dans la thèse
1. Zika Virus Circulation in Mali.
Diarra I, Nurtop E, Sangaré AK, Sagara I, Pastorino B, Sacko S, Zeguimé A, Coulibaly D,
Fofana B, Gallian P, Priet S, Drexler JF, Failloux AB, Dabo A, Thera MA, Djimdé A,
Kouriba B, Cauchemez S, de Lamballerie X, Hozé N, Doumbo OK. Emerg Infect Dis. 2020
May; 26(5):945-952. doi: 10.3201/eid2605.191383. PMID: 32310065
2. Model-based assessment of Chikungunya and O’nyong-nyong virus circulation in
Mali in a serological cross-reactivity context.
Nathanaël Hozé1*, Issa Diarra2, 3*, Abdoul Karim Sangaré3, 4, Boris Pastorino3, Laura Pezzi2,
5, Bourèma Kouriba3,4, Issaka Sagara3, Abdoulaye Dabo3, Abdoulaye Djimdé3, Mahamadou
Ali Thera3, Ogobara K. Doumbo†, Xavier de Lamballerie2$*, Simon Cauchemez1$. Nat
Commun. 2021 Nov 18; 12(1):6735. doi: 10.1038/s41467-021-26707-9. PMID: 34795213
Articles publiés, non utilisés dans la thèse
1. Association of the rs562556 PCSK9 Gene Polymorphism with Reduced Mortality in
Severe Malaria among Malian Children.
Fedoryak O, Arama C, Diarra I, Kouriba B, Chrétien M, Mbikay M.
Can J Infect Dis Med Microbiol. 2020 Sep 16; 2020:9340480. doi: 10.1155/2020/9340480.
eCollection 2020. PMID: 33029265
2. Tumor Necrosis Factor-Alpha Antagonist Interferes With the Formation of
Granulomatous Multinucleated Giant Cells: New Insights Into Mycobacterium tuberculosis
Infection.
Mezouar S, Diarra I, Roudier J, Desnues B, Mege JL.
Front Immunol. 2019 Aug 14; 10:1947. doi: 10.3389/fimmu.2019.01947. eCollection 2019.
PMID: 31475008. May; 26(5):945-952. doi: 10.3201/eid2605.191383.
10
3. Immunoglobulin G subclass and antibody avidity responses in Malian children
immunized with Plasmodium falciparum apical membrane antigen 1 vaccine candidate
FMP2.1/AS02A.
Berry AA, Gottlieb ER, Kouriba B, Diarra I, Thera MA, Dutta S, Coulibaly D, Ouattara A,
Niangaly A, Kone AK, Traore K, Tolo Y, Mishcherkin V, Soisson L, Diggs CL, Blackwelder
WC, Laurens MB, Sztein MB, Doumbo OK, Plowe CV, Lyke KE.
Malar J. 2019 Jan 18; 18(1):13. doi: 10.1186/s12936-019-2637-x. PMID: 30658710
4. Malaria severity: Possible influence of the E670G PCSK9 polymorphism: A
preliminary case-control study in Malian children.
Arama C, Diarra I, Kouriba B, Sirois F, Fedoryak O, Thera MA, Coulibaly D, Lyke KE,
Plowe CV, Chrétien M, Doumbo OK, Mbikay M.
PLoS One. 2018 Feb 15; 13(2): e0192850. doi: 10.1371/journal.pone.0192850. eCollection
2018. PMID: 29447211
5. Long-term Maintenance of CD4 T Cell Memory Responses to Malaria Antigens in
Malian Children Coinfected with Schistosoma haematobium.
Lyke KE, Dabo A, Arama C, Diarra I, Plowe CV, Doumbo OK, Sztein MB.
Front Immunol. 2018 Feb 1; 8:1995. doi: 10.3389/fimmu.2017.01995. eCollection 2017.
6. Spatio-Temporal Dynamics of Asymptomatic Malaria: Bridging the Gap Between
Annual Malaria Resurgences in a Sahelian Environment.
Coulibaly D, Travassos MA, Tolo Y, Laurens MB, Kone AK, Traore K, Sissoko M,
Niangaly A, Diarra I, Daou M, Guindo B, Rebaudet S, Kouriba B, Dessay N, Piarroux R,
Plowe CV, Doumbo OK, Thera MA, Gaudart J. Am J Trop Med Hyg. 2017 Dec; 97(6):1761-
1769. doi: 10.4269/ajtmh.17-0074. Epub 2017 Oct 19. PMID: 29141722
Article accepté, non utilisé dans la thèse
Long-term infectivity of Chikungunya virus stored in the dark at four degrees Celsius.
Laura Pezzi *, Odile Py, Magali Gilles, Paola Mariela Saba, Villarroel, Issa Diarra, Toscane
Fourié, Ernest Andrew Gould, Pierre, Gallian, Xavier de Lamballerie. Vector-Borne and
Zoonotic Diseases (VBZ-2021-0061).
11
Structure du manuscrit
Ce manuscrit a été conçu selon le plan suivant :
I. Généralités sur les virus Zika, Chikungunya et O’nyong nyong
II. Revue de la littéraire sur les virus émergents au Mali de 1960 à 2020.
III. Chapitre 1 : Résultats des travaux de thèse
III.1. Projet 1 : Étude séroépidémiologique de l’infection par le virus Zika au Mali.
III.2. Projet 2 : Étude séroépidémiologique des infections par les virus Chikungunya et O
’nyong-nyong au Mali.
IV. Chapitre 2 : Développement des protocoles de recherche
IV.1. Projet de recherche 1 : Epidémiologie des pathologies virales émergentes chez les
enfants au Mali.
IV.2. Projet de recherche 2 : Détermination de la place des pathologies virales émergentes
dans les accès fébriles dans la région de Tombouctou, Mali.
Discussion générale sur les résultats des travaux de la thèse
Conclusion et perspectives de la thèse
12
I. Généralités sur les virus Zika, Chikungunya et O’nyong nyong
Les arbovirus (ARthropod-BOrne VIRUSes) constituent un ensemble de virus qui sont
transmis à l’homme ou à l’animal par piqûres des vecteurs hématophages (moustiques, tiques
et phlébotomes). Certains virus ont eu un regain d’importance médicale dans ces deux
dernières décennies, notamment le virus de la Dengue, le virus de la Fièvre jaune, le virus
de la maladie Zika et le virus Chikungunya. L’adaptation du virus Chikungunya à de
nouveaux vecteurs (Aedes albopictus), l’adaptation de ces vecteurs à des nouveaux milieux,
et les formes cliniques sévères associées à ces arboviroses, font qu’elles sont devenues
émergentes et urgentes dans le monde, particulièrement en Amérique du sud et en Europe.
Le Chikungunya et l’infection par le virus Zika ont eu un regain d’intérêt médical à la suite
d’épidémies massives qui ont démarré respectivement au Kenya en 2004 et dans les îles Yap
(Micronésie) en 2007. Les virus Chikungunya et Zika sont principalement transmis à
l’homme lors d’un repas sanguin des moustiques Aedes dont la surveillance entomologique
(peuplement du milieu, résistance des moustiques aux insecticides) reste presque totalement
absente au Mali comparativement aux moustiques Anopheles (vecteurs du paludisme). La
similarité symptomatologique de ces deux arboviroses avec le paludisme et l’absence des
moyens de diagnostic de ces viroses constituent un véritable défi de santé publique pour les
pays africains, particulièrement le Mali. L’intérêt médical du Chikungunya est en particulier
lié aux formes graves chez les nouveau-nés (encéphalites, lésions bulleuses dermatologiques
en particulier), aux formes sévères (hépatites, formes neurologiques – peu fréquentes), aux
complications liées à des comorbidités et enfin aux formes rhumatologiques de longue durée
qui peuvent être associées à un syndrome mêlant raideurs, arthralgies, asthénie, parfois
dépression qui entraine une perte de mobilité, une baisse de l'activité et potentiellement une
désocialisation progressive. Les formes aiguës "banales" sont la cause de douleurs intenses,
d'un arrêt de l'activité et indirectement de pertes économiques importantes lors des
épidémies. L’importance et l’urgence de l’infection par le virus Zika s’expliquent par
l'existence de malformations congénitales chez une partie des nouveau-nés dont la mère a
été contaminée dans la première partie de la grossesse et de troubles neurologiques
(microcéphalie, méningoencéphalites, syndrome de Guillain-Barré) dans une fraction
limitée des patients infectés. Le diagnostic précoce du Chikungunya et du Zika (pendant la
phase aigüe) par les techniques de biologie moléculaire et de la sérologie (ELISA et VNT)
permet d’éviter l’évolution de la maladie vers des formes graves. La comorbidité de ces
13
pathologies virales avec le paludisme pourrait contribuer à la sévérité de la maladie. Ainsi,
l’implémentation d’un schéma diagnostique de ces deux arboviroses pourrait améliorer
considérablement la prise en charge du syndrome fébrile dans les pays endémiques palustres.
I.1. L’infection par le virus Zika
Le terme « Zika » désigne le nom d’une forêt de l’Ouganda où le virus a été décrit pour la
première fois en 1947 chez un singe [1]. Sept ans plus tard, les premiers cas humains furent
décrits au Nigeria [2]. Le virus Zika est un virus à ARN simple brin de polarité positive,
enveloppé, classé dans le genre des Flavivirus, de la famille des Flaviviridae. Les études
phylogénétiques ont permis de regrouper le virus Zika principalement en trois lignages : Est
Africain, Ouest Africain et Asiatique. La maladie à virus Zika a été fortement impliquée
dans les troubles neurologiques (myélites, encéphalites, syndrome de Guillain-Barré) chez
l’adulte et le développement anormal du fœtus (microcéphalie, troubles divers du
développement, faible poids de naissance) au cours des dernières épidémies en Amérique du
Sud [3,4]. De façon étonnante, aucune épidémie massive n’a été d’abord attribuée aux
souches Africaines [5].
I.1.1. Structure du virus Zika
Le virus Zika (ZIKV) a une forme sphérique d’environ 50 nm de diamètre. De l’extérieur
vers l’intérieur, sa structure est composée d’une enveloppe dimérique qui porte des protéines
dites « protéines d’enveloppe », et d’une capside à symétrie icosaédrique renfermant le
génome viral. Le génome est un ARN simple brin environ 11 Kb, composé de 10 gènes
placés entre deux régions non codantes (extrémités N et C). Ces dix gènes codent 3 protéines
structurales (C = Capside, M = membranaire et E = enveloppe) et 7 protéines non structurales
(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B et NS5) [6]. La protéine NS1 est utilisée en
sérologie (ELISA IgG) pour le diagnostic de la maladie. La figure 1 ci-dessous illustre la
représentation schématique de la structure du virus Zika et de son génome.
14
Source : Sara Salinas et al ; Med Sci (Paris). 32(4) :378-386.
Figure 1 : Schéma du virus Zika. Représentation structurale du virus Zika (A), représentation
du génome du virus Zika (B).
I.1.2. Réservoir du virus Zika
Les singes constituent le principal réservoir du virus Zika bien que d’autres animaux soient
suspectés d’être aussi des réservoirs de virus, sur la base de la présence d'anticorps anti-Zika
détectés chez ces animaux (chauves-souris, chèvres, rongeurs) [7]. La détection des
anticorps chez ces animaux ne signifie pas forcément qu’ils sont des réservoirs du virus Zika.
I.1.3. Production du virus Zika
Le virus Zika possède une forte capacité d’infecter les cellules du système nerveux (cellules
précurseurs neurales, cellules de Schwann, la gaine de la myéline), les cellules placentaires,
les cellules sanguines et les organes génitaux. Sa culture se fait aisément sur un tapis
cellulaire du rein des singes verts d’Afrique (cellules Véro ATCC® CCL-81™) [8–10]. Le
virus Zika peut être cultivé aussi sur un tapis de cellules issues des moustiques Aedes
albopictus (cellules C6 /36) [11]. La culture du virus Zika doit être faite dans un laboratoire
de niveau de sécurité biologique 3.
I.1.4. Transmission du virus Zika
Elle se fait principalement par piqures infectantes lors d’un repas sanguin de moustique
femelle du genre Aedes. Cependant d’autres voies de contamination ont été décrites au cours
des grandes épidémies survenues entre 2014 -2016 dans les îles pacifiques et en Amérique
du Sud (précisément au Brésil). Il s’agit des voies : fœto-maternelle, sexuelle et
transfusionnelle.
15
Lorsque les conditions de propagation du virus deviennent défavorables (baisse de
température, sécheresse, bonne immunité collective), le virus Zika se transmet verticalement
(moustique femelle adulte - œufs - larves - nymphes - moustiques adultes)
On a décrit trois cycles biologiques du virus Zika : sylvatique, rural et urbain. Dans le cycle
sylvatique, le virus circule entre les moustiques Aedes (généralement zoophiles) et les
animaux sauvages (principalement les primates). Le cycle rural ou péri-sylvatique, implique
un contact de l'homme avec les moustiques sylvatiques ou péri-sylvatiques ("bridge
vectors", ou vecteurs de pont) qui initie un cycle de transmission interhumaine. Le cycle
urbain représente le stade ultime de l'anthropisation de la maladie et est comparable à celui
de la Dengue et du Chikungunya: il se déroule en milieu urbanisé et implique seulement les
moustiques Aedes anthropophiles et l’homme, en vraisemblablement en absence de réservoir
animal [12–15]. La figure 2 ci-dessous illustre le cycle biologique du virus Zika.
I.1.5. Epidémies de Zika
Bien que le virus Zika ait été décrit pour la première fois en Afrique depuis 1947, seules
deux épidémies sur le continent africain ont été décrites : Cap Vert en 2015 et Angola en
2016.
De 2007 à 2016 plusieurs épidémies de Zika sont survenues dans le monde avec des
manifestations à type myélite, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré et troubles
développementaux chez le nouveau-né. A cause de ces formes sévères, l’Organisation
Mondiale de la Santé a déclaré le Zika comme une maladie émergente et urgente en février
2016 [16]. La première épidémie de Zika du XXIème siècle fut celle des îles Yap (en
Micronésie) ; elle est survenue entre les mois d’avril et juillet 2007. Après la confirmation
des premiers cas de Zika dans ces îles, une étude conduite dans 200 familles avait estimé la
séroprévalence de Zika à 73% chez les habitants âgés de plus 3 ans [17].
La deuxième épidémie de Zika est survenue entre octobre 2013 et mars 2014 en Polynésie
française. Mallet et al. ont estimé en Polynésie française le nombre d’infections à virus Zika
à 32.000 cas, soit 11,5% de la population polynésienne [18]. Après la Polynésie française,
l’épidémie s’est étendue sur plusieurs pays (Brésil, iles caraïbes, Singapour). La figure 3
trace l’historique des épidémies de Zika de 1947 à 2016 [19].
16
Figure 2 : Modes de transmission du virus Zika. Cycles de transmission classique (A), autres
voies de contamination (B).
17
Source : David Baud et al., Lancet 2017
Figure 3 : Historique des épidémies de la maladie à virus Zika
18
I.1.6. Mécanisme d’invasion et réplication du virus Zika
L’invasion de la cellule hôte par le virus Zika débute par la fixation de sa protéine E (protéine
de l’enveloppe) aux récepteurs cellulaires (C-type lectin receptor, phosphatidylserine
receptor TIM1 et phosphatidylserine receptor TAM). Certains auteurs citent aussi la
molécule DC-SIGN, le récepteur tyrosine-protéine kinase, le récepteur AXL, le récepteur
Tyro3, le TLR3, le TLR8 comme récepteurs cellulaires de cette protéine E. Après l’adhésion
à la membrane, le virus entre dans la cellule par un phénomène d’endocytose facilitée par la
clathrine. Cette endocytose est suivie par la libération de l’ARNss (ARN single strand ou
ARN simple brin) dans le cytoplasme de la cellule hôte. Cet ARNss subit une réplication et
une traduction en protéines virales. Après la réplication et la traduction, les protéines virales
et le matériel génétique s’assemblent pour former le virion (virus immature associé à la
cellule, encore appelé particule non mature). Le virion est ensuite transporté par le réticulum
endothélial jusqu’au niveau de l’appareil de Golgi. Par le phénomène d’exocytose, le virus
est libéré à l’extérieur de la cellule hôte (figure 4) [20, 21].
19
Source : A. Agrelli et al., Infection, Genetics and Evolution (2019)
Figure 4 : Mécanisme d’invasion et de la réplication du virus Zika.
20
I.1.7. Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques de la maladie à virus Zika apparaissent en moyenne entre le
3ème et le 7ème jour post-infection. La maladie débute par un syndrome pseudo-grippal, puis
dans 80% des cas, elle guérit d’elle-même sans complication. Les principaux symptômes de
la maladie à virus Zika sont : la fièvre, les céphalées, la myalgie, la fatigue, une conjonctivite,
une douleur retro orbitale, un rash cutané, un développement anormal du fœtus (petit poids
de naissance, troubles sensorielles auditives, microcéphalie, mort fœtale), et troubles
neurologies chez l’adulte (encéphalites, le syndrome de Guillain- Barré). A côté de ces
symptômes, d’autres manifestations peuvent survenir telles que les atteintes de foie ou de
rein [22]. L’intérêt médical de l’infection par le virus Zika porte surtout sur la microcéphalie
et les troubles neurologiques décrits au cours des épidémies survenues en Amérique du Sud
[3,4].
La microcéphalie se définie comme une circonférence occipito-frontale (COF)
inférieure au deuxième percentile (< 2 écarts types) dans les 24 heures qui suivent
l’accouchement (figure 5), elle est dite sévère si la COF est inférieure à 3 écart types) [23].
Cette microcéphalie survient lorsque le virus Zika traverse la barrière placentaire et gagne
le cerveau du fœtus, surtout pendant le premier trimestre de la grossesse [24]. Cui Li et al.
ont décrit la physiopathologie de cette microcéphalie chez la souris: l’infection des cellules
du cerveau (microglies, astrocytes) par le virus Zika entraîne un arrêt de la multiplication
cellulaire, une inhibition de la différenciation des cellules précurseurs de neurone et
l'apoptose; ces perturbations du cycle cellulaire aboutissent à un amincissement cortical et
une microcéphalie [25].
Le syndrome de Guillain- Barré est une atteinte concomitante des racines spinales,
des nerfs et des muscles, dont les étiologies les plus fréquentes semblent immunologique
post-infectieuse ou toxique. Le syndrome est caractérisé par des troubles moteurs allant
jusqu'à la paralysie, une abolition des réflexes tendineux avec conservation des réflexes
cutanés, une paresthésie avec léger trouble de la sensation objective, une douleur à la
pression des masses musculaires, des modifications des réactions électriques des nerfs et des
muscles, et une remarquable hyper albuminose du liquide céphalo-rachidien avec absence
de réaction cytologique [26]. La gravité de la maladie repose sur la possibilité d'une paralysie
des muscles respiratoires qui nécessite une prise en charge de réanimation et un appareillage
21
spécifique. Sur le plan immunologique, le syndrome de Guillain-Barré est considéré comme
une immunopathologie initiée par un mimétisme antigénique du virus qui déclenche la
production des autoanticorps dirigés contre la myéline. Ces autoanticorps se fixent sur la
membrane de la myéline, puis activent les lymphocytes T cytotoxiques et les molécules du
système du complément pour détruire cette membrane [22, 27, 28]. La figure 6 illustre cette
réaction inappropriée du système immunitaire.
Source : Lyle R. Petersen et al., N Engl J Med 2016.
Figure 5 : Nourrissons atteints de microcéphalie modérée ou sévère associée à l'infection
maternelle par le virus Zika, par rapport à un nouveau-né type.
Source : Hugh J Willison et al., Lancet 2016.
Figure 6 : Mécanisme immunitaire du syndrome de Guillain-Barré
22
I.1.8. Diagnostic de la maladie à virus Zika
La démarche diagnostique de la maladie à virus Zika se fait principalement en 2 étapes : le
diagnostic de présomption et le diagnostic au laboratoire.
Le diagnostic de présomption est fondé sur les symptômes, la notion d’épidémie/endémie,
la notion de voyage et les examens d’imagerie médicale (scanner et ultrasonographie). Ce
diagnostic de présomption est important pour la détection des cas de Zika dans les zones où
la maladie est peu décrite, notamment en Afrique subsaharienne.
Plusieurs tests sont réalisés au laboratoire pour établir le diagnostic biologique de la maladie
à virus Zika. Ce diagnostic peut être indirect (recherche des anticorps IgM et IgG anti-ZIKV
et le test de neutralisation du virus) ou direct (les tests d’amplification génique et
l’immunohistochimie). Le sang total, le sérum, le liquide céphalorachidien, le liquide
amniotique, les urines, le sperme et les biopsies, sont entre autres les différents
prélèvements utilisés pour réaliser le diagnostic au laboratoire de la maladie à virus Zika.
L’interprétation des résultats de la sérologie IgM et IgG anti-Zika est liée à la dynamique
des anticorps : les anticorps IgM apparaissent dès la première semaine et persistent jusqu’à
la 12ème semaine de la maladie, alors que les anticorps IgG apparaissent vers le 10ème jour
post- infection et restent détectable pendant des mois, voire des années [29, 30]. Il existe des
réactions croisées entre les anticorps anti-Zika et celles des autres Flavivirus (soit à cause
d’exposition aux autres Flavivirus, soit à cause de la vaccination contre la Fièvre jaune ou
contre la Dengue) [29, 30]. Donc la présence des anticorps anti-Zika doit idéalement être
confirmée par les tests de neutralisation des virus (Test de neutralisation par réduction de
lyse et Test de Neutralisation des Virus). Le but de ces tests de séroneutralisation est de
savoir si les anticorps anti-ZIKV, présents chez une personne, possèdent un pouvoir
neutralisant (capacité d’empêcher le virus d’infecter la cellule hôte). Le Test de
Neutralisation des Virus est actuellement plus utilisé, à cause de sa simplicité et surtout de
ses valeurs diagnostiques très bonnes (sensibilité et spécificité supérieures à 98%). Les tests
de séroneutralisation du virus Zika doivent être pratiqués dans les laboratoires de niveau de
sécurité biologique 3. La technique d’immunohistochimie (marquage par les anticorps
fluorescents) est utilisée surtout pour la recherche du virus Zika dans les biopsies post
mortem et placentaires [29].
23
Les tests d’amplification génique sont très spécifiques, cependant ils doivent être pratiqués
sur des échantillons prélevés pendant la phase virémique (surtout au moment des accès
fébriles). En dehors de cette phase aigüe, la recherche du matériel génétique peut être
négative alors que la sérologie est positive. Le test d’amplification génique le plus utilisé est
la RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)[29]. La RT-PCR est une
technique qui permet de faire une PCR (reaction de polymérisation en chaine) à partir d'un
échantillon d'ARN qui est d'abord rétrotranscrit en ADN complémentaire (ADNc) grâce à
une enzyme appelée transcriptase inverse. Cet ADNc est ensuite utilisé pour réaliser une
PCR. La RT-PCR peut être réalisée dans les laboratoires de niveau de sécurité biologie 1 et
même sur le terrain. De plus en plus, on commence à réaliser la RT-PCR quantitative (RT-
qPCR) pour quantifier le nombre de copies d’ARN. Pour des fins de recherches (recherche
des mutations génétiques, phylogénie), on peut séquencer le génome du virus, c’est-à-dire,
déterminer l'ordre dans lequel se succèdent les acides aminés d'une protéine, ou les
nucléotides d'un acide nucléique. La figure 7 illustre le schéma de diagnostic du la maladie
à virus Zika.
Adapté : Didier Musso and Duane J. Gubler; Clinical Microbiology Reviews 2016.
Figure 7 : Schéma de la démarche diagnostique de la maladie à virus Zika
Syndrome ressemblant au Zika
< 5 jours
Jours post symptôme
5 - 7 jours ou indéterminé
RT-PCR à recherche du virus Zika
et les autres Flavivirus
> 7 jours
Sérologie IgM anti Zika Virus
v
cv
24
I.1.9. Traitement et prévention de la maladie à virus Zika
Jusqu'à présent aucun médicament n’a été autorisé pour le traitement étiologique de la
maladie à virus Zika. Le prise en charge médicale de la maladie Zika repose sur le traitement
des symptômes. Cependant, certaines molécules (Duramycin, Suramin, Nanchangmycin,
Novobiocin, Lopinavir-ritonavir) sont en phase d’essais in vitro et chez l’animal [31].
De nos jours, comme la plupart des maladies à transmission vectorielle, la lutte anti
vectorielle et les précautions universelles de prévention des piqûres de moustiques restent le
principal moyen de prévention de l’infection à virus Zika. Il existe des candidats vaccins
contre le Zika qui sont en phases d’essais cliniques 1 et 2: mRNA-1325 de Moderna
Therapeutics et VRC-ZKADNA085-00-VP de NIH/NIAID [32]. La recherche du ZIKV et
le suivi par l’ultrasonographie standard pendant la grossesse permettent d'assurer un niveau
de détection des anomalies développementales.
La maladie à virus Zika demeure une pathologie faiblement diagnostiquée en Afrique. Il est
important d’évaluer sa place dans les pathologies neurologiques néonatales et infantiles.
I.2. Chikungunya (CHIK)
Le mot Chikungunya signifie en Makondé (langue Bantoue en Tanzanie) « la maladie qui
brise les os » ou « la maladie de l’homme courbé ». Chikungunya est une arbovirose qui se
manifeste sous forme de syndrome pseudo-grippal, caractérisé principalement par la triade
fièvre-polyarthrite-rash cutané. La maladie est causée par un Alphavirus, qui est transmis à
l’homme par piqures de moustiques Aedes. Le Chikungunya a été décrit pour la première
fois en octobre 1952 par Marion C. Robinson et collaborateurs sur le plateau Makondé
(Tanganyika, en Tanzanie) [33].
Le Chikungunya cause des problèmes majeurs de santé et d’économie :
- Similarité symptomatologique avec le paludisme,
- Difficultés d’interprétation des résultats sérologiques, à cause des réactions croisées des
anticorps anti-Chikungunya et celles des autres Alphavirus (O’nyong nyong, Mayaro, Ross
River virus),
25
- Une arthrite chronique qui empêche les paysans d’aller aux champs, contribuant ainsi à une
baisse de la production agricole.
La mortalité liée à Chikungunya est faible, inférieure à 1/1000 [34].
I.2.1. Classification du virus Chikungunya
Le virus Chikungunya (CHIKV) est un virus à ARN simple brin, de polarité positive,
appartenant à la famille des Togaviridae, au genre Alphavirus, et au complexe antigénique
des virus de la forêt Semliki. Parmi les virus de ce complexe antigénique, on peut citer le
virus O’nyong nyong (ONNV), le virus de la rivière Ross, le virus Mayaro et le virus de la
forêt de Barmah [35]. On distingue 3 groupes phylogéniques du virus Chikungunya : la
lignée Est-Centrale-Sud-Africaine (ECSA), la lignée Ouest-Africaine et la lignée Asiatique.
Le séquençage des isolats des épidémies de 2005 a démontré l’existence des souches issues
de la lignée ECSA, il s’agissait des sous lignées Est-sud-africaine, de l’océan Indien,
d’Afrique centrale et de Congo (figure 8). C’est la sous lignée de l’océan Indien qui a été
responsable des grandes vagues épidémiques de 2005 - 2006 [36].
26
Source : Schuffenecker, I et al., PLoS Med. 2006
Figure 8 : Relations phylogénétiques entre les isolats du virus Chikungunya fondées sur les
séquences nucléotidiques partielles de la protéiné E1.
I.2.2 Structure du virus Chikungunya
Le virus Chikungunya a une forme sphérique dont le diamètre varie entre 60 et 70 nm. De
l’extérieur vers l’intérieur, on trouve une enveloppe qui entoure une capside icosaédrique.
Une couche lipidique sépare cette enveloppe et la capside (figure 9) [37].
27
Adaptée de STRAUSS AND STRAUSS ; MICROBIOLOGICAL REVIEWS, 1994.
Figure 9 : Schéma illustrant la structure générale des Alphavirus.
La capside renferme le génome, qui est un ARN monocaténaire d’environ 11,8 Kb. Le
génome du virus Chikungunya, tout comme celle des autres Alphavirus, est représenté
schématiquement comme suite : 5′-nsP1–nsP2–nsP3–nsP4-junction region-C–E3–E2–
6k–E1-poly (A)-3′. Le cadre de lecture ouverte 5’ (Open Reading Frames ou ORF 5’) code
pour les protéines non structurales (nsP1, nsP2, nsP3 et nsP4), alors que l’ORF 3’ code pour
les protéines de structure telles que la capside (C), l’enveloppe (E1 et E2) et 6K. Le clivage
de E2 par la furine donne le sous-produit E3 (présent sur les cellules infectées et absent chez
le virus mature). La protéine 6K est généralement en petite quantité, elle facilite l’assemblage
des protéines virales lors de la réplication [37,38]. La figure 10 illustre la représentation
schématique du génome du virus Chikungunya.
28
Source : Simon-Djamel Thiberville et al., Antiviral Research 2013.
Figure 10 : Schématique de l’organisation du génome du virus Chikungunya.
I.2.3. Vecteurs et réservoir du virus Chikungunya
Le moustique Aedes aegypti a été initialement décrit comme le principal vecteur du virus
Chikungunya, cependant des épidémies de Chikungunya sont survenues dans des
localisations où les densités d'Ae. albopictus étaient importantes. C’est ainsi que les
investigations ont démontré que le virus Chikungunya de l’océan Indien avait subi des
mutations génétiques (E1-A226V et E2-I211T) qui augmenteraient la capacité vectorielle de
Ae. albopictus [39, 40]. D’autres espèces d’Aedes ont été également décrites en Afrique
pouvant transmettre le virus Chikungunya, parmi lesquelles : Ae. furcifer, Ae. taylori, Ae.
vittatus, Ae. luteocephalus, Ae. dalzieli, Ae. vigilax, Ae. camptorhyntites, Ae. africanus [38].
En Afrique, le réservoir sylvatique du virus Chikungunya est constitué principalement par
les chimpanzés, les singes et les babouins [41].
29
I.2.4. Réplication du virus Chikungunya
Le virus Chikungunya se fixe à la membrane de la cellules hôte grâce à l’interaction entre sa
protéine E2 et le récepteur cellulaire (Prohibitin 1 ou PHB1, DC-SIGN, L-SIGN ou
CLEC4M) [42, 43], puis la particule virale fusionne avec la membrane de la cellule hôte par
l’intermédiaire du domaine II de la protéine E1. Par endocytose, le virus gagne le
cytoplasme. Dans le cytoplasme, l’ARN viral simple brin de polarité positive (RNA+) suit
deux voies : (1) l’ARN+ devient l’ARNm qui sera traduit en protéines non structurales (nsP1,
nsP2, nsP3, et nsP4) ; (2) l’ARN+ est répliqué pour donner des brins d’ARN de polarité
négative (RNA-). Cet RNA- suit aussi deux voies : (a) il devient ARNm subgénomique 26S,
qui, à son tour est traduit en précurseurs des protéines structurelles (C, pE2, 6K et pE1) ; (b)
RNA- est transcrit en ARN+ sous l’action des protéines non structurales. Les différents
produits ainsi formés (capside, protéines E, 6K, ARN+) s’assemblent dans les vésicules du
réticulum endoplasmique, qui seront transportées par l’appareil de Golgi jusqu’à la
périphérie de la cellule ; par un phénomène d’exocytose, le virus est libéré à l’extérieur de
la cellule hôte [38]. La figure 11 illustre l’invasion et la réplication du virus Chikungunya.
Source : Simon-Djamel Thiberville et al., Antiviral Research 2013
Figure 11 : Cycle de réplication du virus de Chikungunya.
30
I.2.5. Modes de transmission du virus Chikungunya
Les cycles de transmission du virus Chikungunya (sylvatique, rural et urbain) sont assez
proches de ceux du virus Zika détaillés plus haut (figure 2A). Le cycle sylvatique (ou
enzootique) se passe généralement dans les forêts africaines entre les moustiques Aedes (Ae.
africanus, Ae. furcifer taylori, Ae. dalzieli) et les primates. Le cycle rural a été décrit dans
les villages et dans les hameaux africains où le Chikungunya survient de manière
sporadique ; ce cycle rural est assuré par les moustiques Aedes de type "bridge vector"
(vecteur de pont). Le Cycle urbain correspond à la circulation du virus entre les moustiques
anthropophiles (Ae. aegypti, Ae. albopictus) et l’homme. Ce cycle urbain a été décrit en Asie,
dans les îles de la Réunion, dans les îles de l’océan Indien, en Italie et aux USA [44, 45]. La
transmission de la mère à l'enfant a également été décrite pour le virus Chikungunya [46].
I.2.6. Epidémies de Chikungunya
L’Afrique et l’Asie ont été les premiers continents dans lesquels la circulation du virus
Chikungunya a été observée: la Tanzanie en 1952, la Thaïlande entre 1962 et 1964, l’Inde
en 1973, la République Démocratique de Congo en 1999 [47, 48]. A partir de l’an 2004,
plusieurs épidémies de Chikungunya ont été décrites en l’Europe et en l’Amérique en raison
de l’importation des cas et d’augmentation de la compétence vectorielle des Aedes
albopictus.
L’épidémie majeure des années 2000 fut celle qui a débuté en 2004 à Lamu (côte Est du
Kenya), au cours de laquelle le Kenya a enregistré 13.500 cas de Chikungunya [49]. Cette
épidémie s’est propagée aux Comores (5.202 cas, avec 63% de population infectées), à la
Réunion (500.000 cas), en Inde (1,5 millions de personnes affectées), et en Asie (Indonésie,
Maldives, Sri Lanka, Myanmar et Thaïlande) [49–51].
L’Europe a connu sa première épidémie de Chikungunya en 2007 au cours de laquelle l’Italie
fut le pays le plus touché avec 197 cas [51].
Six ans plus tard (en 2013), l’épidémie a été rapportée dans les îles Caraïbes (Saint Martin),
puis en Amérique latine où le bureau régional de l’Organisation Panaméricaine de la Santé
(OPS) a notifié plus d’un million de cas suspectés [51]. La Colombie avait été le pays plus
31
touché en 2015 avec 356.079 cas suspectés [51]. En 2016, plus de 349.936 cas suspectés et
146.914 cas confirmés de Chikungunya avaient été enregistrés en Amérique latine,
particulièrement au Brésil, en Bolivie, en Colombie et en Argentine.
Le centre Européen de prévention et de contrôle des maladies avait rapporté plus de 2.548
cas d'importation de Chikungunya en Europe entre 2014 et 2017 [51].
Entre 2015 et 2020, des épidémies de Chikungunya sont survenues en Afrique:10 suspectés
au Sénégal [52], 1.700 cas suspectés au Kenya ; le Soudan avait rapporté environ 19.300 cas
[53].
L’Inde avait rapporté 65.000 cas de Chikungunya en 2016. Le Pakistan et les îles Caraïbes
ont notifié respectivement 8.387, 62.000 et 185.000 cas de Chikungunya en 2017 [51].
I.2.7. Immunité anti-Chikungunya
L’infection par le virus Chikungunya débute par son dépôt dans la peau et dans les vaisseaux
cutanés à la suite d’une piqûre infestante du moustique Aedes. Le virus se multiplie d’abord
in situ dans les fibroblastes, puis gagne le système monocytes-macrophages pour d’être
disséminé dans d’autres organes. A chaque site d’infection et de réplication virale
correspond un site de la réponse immunitaire. Malheureusement, le virus développe des
mécanismes pour échapper au système immunitaire de l’hôte. Certaines manifestations
cliniques de Chikungunya sont la conséquence des interactions entre le virus et le système
immunitaire [54].
a) Immunité innée contre le virus Chikungunya
L’immunité naturelle de l’hôte contre le CHIKV est constituée principalement par la
composante cellulaire (monocytes-macrophages) et les médiateurs solubles de
l’inflammation. Les macrophages ont été retrouvés en abondance dans les tissus infectés par
le CHIKV; ces macrophages jouent le rôle de phagocytes, de cellules présentatrices
d’antigène et de cellules productrices de cytokines proinflammatoires. Durant la phase aigüe
de Chikungunya, on a observé une forte production des interférons de type I (IFN-α, IFN-
β), des interleukines (IL-1ß, IL-6, IL-7, IL-12, IL-13, IL-17), des chemokines (MCP-1,
CXCL10, CCL2), et certains facteurs de croissances (G-CSF, GM-CSF)[54], [55]. Les
interférons de type I inhibent la réplication virale. Les interleukines initient l’immunité à
32
médiation cellulaire (cytotoxicité cellulaire, activation des lymphocytes B en plasmocytes).
Les chemokines attirent les cellules de l’immunité vers la cible (cellule infectée). Les
facteurs de croissance favorisent la prolifération des cellules de l’immunité. L’action
combinée de ces phénomènes cellulaires et moléculaires aboutit normalement à l’élimination
du virus. Malheureusement, il arrive que cette branche de l’immunité innée ne soit pas
efficace pour éliminer le CHIKV, d’où l’intervention de la réponse immunitaire spécifique
(adaptative).
b) Réponse anticorps
Le développement des anticorps neutralisants contre le CHIKV est essentiel pour le contrôle
de la virémie. Au cours de l'infection par le CHIKV, les IgM apparaissent dès le quatrième
jour de la maladie ; la présence de ces IgM est associée à une réduction de la virémie entre
le 4ème et le 10ème jour de la maladie, dépendant des individus. Ces IgM agissent de manière
complémentaire avec les IgG précoces. La grande capacité de neutralisation du virus après
cette période est presque totalement attribuable aux anticorps IgG [56]. Les anticorps anti-
CHIKV ciblent généralement les domaines A et B de la glycoprotéine E2. Les anticorps qui
ciblent le domaine B possèdent un large pouvoir neutralisant non seulement contre de
multiples souches du virus Chikungunya, mais aussi contres d’autres Alphavirus [54]. La
sous-classe IgG3 a été décrite comme la plus efficace contre le CHIKV, car elle a été
retrouvée en abondance dans le sérum des patients [57].
c) Réponses cellulaires
Les lymphocytes T (CD4+, régulateurs et gamma delta) semblent être les principales cellules
effectrices de l’immunité adaptative anti-Chikungunya. Pendant la phase chronique de la
maladie on a observé une réponse dominante des cellules T CD4+. Des études chez les souris
ont montré que les cellules T CD4+ contribuaient significativement à la clairance virale. La
présence des lymphocytes T régulateurs (Tregs) a été aussi associée à la réduction de la
maladie. En outre, il a été démontré dans le modèle animal que les cellules T gamma delta
(T γδ) protègent contre les formes sévères de Chikungunya. Le rôle des cellules T CD8+ dans
la clearance virale et dans la réduction de la maladie (œdèmes et arthrites) est controversé
[54, 58].
33
d) Mécanismes d’échappement du virus
Selon Suhrbier et al., le virus Chikungunya échappe à la réponse immunitaire de l’hôte par
plusieurs mécanismes [55]:
Le CHIKV échappe aux anticorps par un mécanisme de camouflage, en se couvrant
avec la membrane des cellules apoptotiques ;
Le CHIKV inhibe la synthèse des molécules du complexe majeur
d'histocompatibilité, diminuant ainsi la présentation des antigènes viraux aux lymphocytes
B et aux cellules cytotoxiques (NK et CTL) ;
Il a été également décrit que les cellules infectées par les Alphavirus répondent moins
aux l’IFN α et β, à cause des protéines virales non structurelles qui inhibent les récepteurs
des interférons α et β.
I.2.8. Manifestations cliniques de Chikungunya
Contrairement à l’infection par le virus Zika, le Chikungunya est généralement
symptomatologique dans 62,3 - 97,2% des cas d’infection [38]. Le virus Chikungunya
possède une forte affinité avec nombreuses cellules : fibroblastes dermiques, monocytes-
macrophages, cellules dendritiques, cellules endothéliales, cellules musculaires et périostes.
[55].Ces manifestations cliniques vont de la forme aiguë aux formes chroniques et sévères.
Les principales manifestations cliniques de la phase aigüe surviennent dans la première
semaine de la maladie, il s’agit de la fièvre, des douleurs articulaires et musculaires, et du
rash cutané (éruptions maculopapulaires souvent prurigineuses). Cette douleur de plusieurs
articulations (polyarthralgie) peut persister pendant des semaines, voire des mois [38]. Cette
polyarthralgie ne semble pas être due à une auto-immunité induite par le virus, mais plutôt
à la persistance et à la réplication du virus au niveau des tissus articulaires. La chronicité de
cette polyarthrite a probablement des mécanismes intriqués et constitue un problème majeur
de Chikungunya dont le traitement reste un véritable défi. La fatigue, la ténosynovite, les
céphalées, la nausée, les œdèmes, les vomissements, la conjonctivite, un saignement
occasionnel des gencives et de l’épistaxis peuvent survenir aussi chez certains malades
pendant la phase aigüe de Chikungunya [55]. En plus de ces formes cliniques classiques, on
peut observer des formes atypiques, qui sont rares et caractérisées par une atteinte des
organes nobles (cerveau, foie, reins, cœur et poumons) [38, 59]. L’incidence des formes
34
atypiques sévères est faible, elle était autour de 0,3% à la Réunion lors de l’épidémie de 2005
-2006. La mortalité liée au Chikungunya est très faible, mais elle peut être élevée chez les
formes atypiques sévères; par exemple, lors de l’épidémie de 2005-2006 à la Réunion,
Economopoulou et collaborateurs avaient enregistré 65 décès chez 222 formes atypiques
sévères (soit un taux de mortalité spécifique de 29,27%) [60].
I.2.9. Diagnostic du Chikungunya
L’algorithme suivant facilite le diagnostic du Chikungunya : diagnostic de présomption,
diagnostic sérologique et diagnostic moléculaire. Cependant un résultat négatif du diagnostic
moléculaire ne doit pas compromettre les conclusions des autres étapes diagnostiques.
a) Diagnostic de présomption
Il est basé sur les signes cliniques, la notion d’épidémie et de voyage. Les principaux signes
sont : une fièvre souvent brusque, une polyarthralgie, une myalgie et un rash cutané. Les
études rétrospectives réalisées à Mayotte et au Gabon ont montré que le duo « fièvre-
polyarthralgie » avait de bonnes valeurs diagnostiques de Chikungunya (73 à 84% de
sensibilité, 74 à 79% de valeur prédictive positive, 44 à 83% de valeur prédictive négative
[38]. Il est toujours nécessaire de faire des examens de laboratoire (sérologie IgM /IgG, tests
de neutralisation des virus et tests moléculaires) pour confirmer le diagnostic de présomption
du Chikungunya.
b) Le diagnostic de Chikungunya au laboratoire
Cette étape se déroule en deux phases : les tests de sérologie et les tests moléculaires (RT-
PCR)
La sérologie IgM et IgG
Il s’agit en premier lieu de détecter et de quantifier la présence des anticorps IgM et IgG
anti-Chikungunya dans les échantillons de sérum ou de plasma. Les techniques d’ELISA et
les tests d’immunofluorescence (IF) sont couramment utilisés. Beaucoup de compagnies
pharmaceutiques (Abcam, CTK Biotech, Euroimmun, Genway, IBL International, et Inbios)
ont développé des kits pour la détection des anticorps anti-Chikungunya. Cependant,
l’interprétation des résultats de ces tests sérologiques est dépendante de la cinétique des
35
anticorps [61]. La figure 12 montre les périodes de réalisation des tests sérologiques en
fonction de cette cinétique. A cause de la forte similarité structurale entre les autres
Alphavirus [62], l’interprétation des résultats positifs de la sérologie est difficile dans les
localités où il y a une co-circulation des Alphavirus. Un test supplémentaire de
séroneutralisation du virus dans les laboratoires de niveau de sécurité biologique 3 pourra
consolider les résultats de l’ELISA.
Source : Tanabe et al;, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2018.
Figure 12 : Périodes de réalisation des tests diagnostiques de Chikungunya au laboratoire.
Diagnostic moléculaire de Chikungunya
La technique couramment utilisée est la Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction
(RT-PCR), son application est dépendante de l’évolution de la maladie. La charge virale du
Chikungunya est excessive pendant la phase aigüe (généralement entre le 3ème et le 4 ème jour
de la maladie) et peut atteindre 104 à 108 copies d’ARN/ml pendant cette période. Cette
virémie décroit significativement à partir du septième jour de la maladie. Les résultats de la
RT-PCR sont 100% positifs entre 3ème et le 4ème jour de la maladie. Cette positivité démunie
de 40% vers le septième jour. Le sérum et le plasma sont des bons échantillons pour réaliser
ce diagnostic. En plus de ces échantillons sanguins, d’autres produits biologiques peuvent
être utilisés pour le diagnostic moléculaire du Chikungunya, notamment la salive, le sperme,
le liquide céphalorachidien, le lait maternel, le liquide amniotique, les biopsies placentaires.
Les périodes de la maladie pour lesquelles la RT-PCR est indiquée en fonction du type de
prélèvement sont détaillées dans le tableau I ci-dessous [61].
36
Tableau I : Périodes de Chikungunya pour lesquelles la RT-PRC est indiquée en fonction du
type de prélèvement.
Type de prélèvement Périodes de prélèvement indiquées
pour réaliser la RT-PCR
Sang (sérum ou plasma) Première semaine de la maladie
Salive Première semaine de la maladie
Urines Entre la première et la quatrième semaine
la maladie
Lait maternel Détectable jusqu’ au 23ème jour de la
maladie
Liquide céphalorachidien Première semaine de la maladie
Sperme Entre le 7ème et 30ème jour de la maladie
I.2.10. Traitement et prévention de Chikungunya
Le traitement de Chikungunya est basé sur la symptomatologie. Les antalgiques sont utilisés
pour traiter les douleurs articulaires. L’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(Aspirine) est contre indiquée dans le traitement de Chikungunya, surtout pendant la phase
aiguë (pour éviter le risque de saignement). La chloroquine et les corticoïdes ont été proposés
dans un contexte de prescription spécialisée en rhumatologie pour le traitement des douleurs
articulaires liées à Chikungunya. À ce jour, il n’existe pas de vaccin commercialisé pour
prévenir le Chikungunya ; cependant, de nombreux candidats vaccins sont en cours d’essais
cliniques. La lutte anti vectorielle et les répulsifs restent le seul moyen de prévenir l’infection
par le virus Chikungunya. Cette lutte anti vectorielle repose sur l’utilisation des insecticides
et des larvicides. Les moustiquaires (imprégnées d’insecticide ou pas) sont moins utiles pour
prévenir la piqûre des Aedes. Elles peuvent être proposées en journée pour les très jeunes
enfants pour lesquels les répulsifs ne peuvent être utilisés. En Australie, la lutte biologique
37
anti vectorielle basée sur l’infection des moustiques Aedes par les bactéries Wolbachia
semblait diminuer la transmission du Chikungunya [55].
I.3. La fièvre O’nyong nyong (ONNF)
Le virus O’nyong nyong (ONNV) est un membre du complexe Semliki forest, tout comme
le CHIKV. Cependant, ONNV est le seul Alphavirus transmis à l’homme par piqûre de
moustiques Anopheles (A. funestus and A. gambiae) qui sont les vecteurs du paludisme.
ONNV a été décrit aussi pour la première fois en Ouganda en 1959. Les manifestations
cliniques de la fièvre ONN sont similaires à celles de Chikungunya et du paludisme, mais
on observe souvent des adénopathies cervicales postérieures à la fièvre ONN. Généralement
la maladie est spontanément résolutive. Cependant la morbidité de la fièvre O’nyong nyong
peut entrainer une perte énorme du nombre de jours de travail des paysans. A cause de la
forte similarité structurale avec les autres membres du complexe Semliki Forest, le
diagnostic différentiel de la fièvre ONN se repose principalement sur le résultat de la RT-
PCR. La mortalité liée à ONNF n’a pas été rapportée. A présent, Il n’a y pas de traitement
spécifique de la fièvre O’nyong nyong. de nos jours il n’ y a pas de vaccin commercialisé
contre la fièvre O’nyong nyong [63]. On peut noter que l'existence de formes
rhumatologiques tardives et de formes chroniques équivalentes au "post-chik" est très mal
documentée.
Malgré la survenue des grandes épidémies de Zika et de Chikungunya dans le monde, au
cours desquelles des formes cliniques sévères (malformations congénitales, microcéphalies,
troubles neurologiques, lésions bulleuses dermatologiques, douleurs articulaires de longue
durée, etc) ont été décrites chez patients, les deux pathologies restent peu investiguées au
Mali comparativement à la Fièvre jaune, à la Dengue, à la fièvre de Lassa et l’infection par
le virus Ebola, qui font l’objet d’une surveillance active.
Cette situation de profonde ignorance concernant la circulation des virus émergents au Mali,
ne permet pas au pays de prendre les dispositions nécessaires pour limiter le nombre de cas.
Nous proposons dans la section suivante une revue de la littérature actualisée pour le Mali.
38
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45
II. Revue de la littérature
La Fièvre jaune, la COVID-19, la Dengue et la fièvre Lassa sont les seules pathologies
virales émergentes décrites au Mali. Exceptée la fièvre de Lassa, aucune de ces pathologies
n’a été objet de publication scientifique. Avant l’avènement de la COVID-19, les cas de
fièvre étaient systématiquement traités avec un antipaludique et un antibiotique, sauf si le
patient présentait un syndrome hémorragique. Malgré ce schéma thérapeutique, la fièvre
reste toujours le principal motif de consultation au Mali. Il est nécessaire de prendre
connaissance de la notification de quelques cas de pathologies virales émergentes
(arboviroses, fièvre Crimée-Congo, fièvre Lassa, etc.) au Mali.
Title: Morbidity, Mortality and Seroprevalence of Emerging Viral Diseases in Mali from
1960 to 2020.
Introduction
During the past two decades, there was a recrudescence of some viral diseases such as
Dengue, Zika, Crimean-Congo fever, Rift Valley fever, Lassa fever, Ebola virus disease and
Chikungunya, which led WHO to consider them as emerging and urgent pathologies. In
December 2019, the new Coronavirus Disease-19 pandemic was added to this list [1]. Some
of these diseases are endemic in specific area while others are epidemic. For example, Lassa
fever is endemic in Nigeria with a case lethality rate ranging from 19.5 to 22.7% [2], while
in 2014 Ebola virus disease was an invasive epidemic in West Africa with a fatality rate
estimated to 39.5% (28,646 cases and 11,323 deaths) [3]. Most of these viral diseases,
particularly zoonosis (Rift Valley fever and Crimea Congo) are neglected in Mali although
30% of the population are closely to livestock [4]. This neglect was justified primarily by
the national health policy, that has focused to most prevalent illnesses (Malaria 32% and
acute respiratory infections 10%) [5]. The second reason is the availability of diagnostic tests
for emerging viral diseases. The scarcity of research funding is also a cause of the neglect of
these viral diseases. However, there are multiple threats of viral haemorrhagic fevers in Mali:
a high human seroprevalence of Lassa fever in Bougouni with at least one fatal case reported
[6, 7], the notification of paediatric cases of Lassa and Crimean Congo fevers in Bamako [8]
and the 2014 Ebola epidemic. There is also an increasing risk of arboviruses, in addition to
CCHF, with the reported presence of Aedes mosquitoes in 2016 [9] and the detection of Zika
46
virus circulation in several localities [10]. Unfortunately on January 2020, a Crimea-Congo
fever epicenter occurred in the Kera pasture, spread to Korientze village (a north part of
Mali), caused seven deaths out of 14 cases [11]. Therefore, it is necessary to draw attention
to the Malian community, especially healthy ministry, and researchers on the threats of
emerging viral diseases through this review. We hope to focus this work to medical interests
such as morbidity and mortality linked to these pathologies in Mali from 1960 to 2020. This
review could help them to place greater priority to haemorrhagic viral fevers.
II.1. Technique of articles and reports selection
First, we searched in PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed ) US National
Library of Medicine research with the terms «Mali AND Disease name» « to select relevant
articles. All articles describing morbidity, mortality and seroprevalence of emerging viral
diseases in Mali, elaborated from invasive outbreaks, seroepidemiological studies, sporadic
cases, clinical case reports and imported cases were selected. Based to this methodology, we
selected 24 of 146 references appeared. In addition, we used World Health Organization
(WHO) websites and reports of Malian health ministry to strengthen the reliability of our
data. We have rarely exploited manuscript of Medicine thesis for poorly documented
epidemics. We did not obtain a completed information on morbidity and mortality related to
emerging viral diseases before 1960 in Mali, for this reason we considered 1960 -2020 as
review period. This review referred on yellow fever, Dengue, Zika disease, Ebola virus
disease, Crimean-Congo fever, Rift Valley fever, Lassa fever, Ebola disease, Chikungunya
and Coronavirus Disease-19.
II.2. Yellow fever (YF)
Yellow fever is a mosquito-borne disease caused by an RNA virus belonging to the
Flavivirus family. Yellow fever virus (YFV) is mainly transmitted to human or nonhuman
primate by Aedes mosquito’s bites. There are classically three transmission cycles of YFV:
sylvatic, urban and peri urban. Sylvatic cycle occurs in jungle between nonhuman primate
and Aedes mosquitoes. Urban cycle corresponds to virus circulation between human and
Aedes mosquitoes in agglomerations. Intermediated transmission cycle of YFV occurs
generally in savannah region of Africa, between semi-domestic Aedes spp, human and
nonhuman primate [12]. African and American continents were the most affected by YF. In
47
these areas, WHO recorded annually 84,000 to 170,000 cases of severe YF causing 29,000
to 60,000 deaths [13]. Clinical features of YF appeared within the first week after an infected
mosquito’s bite, including fever, headaches, photophobia, malaise, lumbosacral and lower
extremities pains, myalgia, anorexia, nausea, and vomiting. Approximatively, 85% of
patients recover in this phase of illness; the rest will progress to severe forms, characterized
by jaundice and haemorrhagic syndrome. The mortality rate in severe YF can achieve 20–
50%. Although, no specific antiviral treatment for YF [14] exists, there is fortunately an
efficacious licensed vaccine since 1930s [15].
Series of YF outbreaks occurred in Mali: 1931-1932, 1936-1938 and 1940-1942.
Unfortunately, there was not information on localities, morbidity and mortality linked to
these epidemics, probably due to colonial domination. Other YF sporadic cases occurred
from 1947 to 1948 in Mali causing the death of four people; also, like previous epidemics,
there was no information on the locality and the number of affected people. However, a
seroprevalence study of arboviruses, based to haemagglutination inhibition test, conducted
in “Nioro du Sahel” and Yanfolila from 1964 to1967, estimated YF seroprevalence to 75%
from 2,359 collected sera, also specific locality seroprevalence was not reported [16].
A notable YF epidemic occurred in Kati health district on November 1969, during which
WHO reported 21 cases including 12 deaths (57.1% of mortality). Histopathological exam
confirmed the diagnostic in five deceased patients [17]. After the 1969 YF epidemic, an
invasive YF outbreak occurred in Mali on September recorded 1987 in four savannah areas:
Kati, Kita, Kangaba and Kolokani. This 1987 YF epidemic affected 304 people including
144 deaths (47.4% mortality). Abidjan Pasteur Institute confirmed the diagnostic using IgM
ELISA. Aedes furcifer seems to be the vector of this intermediate transmission cycle. 2D12
viral strain was identified to be causative agent of this outbreak [18].
In 1988, J. NOLLA-SALAS and al. described a case of YF probably imported from Mali. It
was a 37-year-old Spanish woman who visited Niger, Mali and Mauritania. Dakar Institute
Pasteur diagnosed her illness using IgM antibody immunocapture and complement fixation
test. Although she developed the severe clinical forms, she survived after receiving intensive
care in Barcelona. Note that she received 17D live vaccine prior to travel in Africa [19].
48
In 2001, Malian Health ministry included YF vaccine in Expanded Immunization Program
(children aged from 0-11 months).
Despite YF vaccination campaigns in Kita and Bafoulabe, both health districts reported two
sporadic cases and one epidemic yellow fever from November 2004 to November 200. First,
Kita health district notified in November 2004 two cases of yellow fever in Kita, one of
which died [20]. Secondary, Kita reported two other cases (both died) in October 2005 [21].
Between October to November 2005, WHO reported 155 cases including 25 deaths in
Bafoulabe (Kaye region) [22].
As of September 2006, a sporadic YF occurred in Africa and South America, where WHO
notified five confirmed cases including four deaths (80% mortality) in Mali (Yanfolila,
Sikasso’s region). Dakar Institute Pasteur confirmed diagnostic using IgM Enzyme-linked
immunosorbent assay [23].
In 2015, an YF epidemic occurred in Koutiala and Kolondieba health districts (Sikasso’s
region), overs which Konaté et al. recorded 47-suspected cases (36 in Koutiala and 11 in
Kolondieba). Of these 47-suspected cases, six tested IgM positive (two in Koutiala and four
in Kolondieba). As usually, Pasteur Institute of Dakar confirmed these six cases. Among
these six confirmed cases, three had yellow fever - malaria comorbidity, one patient had
yellow fever - hepatitis B co-infection, and the two others manifested YF only.
Unfortunately, five patients (including four co-infections) of theses six confirmed YF died,
resulting in a mortality of 83.3% [24].
Between November 1 and 3, 2019, Mali recorded three confirmed YF cases: two were Ivory
Coast nationals living in Manakoro village of Bougouni commune, and one lived in a village
of Kati district. IgM antibodies detection and reverse transcription - polymerase chain
reaction (RT-PCR) confirmed the diagnosis. Unfortunately, the two cases of Manakoro died.
From September 1 to December 8, 2019, an epidemiological investigation identified 12 YF
suspected cases including three death in Bougouni inhabitants [25].
From 1969 to 2020, eight YF outbreaks and sporadic cases occurred in Malian country,
totalling 53-suspected cases, 498 confirmed cases and 195 deaths. Case lethality rate was
39.1% in confirmed cases (Table II), which complies to Moritz U. G. Kraemer and al.
findings in Democratic Republic of the Congo [26] (393/962 = 40,8% in DRC versus
49
195/498 = 39.1% in Mali, Pearson p = 0.682). According to Köppen-Geiger classification,
reported YF epidemics occurred frequently in savannah regions (Kati and Kita).
Surprisingly, YF epidemics occurred generally between September and November in Mali;
this period follows the end of raining season. It would be interesting to conduct clinical and
entomological investigations during this period in savannah areas to prevent YF outbreak.
All Malian localities affected by YF were plotted in figure 12.
Malian health authorities conducted many vaccination campaigns against YF from 1969 to
2008. The first YF campaign vaccination was in 1969, followed by 1987 campaign [27].
When YF cases were declared in Kita and Bafoulabe in 2004 - 2005 epidemic, there was
also a mass vaccination campaign in Bafoulabe, Kadiolo, Kolondieba, Selingue and
Yanfolila (about 300,000 people were vaccinated in these areas) [28]. According to WHO,
there was a large vaccination campaign in 2008 in Koulikoro and Sikasso children [29].
Despite these vaccination campaigns, the vaccine coverage against YF in Malian general
population remains relatively low (50 - 60%) [30]. Fortunately, the immunization coverage
was 90% in children aged from 9 – 11 months, according to Statistical Yearbook 2018 of
the Local Health Information System [5].
50
Figure 12: Map of emerging viral diseases in Mali according from 1964 to 2020. This
illustration does not take account of COVID-19, which is represented in figure 2.
51
Table II: Yellow fever cases in Mali from 1969 to 2019 according to localities and dates.
Period Localities Confirmed
cases
Suspected
cases
Mortality in
confirmed
cases N (%)
Mortality in
suspected
cases
References
Nov
1969
Kati 21 - 12 (57.1) - 17
Sept
1987
Kati, Kita,
Kangaba,
Kolokani,
Bamako
304 - 144 (47.4) - 18
Nov
2004
Kita 2 - 1 (50.0) - 20
Oct
2005
Kita 2 - 2 (100) - 21
Oct-
Nov
2005
Bafoulabe 155 - 25 (16.1) - 22
Sept
2006
Yanfolila 5 - 4 (80.0) - 23
Jan –
Dec
2015
Koutiala,
Kolondieba
6 41 5 (88.3) 0 24
Nov-
Dec
2019
Bougouni, Kati 3 12 2 (66.7) 3(25.0) 25
Overall 498 53 195 (39.1) 3 (5.7)
II.3. Dengue (DEN)
In the same family as yellow fever, a Flavivirus through Aedes mosquito’s bites causes
Dengue fever in human. Dengue viruses (DENV) form a complex of four antigenically
related serotypes named DENV-1, DENV-2, DENV-3 and DENV-4 [31]. Dengue
constitutes a threat to 2.5 billion people living in 140 countries in Asia, America, Africa, and
Eastern Mediterranean. In these regions, WHO recorded annually 100 million of
symptomatic Dengue, of which 75% occurred in Asia and Western pacific regions.
52
Generally asymptomatic, Dengue can progress from mild forms (fever, myalgia, arthralgia
headache, nausea) to life-threatening severe forms (plasma leakage, bleeding organs
failures) and shock syndrome that can lead to death in 20% of patients. Because of non-
availability of a specific antiviral drug, Dengue treatment is based on the symptomatology,
while the administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs is not recommended.
Remarkable, infection by a Dengue serotype confer a lifelong homologous immunity. Sanofi
developed a tetravalent attenuated vaccine against Dengue fever (Dengvaxia) since 2015
with an efficacy ranging from 60-80% [32, 33]. However, WHO recommends to vaccine
only confirmed seropositive 9-45 years of age Dengue subjects, because Dengvaxia
administration in naïve patient could increase the risk to develop a severe form of the disease
[34].
Contrary to YF, there were fewer described sporadic cases of Dengue in Mali. In 2006, Elena
Phoutrides et al. estimated DEN seroprevalence to 93% (87/95) on 95 archived sera of
National Institute of Public Health Research of Bamako. Authors used IgG enzyme linked
immunosorbent assay to estimate this seroprevalence [35]. Addition to Elena study, a
literature review reported two imported cases of Dengue from Mali in 2008 [36].
From October to November 2008, Sadiolo health district recorded 109-suspected cases of
Dengue, of them, Dakar Institute Pasteur confirmed six cases. Of these 6 six confirmed
cases, 4 patients died (66.7% of mortality) [37].
David et al. in collaboration with National Institute of Public Health Research of Bamako
estimated dengue seroprevalence to 7.7% (29/376) from archived sera collected from 2009
to 2013 throughout all Malian regions. Unfortunately authors did not cite the location of the
positive cases [38].
From 02 August to 17 december 2017, Malian health ministry reported 433-suspected cases
of DEN (432 in Bamako and one in Kati), including 34 confirmed cases (33 by RT PRC and
one by rapid test). Fortunately, no death did not report during this epidemic [39]. In 2018
Delynn Martis Moss and al., estimated DENV -2 and 3 seroprevalences to 24,3% and 14.8%
respectively in 805 students from 42 elementary schools of Mali (Bamako, Sikasso,
Koulikoro and Mopti)[40].
53
Briefly, from 2006 to 20017, Mali country notified two-imported Dengue, 542-suspected
cases, 40 confirmed cases and 4 deaths (10% mortality). Contrary to YF, dengue epidemics
occurred in the savannah regions (Bamako and Kati) and semiarid area (Sadiolo) according
Köppen classification. Sadiolo epidemic occurred during the two months following rainy
season, wile 2017 outbreak took place during this season.
II.4. Zika virus disease (ZIKA)
First described in Zika Forest of Uganda in 1947; ZIKA is also caused by an enveloped
positive-stranded RNA virus belonging to the Flavivirus. Zika virus (ZIKV) is mainly
transmitted to human through Aedes mosquito’s bites, but others routes were described such
as maternofetal and sexual [41]. There are two different ZIKV genotypes: - African strain
that assure sylvatic transmission cycle, and is not link, yet to human outbreak; - Asian strain
caused first notable epidemic in 2007 in Western pacific Island of Yap and Federated States
of Micronesia. ZIKA is asymptomatic in 80% of infected patients. Clinical features
correspond to self-limiting and common mild symptoms (fever, headache, popular rash,
arthritis and conjunctivitis). Rare and serious complication such as eye lesion, myelitis,
encephalitis, Guillain-Barre syndrome and microcephaly could be occurred during ZIKA
[42]. There are no specific antiviral drug and licensed vaccine against ZIKA [43] while non-
steroidal anti-inflammatory medicines are not recommended.
To present (December 2020), there is no report on clinical ZIKA in Mali, but two
seroepidemiological studies reported ZIKV circulation, yet without identify viral strain.
According to a WHO report, Zika disease seroprevalence in Mali from 1964 to 1976 was
52% based to haemagglutination inhibition (HI) assay [44]. Therefore, there was no
information on Zika in Mali until 2020, when we demonstrated ZIKV circulation in seven
Southern parts of Mali. Out of 793 serums, ZIKA seroprevalence was ≈12% (95/793),
ranging from 3.1% to 20.2%, using a combined method of IgG ELISA and Virus
Neutralization Test. ZIKV seroprevalences were 3.1%, 5.4%, 10.3%, 11.8%, 15%, 15.5%
and 202.2% in Niono, Bamako, Kadiolo, Bougouni, Kita, Bandiagara and Diema. This
recent study showed clearly two endemic transmission of Zika in savannah regions and
epidemic transmission in semiarid areas [10].
54
II.5. Lassa fever (LF)
Lassa fever is an acute hemorrhagic fever caused by a single-stranded RNA virus belonging
to Arenaviridae family. This disease was first described in 1969 in Lassa Town, Borno state,
Nigeria. The Lassa fever viruses (LFV) are clustered into four lineages (I, II, II and IV); the
first three lineages circulate generally in Nigeria, while the fourth is endemic in Guinea,
Sierra Leone, Liberia, Mali, and Ivory Coast. Rodents Mastomys natalensis are mainly
reservoirs virus, however, LFV were recently found in other rodents such as M.
eruthroleucus and Hylomyscus pamfi. Human contamination occurs by contact with urines
and faeces of infected reservoirs, handling of rodents infected, inspiration of aerosolized
reservoir excretions, and biological fluid from infected patients. Lassa fever is asymptomatic
in 80% of infected people, and the rest develop mild clinical features, include fever,
headache, myalgia, arthralgia, nausea, vomit, chest pain. About 30% of those patients with
mild forms develop bleeding syndrome. Case rate mortality in these severe forms can
achieve 15–50%. Note LFV is a pathogens class IV [45, 46].
First case of LF in Mali was a missionary American who lived in Ntorosso rural commune
(prefecture of San, Segou region) in 1971 [47]. 38 years later, the second case was a young
British who visited Soromba village (Sibirila rural commune, District of Bougouni);
unfortunately, he was diagnosed post-mortem [6]. Consequently, Safronetz David et al
conducted serological studies to detect LFV circulation in both reservoirs and human. First,
authors showed 25% of domestic M. natalensis rats in Soromba village were infected by
LFV; then they extended their seroprevalence study in M. rodents from two other villages
bordering Ivory Coast (Bamba and Banzana), where they found in rodents an overall
seroprevalence estimated to 20% [48, 49]. These seroprevalence data motivated the same
researchers team to conduct seroprevalence study of LF in 600 volunteers living in
previously villages investigated (Soromba, Bamba and Banzana), where they estimated the
seroprevalence of human Lassa fever to 33.2%, ranging from 14.5% to 44.0% [50]. Finally,
authors estimated LF incidence in the same human cohort to 6.3% (ranging 3.8 – 8.8%) [51].
Parallel to these seroprevalence studies, Jan Baumann et al. described two pediatric cases of
LF in Bamako in 2016. Phylogenetic analyses classified one strain among LFV lineage IV
and the second to Mano River clade with 91% similarity to Lassa Soromba R. [8]. Regarding
to these human and rodents’ data, LF requires more field investigations in Mali.
55
II.6. Ebola virus disease (EVD)
Ebola virus disease is a zoonotic infection, which can cause hemorrhagic fever in human.
EDV was first described in 1976 near Ebola River in Democratic Republic of Congo (ex-
Zaïre). The causative agent of EVD is a negative single stranded RNA virus which belongs
to the Filoviridae family. There are five Ebola virus strains capable to infect human or non-
human primates. Zaïre, Sudan and Bundibugyo (Uganda) strains cause human disease, while
Forest Thaï (Ivory Coast) and Reston (USA) strains affected non-human primates. Like
many hemorrhagic fever diseases, EVD begins with fever, headaches, malaise, myalgia,
nausea, vomiting diarrhea, then progresses to severe forms such as hemorrhagic syndromes
and meningocephalitis. In these severe cases, fatality rates can achieve 25-90%. The most
invasive EVD was the 2013 epidemic in West Africa, which started on March in Liberia,
spread to Sierra Leone, Conakry Guinea, Mali, Senegal, Spain, United Kingdom, USA and
Italy. During this epidemic, WHO reported 28,646 cases including 11,323 deaths (39.5%
mortality) [52].
Mali declared its first case of EVD on October 24th 2014; it was a two-year-old girl who
arrived from Conakry Guinea [53]; the nine other cases occurred in Bamako. From October
24, 2014 to January18, 2015, Mali country notified 10 cases of EVD including 6 deaths (60
% mortality) [54]. This EVD motivated Malaria Research and Training Center (faculty of
Medicine, Bamako-Mali) to conducted with the “Unit of Emerging Virus” (Medicine
faculty, Marseille) a survey study in 2016 to map the circulation of emerging viral diseases
in Mali. Our preliminary results showed a seroprevalence of 0.1% probable case (reactivity
to Nucleoprotein, Glycoprotein and VP40 superior to cutoff). These preliminaries data were
performed using Luminex technology at the arbovirus’s laboratory "IRD UMR 233-
INSERM U1175-Montpellier University, Montpellier, France". The sensitivity and
specificity of this technique were higher than 92.5% and 94.44% respectively. However, we
are waiting serum neutralization test from Biosafety Level 4 laboratory of Lyon to confirm
these results [55].
II.7. Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF)
Crimean-Congo hemorrhagic fever is a tick-borne disease widespread in territories below
the 50º North Latitude, affecting more than 19 countries in Africa, Asia, and Europe Middle
East. Causative agent of CCHF is a negative-stranded RNA virus belonged to Nairoviridae
56
family of Bunyavirales order. CCHF was described first in Crimean in 1944, then in
Democratic Republic of Congo in 1956. Of note CCHF virus is a BSL-4 pathogen. Human
and animal infections occur mainly through the bites of infected Hyalomma tick. Health
professionals and livestock farmers can be contaminated through contact with biological
fluids from an infected animal or human [56, 57]. There is no conclusive antiviral drug, but
Ribavirin and Favipiravir showed encouraging results when administrated at the onset of
disease. No licensed vaccine available against CCHF [58]. Estimated case fatality rates of
CCHF varied from 20% to 33.8% according to countries [59]. In Mali, two serological
studies conducted in 1991 in Baguineda (Kati prefecture) and 2016 from sera backed in
Bamako, estimated CCHF seroprevalence to 4.5% and 4.8% respectively [49, 60]. Addition
to these two seroprevalence studies, Jan Baumann and al. described two pediatric cases of
Crimean-Congo fever in Bamako; this CCHF virus was most closed to
strain ArD39554 from Mauritania [8]. Despite these threats announcing of CCHF, Malian
country suffered its first CCHF outbreak in the health district of Korientzé (north part of
Mali) in January 2020, during which health ministry notified 7 of 14 cases died (50%
mortality). Laboratory of Applied Molecular Biology (LBMA), Faculty of Sciences and
Technologies of the University of Bamako, confirmed diagnostic. It should be important to
investigate more CCHF and other zoonotic viral in the north region of Mali because of the
massive livestock breeding presence.
II.8. Chikungunya (CHIK)
The term Chikungunya means in Bantu "that which bends up", disease is caused by a positive
single stranded positive RNA virus from the Alphavirus family, which is genetically close
to the O'nyong nyong virus. Chikungunya virus (CHKV) is transmitted mainly by A. aegypti
mosquito’s bites, while infection with ONNV occurs after exposure to infective bites of
Anopheles mosquitoes [61]. Studies showed that mutations in E1 and E2 envelope protein
genes increase the vectorial competence of Aedes albopictus resulting in the Indian Ocean
outbreak [62–64]. There were classically three lineages of CHKV: East- Central-South-
African (ECSA), West African (WA) and Asian lineages. In 2004, a sub-lineage, derived
from ECSA, named Indian Ocean sub Lineage (IOL) caused in invasive outbreak in Kenya
[65]. About 80–97% of the Chikungunya were symptomatic contrary to many viral
infections. The triad fever- arthralgia-skin rash characterizes typical clinical features of
CHIK. This arthralgia can persist at least 3 months, which constitutes a challenge for
57
treatment in countries where CHIK does not diagnose. Clinical manifestations of atypical
form are numerous, including headache, nausea, vomiting and neurological disorders.
Kidney, heart and lung damages can occur and lead to death in 33% of patients [66, 67]. The
first massive outbreak of CHIK occurred in 2004 in Kenya, spread to Comoros Islands,
Southwest islands of Indian Ocean, Asia and Europe countries [68]. In 2014, Martinique and
Guadeloupe islands recorded 153,700 presumed clinical cases of chikungunya [69]. In 2017
Chikungunya an outbreak affected ≈ 2.5 million people including 544 deaths, it began in the
Island of Saint Martin, spread America and Caribbean Islands [70]. Despite CHIKV
detection in Senegal since 1960s [71], a Malian neighbouring country, a retro prospective
study estimated CHIK seroprevalence to only 5.3%[49]. A serological study conducted in
805 students from 4 localities of Mali (Mopti, Sikasso, Koulikoro and Bamako) showed a
Chikungunya prevalence estimated to 6.2%. Authors used multiplex bead assay to get this
Chikungunya prevalence[40]. Based to ELISA and virus neutralization test (VNT) in 793
Malian adults, our 2016 survey study estimated CHIK seroprevalence to 13.3% ranging from
9.4% to 17.9% (Nathanaël Hozé et al., Nature Communications 2021).
II.9. Coronavirus disease 2019 (COVID-19)
In December 2019, appeared some pneumonia cases of unknown origin in seafood market
of Wuhan city, Hubei province (China). The causal agent was identified: an enveloped virus,
positive-sense single stranded from the Coronaviridae family and called SARS-CoV-2 for
Severe Acute Respiratory Syndrome - Coronavirus-2. Common name of SARS-CoV-2
disease is Coronavirus Disease-19 (COVID-19). Human contamination occurs by contact
and approaching to patient, which confer to COVID-19 a nosocomial disease; for example,
COVID-19 rate was 29% among health personnel and 12.3% in patients hospitalized at
Wuhan Hospital. COVID-19 Clinical features regroup mainly fever, sore throat, fatigue,
muscle pain, headaches, breathing difficulties, ageusia, and anosmia [72, 73]. Until June
2020, there is no available drug effective against COVID-19 although Lopinavir/Ritonavir
and chloroquine (antimalarial drug) appear to be abandoned after evaluations [74, 75]. Some
studies reported antiviral activity of this antimalarial drug in vitro, but a beneficial effect in
vivo need to validate in vivo and a considered attentiveness. These studies should take into
account many important primary factors, such as the age and clinical status of the patients,
the chloroquine derivatives used (chloroquine phosphate, chloroquine sulphate,
dihydrochloroquine), and especially the design of the study (case study, case-control study,
58
use of placebo) [76]. As the pandemic evolved, variants of the virus emerged UK, Brazilian,
South African, Californian, and Indian (Delta). Each of these variants has implications for
transmission, clinical presentation or vaccine effectiveness[77–79]. Hand washing and
disinfection, sneezing into handkerchiefs, wearing masks, distancing at least 1.5-meter,
quarantine and lockdown appear capable to prevent COVID-19. In March 2021, there were
hundreds of COVID-19 vaccine candidates, of which 7 were licensed: Pfizer-BioNTech,
(UK), Moderna (USA), CoronaVac (China), Sputnik V (Russia), BBIBP-CorV (Bahrain, China
and UAE), EpiVacCorona (Russia), AstraZeneca (UK) [80].
As 12 August 2020, WHO recorded 20,120,919 confirmed COVID-19 cases including
736,766 deaths. At this date, America was the most affected continent with 5,039,709 cases
and 162,104 deaths), following by Brazil (3,057,470 cases, 101752 deaths) and Indian
(2,329,638 cases, 46091 deaths). Africa notified 903249 cases and 16,985 deaths [81]. Mali
declared on 25 March 2020 its first two covid-19 cases were who left France for Bamako: a
49-year-old woman who is living Bamako and a 62-year-old man resident in Kayes [82]. As
of 10 August 2020, the Malian ministry of health and social affairs recorded 2,573 cases of
COVID-19, including 125 deaths (4.8%) and 1969 recovered (76.5%). Bamako city
(Capital) was the most affected (1,239 cases) followed by the Tombouctou region (569
cases) despite a temperature exceeding 40°C (figure 13). The greatest number COVID cases
occurred in these regions between the 21st and 25th weeks (figure 14).
59
Source: Minister of Health and Social Affairs/General Direction of Health and Public Hygiene,
august 10, 2020.
Figure 13: COVID-19 cases in Mali by regions from 25 March to 10 August 2020.
Source: Minister of Health and Social Affairs/General Direction of Health and Public Hygiene,
august 10, 2020. Number of cases from March 25, 2020 to august 10, 2020.
Figure 14: Daily record of COVID-19 cases in Mali from 25 March to10 August 2020.
60
II.10. Rift valley fever (RVF)
Zoonotic disease affecting domestic and wild animals, Rift valley fever was first described
in 1930s in Kenya during a massive livestock death. Causative agent of RVF is a Phlebovirus
of Bunyavirales family. Human contamination occurs by contact with fluids and tissues from
infected animals, or by Aedes and Culex mosquito’s bites. Human infection is characterized
by self-limiting symptoms such as fever headache, vertigo. Rare infection progresses to
severe forms with high mortality rate. Mainly severe features are hepatitis with jaundice,
hemorrhagic syndrome, ocular affections, encephalitis and neurological disorders [83].
Although the disease is common in Mauritania, the only two human cases of RVF were
reported in Mali. First case was a kidney transplant [84]; the second case was a French
soldier who served in Abeïbara five months before illness onset. During this period there
was a RFV outbreak in a Niger region (Tahoua), bording with Gao et Kidal (north regions
of Mali) [85].
Conclusion and perspectives
This work allowed us to display emerging virus presence in Mali based to few
seroprevalence studies and clinical cases. The most described pathology was yellow fever,
but not scientific publication this disease. Contrary to savannah and semi-arid regions, these
pathologies (excepted COVID-19) were rarely notified in Malian warm desert regions,
despite the high mobility of the population due to armed conflict and commerce, intensive
livestock, and new management of agricultural yield in these warm desert regions. Despite
the implementation of Integrated Disease Surveillance and Response (WHO disposition),
the detection of emerging viral fevers remains passive and neglected due to the lack of
diagnosis facilities and their symptomatic similarity with endemic diseases (malaria and
typhoid fever). Our recent studies on Zika and Chikungunya clearly demonstrated the need
to conduct research on emerging viral pathologies throughout Mali to assess its clinical
impact on health, particularly in pregnant women and children.
Our findings from Chikungunya and ZIKA suggest Aedes mosquitoes’ circulation in Mali.
Considering the information from this review and our work, we assume there be malaria-
arbovirus co-infection in Mali; these co-morbidities are known to aggravate malaria. The
implementation of diagnostic tools for emerging viral pathologies could help Malian
researchers to assess the importance of emerging diseases in the country. For this reason, we
61
initiated a research and training program with the Emerging Virus Unit to determine the
place of viral emerging diseases in fever ethology in Mali.
Acknowledgements to M. Dansiné DIARRA to provide the map of Mali.
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http://mali.countrystat.org/fileadmin/user_upload/countrystat_fenix/congo/docs/Rapp
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62
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70
III. Chapitre 1 : Résultats des travaux de thèse
Au Mali, plus 67% de cas fièvres étaient liés au paludisme selon le Programme National de
lutte contre le Paludisme (PNLP). De 2010 à maintenant, plusieurs efforts ont été déployés
pour éliminer le paludisme, ces campagnes ont permis diminuer considérablement
l’incidence du paludisme au Mali. Malgré le succès de cette lutte, la fièvre reste toujours le
principal motif de consultation au Mali. C’est ainsi que le Malaria Research and Training
Center à décider d’investiguer les causes de fièvre non palustre. Raison pour laquelle, le
Mali, à travers le ministère de santé et le Malaria Research and Traing Center de faculté de
médecine de Bamako, a établi un partenariat avec « l’Unité des Virus Émergents » de la
faculté de médecine de Marseille pour mettre en place un programme de formation et de
transfert de technologies sur les pathologies virales émergentes au Mali. Les travaux de cette
thèse s’inscrivent dans ce cadre de partenariat.
III.1. Hypothèse
La circulation des arbovirus est très peu documentée au Mali. Cependant, des épidémies de
Fièvre jaunes surviennent périodiquement au Mali, et des cas de Dengue ont été rapportés.
Ces virus étant transmis par des moustiques du genre Aedes, nous avons formulé l’hypothèse
suivante :
D'autres virus transmis par des moustiques du genre Aedes ont le potentiel de circuler au
Mali, en particulier les virus Zika et Chikungunya.
III.2. Objectif principal du programme
Étudier les étiologies des fièvres au Mali, la contribution des arbovirus et des virus
émergents, et les conditions de la riposte.
III.3. Méthodologie des études séroépidémiologiques
Ainsi, les deux partenaires ont décidé de réaliser ce programme en deux phases :
d’abord, une phase de séroprévalence pour détecter la circulation de virus émergents,
qui a fait l’objet de cette thèse ;
puis, conduire des études cliniques sur les pathologies virales les plus prévalentes.
71
Pour atteindre cet objectif de séroprévalence, nous avons adopté la méthodologie ci-dessous.
Type et sites d’étude
Il s’agit d’une étude transversale à un seul passage, réalisée entre Juillet et Octobre 2016,
dans la population des 10 sites sentinelles de surveillance épidémiologique du ministère de
la santé du Mali: Kita, Diéma, Bandiagara, Niono, Bougouni, Kadiolo, Bamako,
Tombouctou, Gao et Kidal. Ces sites représentent les différentes faciès éco-climatiques du
Mali (climat savanien, climat semi-aride et climat chaud désertique). Malheureusement, les
sites de Tombouctou, Gao et Kidal n’ont pas pu être investigués à cause des conflits armés.
Taille de la population d’étude
Sur la base d’une prévalence de 39,9% de portage des marqueurs sérologiques des maladies
à transmission vectorielle (Safronetz David et al., Emerg Infect Dis. 2016), avec un seuil de
confiance de 95%, un coefficient S de 1.96, une marge d’erreur de 5%, et une perte de vue
estimée à 5%, la taille totale par site/district était de 300 personnes, soit au total 2100
personnes pour les 7 districts du Mali. A cause des difficultés de prélèvement, nous avons
obtenu 2063 échantillons de sérums. En appliquant des critères de sélection spécifiques
(quantité suffisante de sérum, âge des volontaires supérieur à 14 ans, participants sans
fièvre), nous avons finalement travaillé sur 793 sérums pour évaluer la séroprévalence du
Zika, du Chikungunya et la fièvre O’nyong nyong.
Pour confirmer nos résultats de séroprévalence du Zika, nous avons aussi utilisé 637 sérums
des donneurs de sang de Bamako prélevés en 2013.
Sachant les anticorps IgG anti Chikungunya et O’nyong nyong donnent lieu à des réactions
croisées importantes lors du diagnostic sérologique, nous avons utilisé une stratégie de
modélisation mathématique pour mieux estimer les séroprévalences de Chikungunya et de
la fièvre O’nyong nyong. Puisque la circulation du ONNV n’a jamais été décrite en
Martinique et en Guadeloupe, nous avons utilisé 62 sérums IgG-CHIK positifs de ces deux
îles pour calibrer notre méthode de modélisation mathématique.
72
Les variables mesurées
Ils s’agissaient de : âge, gendre, résidence, température, histoire de fièvre, céphalées,
vomissements, myalgies, arthralgies et sérologie IgG.
Techniques de laboratoire
Les échantillons de sérum ont été inactivés à 56°C pendant 30 minutes avant de procéder
aux analyses de laboratoire. Nous avons utilisé le kit commercial d’ELISA IgG
(Euroimmun) pour sélectionner les échantillons IgG positifs. Ensuite, les sérums IgG positifs
ont été soumis au test de séroneutralisation des virus.
Test de neutralisation des virus
On prépare au préalable une couche de cellules véro (ATCC No CCL-81) dans les puits
d’une plaque à 96 puits. Après avoir incubé les sérums (à différents points dilution) avec 102
TCID50 du virus étudié pendant 2 heures, on dépose ce mélange sérum-virus sur le tapis
cellulaire, puis on incube la plaque à 37oC pendant 3 à 5 jours, dépendant du type de virus.
On lit l’effet cytopathique (ECP) après cette incubation. Tout échantillon qui n’a pas d’ECP
à la dilution ≤ 1/40 est considéré comme positif. Les performances diagnostiques de cette
technique sont très bonnes (par exemple, pour le virus Zika : sensibilité de 98,1% et une
spécificité de 98,8% ; Nurtop Elif et al, 2019).
L’application des méthodes de modélisation aux résultats de séroneutralisation des virus
nous ont permis de préciser la circulation des virus Zika, Chikungunya et O’nyong nyong,
et d'approcher des facteurs de risque associés à la présence d'anticorps témoignant d'une
infection passée (genre, type climat et activités).
Les résultats de ces études de séroprévalence ont fait l’objet de deux articles publiés.
73
III .4. Projet 1 : Etude séroépidémiologique de l’infection par le virus Zika au Mali.
Sachant que les cas de Fièvre jaune sont fréquemment décrits au Mali, sachant que les virus
de Fièvre jaune et du Zika sont tous transmis par les moustiques Aedes, nous avons émis
l'hypothèse spécifique que le virus Zika pouvait circuler au Mali, malgré l'absence de cas
rapporté. Nous avons proposé la réalisation d'une étude séroépidémiologique en population
dans 7 sites ayant des caractéristiques écoenvironnementales différentes. Nous n'avons
inclus que des individus de plus de 14 ans non fébriles. L'ensemble des tests sérologiques a
été réalisé au sein de l'UVE à Marseille. Nous avons bénéficié du soutien de ZIKAlliance et
European Virus Archive EVAg pour la réalisation des tests de neutralisation du virus.
Les résultats de cette étude sont surprenants et riches d'enseignements. Lorsqu'elle a été
lancée, les autorités de santé publique au Mali ne disposaient pas d'éléments concrets
attestant de la circulation du virus Zika au Mali. Aucun cas clinique documenté n'a été
rapporté et aucune souche n'a été isolée ou caractérisée génétiquement au Mali.
Nous avons estimé la séroprévalence globale de Zika à 12% au Mali, ce qui établit sans
ambiguïté l'existence d'une circulation virale dans les populations étudiées. La prévalence
augmentait avec l'âge, cette circulation virale apparait été endémique ou endémo-
épidémique. De manière particulièrement intéressante, nous avons décrit des différences
épidémiologiques en fonction du type de climat. Les zones de savanne sont associées à des
séroprévalences faibles et un risque d'infection annuel estimé à 2,5%. En revanche, les zones
chaudes semi-arides sont associées à des séroprévalences élevées (autour de 18%) et la
distribution de la séroprévalence par classes d'âge suggère la survenue d'une épidémie
importante à la fin des années 1990.
Pour arriver à nos conclusions, nous avons associé aux résultats sérologiques établis par la
combinaison des techniques les plus sensibles (ELISA) et les plus spécifiques
(séroneutralisation), une analyse basée sur la modélisation mathématique des données
(réalisée par le groupe de Simon Cauchemez à l'Institut Pasteur sous la diréction de
Nathanaël Hozé). Ce travail fondateur nous a permis de réaliser la puissance déductive issue
d'une telle collaboration permettant dans un premier temps de calibrer un modèle à partir des
discussions approfondies pour identifier les données biologiques les plus pertinentes, puis
74
de l'appliquer aux données disponibles pour enrichir la compréhension des caractéristiques
épidémiologiques de la circulation virale.
Les fortes séroprévalences de Zika (15% à 20,2% dans certains sites) suggèrent la nécessité
de réaliser des investigations cliniques et entomologiques dans les localités concernées pour
mieux decrire l’impact la maladie en termes de santé publique au Mali. En particulier, il
serait pertinent de renseigner l'impact des infections pendant la grossesse sur la fréquence
d'anomalies du développement chez les nouveaux-nés. Nos données sur la sérépidémiologie
du Zika ont été publiées dans le journal « Emerging Infectious Diseases » sous le titre "Zika
Virus Circulation in Mali".
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Les fortes séroprévalences de l’infection par le virus Zika que nous avons précédemment
décrites au Mali, nous ont encouragé à poursuivre les investigations sur le Chikungunya, une
maladie transmise également par les Aedes, dont l’impact en santé publique est important.
III.4. Projet 2 : Etude séroépidémiologique des infections par les virus Chikungunya et
O’nyong nyong au Mali.
Le virus Chikungunya possède une forte similarité structurale avec le virus O’nyong nyong
(environ 90% de séquences de nucléotides partagées, Robert L. Seymour et al. Am. J. Trop.
Med. Hyg ; 2013.). Une conséquence simple de cette similarité structurale dans les protéines
d'enveloppe est l'existence d'une parenté antigénique qui se traduit par des réactions croisées
importantes lors de la réalisation des tests sérologiques. Il est également important de noter
que les vecteurs connus des deux virus sont différents (Aedes pour le Chikungunya et
Anopheles pour O’nyong nyong).
Les vecteurs des genres Aedes et Anopheles étant présents au Mali, il était important de
concevoir une étude sérologique permettant de distinguer au mieux les prévalences
respectives des infections dues aux deux virus. Dans une zone où les virus Chikungunya et
O’nyong nyong circulent à des forces d’infections inconnues, il est très difficile d’estimer la
séroprévalence d’une ou de l’autre à cause de la cross-réactivité des anticorps induits par ces
deux virus : 71-86% des anticorps anti-Chikungunya neutralisent le virus O’nyong nyong,
et 12,5-53% des anticorps anti-O’nyong nyong neutralisent le virus Chikungunya (N.K.
Blackburn et al. Res. Virol 1995) ; en d’autres termes, les anticorps polyclonaux anti-CHIKV
inhibent mieux ONNV que les anticorps polyclonaux anti-ONNV n'inhibent CHIKV (N.
Karabatsos. “International catalogue of arboviruses, including certain other viruses of
vertebrates”. Third edition. Eds [American Society of Tropical Medicine and Hygiene, San
Antonio, Texas, 1985], pp 327 and 767). En pratique, sur la base des résultats du test de
neutralisation du virus (VNT) –qui est le plus spécifique dont nous disposions, les
virologistes se basaient sur la règle d’asymétrie suivante pour estimer la séroprévalence du
Chikungunya et de la fièvre O’nyong nyong :
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Un échantillon est considéré négatif si le titre VNT est < 40 pour les deux virus ;
Un échantillon est considéré positif au CHIKV si le titre est ≥ 40 et quatre fois plus
élevé que le titre de ONNV ;
Un échantillon est considéré positif au ONNV si son titre est ≥ 40 et s'il est deux fois
plus élevé que le titre du virus CHIKV ;
Dans les autres cas non négatifs, les échantillons sont considérés comme équivoques
ou « indéterminés ».
Cette règle possède des insuffisances : par exemple dans les sites où le virus O’nyong nyong
ne circule pas (pas de circulation de moustiques Anopheles), cette règle trouve une
prévalence non-nulle de l’infection par le virus O’nyong nyong. Pour apporter une
amélioration à cette insuffisance de la règle d’asymétrie, nous avons appliqué la méthode de
modélisation mathématique aux résultats de neutralisation des virus (CHIKV et ONNV) de
3 sites (Martinique, Guadeloupe et Mali) pour estimer la séroprévalence de ces deux
maladies au Mali. L'étude des sérums de Martinique et de la Guadeloupe, où nous sommes
certains que le virus O’nyong nyong n'avait jamais circulé jusqu’en 2015, a permis de mieux
calibrer le modèle en estimant la fréquence des infections par le virus Chikungunya
faussement détectées comme des infections par le virus O’nyong nyong sur la base des tests
de séroneutralisation.
La méthodologie de notre approche est détaillée dans l’article intitulé "Model-based
assessment of Chikungunya and O’nyong-nyong virus circulation in Mali in a serological
cross-reactivity context."
Cette méthodologie nous a permis d’estimer la séroprévalence du Chikungunya et de la
fièvre O’nyong nyong à 13.3% (95% CrI: 9.4% - 17.9%) et 29.7 % (95% CrI: 25.3% -
34.0%) respectivement. Ces résultats ont constitué une véritable surprise. L'infection par le
virus Chikungunya est rarement asymptomatique et ses caractéristiques cliniques (une
polyarthralgie fébrile) sont assez spécifiques. Le spectre clinique de l'infection par le virus
O’nyong nyong est moins bien caractérisé, mais probablement très proche de celui du
Chikungunya. Dans ces conditions, les autorités de santé du Mali n'avaient aucune notion de
la circulation antérieure de ces deux virus interpelle. L'explication la plus simple est
probablement que la gravité du paludisme et l'excellence de la prise en charge de cette
maladie au Mali ont fait attribuer l'ensemble des cas fébriles à cette maladie. Notre étude
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apporte donc une information importante : elle valide l'hypothèse de départ selon laquelle
les arboviroses sont sous-diagnostiquées au Mali et met en évidence leur fréquence parmi
les étiologies fébriles et la nécessité de leur donner une place plus importante dans le
dispositif diagnostique.
Ce travail a l’objet d’un article publié dans le journal "Nature communications" au mois de
novembre 2021.
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Discussion générale sur les études séroépidémiologiques
Pour valider notre hypothèse d'une circulation sous-évaluée de pathogènes arboviraux au
Mali, nous avons conduit en 2016 une étude transversale dans la population de sept localités
aux caractéristiques éco-climatiques différentes du Mali pour mettre en évidence la
circulation des virus Zika, Chikungunya et O’nyong nyong. Les localités concernées étaient
Bamako, Kita, Kadiolo, Bougouni, Diéma, Niono et Bandiagara. Les quatre premiers sites
représentaient les régions savaniennes, et les trois derniers représentaient les régions semi-
arides. Malheureusement l’enquête n’a pas pu être conduite dans les régions Nord (où le
climat est chaud et désertique) à cause des conflits armés. Nous avons appliqué les méthodes
de modélisation mathématique aux résultats sérologiques de 793 sérums issus des
volontaires de cette étude transversale de 2016 pour estimer les séroprévalences. Les
techniques de sérologies utilisées étaient l’ELISA IgG et le test de neutralisation des virus.
Nous avons estimé la séroprévalence globale du Zika au Mali autour de 12% ; cette
prévalence était plus élevée que celles observées au Cameroun (5%, Gabe B et al. 2017), au
Nigeria (3,4%, Mathé P et al. 2018) et en République Démocratique du Congo (0,1%,
Willcox AC, Am J Trop Med Hyg 2018) malgré l'absence complète de cas rapporté. Les
analyses de modélisation mathématique ont montré que la transmission du Zika au Mali est
endémique dans les régions savaniennes (où 2,5% de la population seraient infectées
annuellement) et épidémique dans les régions semi-arides, avec une épidémie à la fin des
années 1990 qui aurait touché environ 18% de la population.
Les seules données dont nous disposions avant cette étude étaient celles produites par Brès
et collaborateurs dans les années 1964 -1976. Ils avaient estimé la séroprévalence du Zika
au Mali (à Nioro dans une région sahélienne) à 52%. Toutefois, ces auteurs avaient utilisé la
technique d’inhibition de l’hémagglutination (IH), dont la spécificité est médiocre (elle
permet difficilement de distinguer les différentes infections flavivirales). La sensibilité et la
spécificité du test de neutralisation des virus sont largement supérieures, estimées à plus de
98% (Nurtop Elif et al, 2018). Le signal envoyé par l'étude de Brès et collaborateurs a
probablement été surestimé du fait de la fréquence de la fièvre jaune (un autre Flavivirus) et
du déploiement des campagnes vaccinales contre cette maladie. Nous savons maintenant que
la réactivité croisée Zika-Fièvre jaune est limitée et, rétrospectivement, l'étude de Brès et
collaborateurs semble nous indiquer que la circulation des Flavivirus est endémique au Mali
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depuis des décennies. Notre étude mérite d'être complétée par d'autres portant sur la Fièvre
jaune (terminée et en cours d'analyse), de la Dengue et du virus West Nile.
Sur la base des résultats des tests de neutralisation de virus, l’estimation de la séroprévalence
du Chikungunya et de la fièvre O’nyong nyong par la règle d‘asymétrie (décrite plus haut),
présente des insuffisances, surtout dans les localités où les deux pathogènes circulent. En
effet, les anticorps anti-Chikungunya neutralisent le virus O’nyong nyong plus efficacement
que les anticorps anti-ONNV ne neutralisent le virus Chikungunya (N. K. Blackurn et al,
Res Virol 1995 ; N. Karabatsos, 1985). En appliquant cette règle d’asymétrie il demeure
toujours une proportion des individus qui sont classés « équivoques ou indéterminés », c’est-
à-dire : des sujets qui possèdent des titres proches des anticorps anti-Chikungunya et des
anticorps anti-ONNV, ou des sujets qui ont des anticorps anti-ONNV dans les localités où
le virus ONN ne circule pas. Notre modèle a été calibré en utilisant 62 sérums IgG-CHIKV
positifs de la Martinique et de la Guadeloupe, deux îles dans lesquelles le virus Chikungunya
a circulé, mais pas le virus ONN, pour prendre en compte dans notre modèle les résultats
faussement positifs pour le virus ONN. Ce point était crucial pour affiner la distinction entre
les cas de CHIK et de ONNF dans un pays comme le Mali où il était possible que les deux
pathogènes circulent. En appliquant la modélisation aux résultats des 793 sérums du Mali,
nous avons estimé les séroprévalences de Chikungunya et de ONN à 13,3% et 29,7%
respectivement, sans aucun cas « indéterminé ». Contrairement à la méthode de modélisation
mathématique, la méthode d’asymétrie avait trouvé 10,1% des cas « indéterminés », et
estimait les séroprévalences de Chikungunya et ONNF à 1,8%, 26,9% respectivement. La
séroprévalence de Chikungunya à 13,3% (estimée par la modélisation mathématique) au
Mali est comparable à celles d'autres pays Africains, car F.B.N. Simo et collaborateurs
(Public Health 2019) avaient estimé la prévalence du Chikungunya en Afrique à 16% (95%
CI :9,1- 25,2%). La forte séroprévalence de la fièvre ONN (29,7%) au Mali constitue une
surprise, mais elle peut s'expliquer par la forte densité du vecteur de cette pathologie
(moustiques Anophèles) qui est par ailleurs associé à de nombreux cas de paludisme.
Nos résultats montrent l’intérêt de la modélisation mathématique dans l’estimation des
séroprévalences des pathogènes très proches génétiquement. Cependant, notre étude
présente quelques limites :
Les séroprévalences décrites ne concernent pas les régions Nord du Mali,
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La taille de 793 participants ne représente pas la population générale du Mali,
Nous avons inclus seulement les sujets de plus 14 ans, ce qui a limité l'analyse des
années les plus récentes,
Nous n'avons pas décrit les souches virales qui circulent au Mali.
Les fortes séroprévalences des infections à virus Zika et Chikungunya que nous avons
décrites au Mali nous ont motivé à développer de nouveaux projets de recherche sur les virus
émergents au Mali.
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IV. Chapitre 2 : Développement des protocoles de recherche
Il s’agit de deux projets :
Une étude clinique à Bandiagara (zone semi-aride) et Bougoula-hameau (zone
savanienne),
Une étude de séroprévalence et clinique dans les régions du Nord (où la première
étude n’avait pas être réalisée).
IV.1. Projet de recherche 1 : Epidémiologie des pathologies virales émergentes chez les
enfants au Mali.
Ce protocole fait l’objet de la réponse à l’appel d’offre de 2019 du Centre National de
Recherche Scientifique et Technologique (CNRST) du Mali. L’objectif de ce projet est
d’évaluer la place des infections virales émergentes au cours du syndrome fébrile chez les
enfants âgés de 7 mois à 14 ans à Bandiagara et à Bougoula-hameau, au Mali. Bandiagara
est un site dont le climat est de type semi-aride, alors que le village de Bougoula-hameau a
un climat savanien. C’est une étude cas-témoins dont la durée est prévue pour 3 ans ; cette
durée nous permettra de savoir la variation saisonnière sur l’incidence des pathologies
virales émergentes. Notre protocole a été accepté pour un financement de 99.913.302,5
FCFA (soit 152.539,40 Euros).
IV.2. Projet de recherche 2 : Détermination de la place des pathologies virales émergentes
dans les accès fébriles dans la région de Tombouctou, Mali.
Nous avons également profité de la bonne collaboration entre l’Aix-Marseille Université,
l’UVE, la direction régionale de santé de Tombouctou pour développer un protocole de
recherche sur les virus émergents dans la région de Tombouctou malgré le conflit armé.
Cette étude a pour but de détecter la circulation des virus émergents à travers une étude
transversale de population, puis d’évaluer la place des pathologies virales les plus fréquentes
dans le syndrome fébrile à travers une étude longitudinale. L’étude transversale concernera
1.000 participants de tout âge, hommes et femmes ; elle se déroulera dans les 5 districts
sanitaires de la région de Tombouctou. L’UVE a financé la phase de séroprévalence de ce
projet par sa dotation IRD à hauteur de 45.000 Euros (soit 29.513.965 Francs CFA)
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Conclusion et perspectives de la thèse
L’initiative de mettre en place un programme de recherche sur les virus émergents au Mali
révèle la prise de conscience de l’importance de ces pathogènes en santé publique dans le
pays. Les premiers résultats de ce programme de recherche ont montré que les virus Zika,
Chikungunya et O’nyong nyong circulaient dans les régions savaniennes et semi-arides du
Mali avec des séroprévalences estimées respectivement à 12%, 13,3% et 29,7%. Cette
information est importante car la circulation de ces pathogènes était inconnue ou largement
surestimée. Les méthodes de modélisation mathématique ont permis d’affiner l’analyse et se
sont révélées un excellent outil à l'appui de la description épidémiologique de ces
pathologies. Grâce à cette approche méthodologique, nous avons identifié les zones de
transmission endémique et épidémique du Zika au Mali. La forte séroprévalence de
Chikungunya (13,3% [95% CrI :9,4% - 17,9%]) et du virus O’nyong nyong (29,7% [95%
CrI: 25.3% - 34.0%]) doit pousser la communauté médicale et de santé publique à explorer
les causes non palustres des syndromes fébriles au Mali. Les résultats de la séroprévalence
de la Fièvre jaune, de la maladie à virus Ebola et de la fièvre de la vallée du Rift au Mali
sont en cours de validation.
Ces résultats préliminaires nous ont encouragé à développer une étude de séroprévalence des
arboviroses et du SARS-CoV-2 dans la région de Tombouctou (une zone désertique à climat
chaud) bien que l’accès aux sites soit limité par des considérations de sécurité. Les résultats
de Tombouctou complèteront nos informations sur la circulation des virus émergents au Mali
sur le plan éco-climatique.
Nous avons également développé un projet de recherche sur l’étiologie des fièvres
pédiatriques dans deux sites éco-climatiques différents : Bandiagara (un site semi-aride) et
Bougoula-hameau (un site savanien). Cette étude clinique permettra d’isoler et de
caractériser les virus émergents qui circulent sur ces sites. L’intervention d'entomologistes
précisera la population des vecteurs (Anopheles, Aedes, Culex, tiques).
Le partenariat entre l'Unité des Virus Émergents (Marseille) et le Malaria Research and
Training Center du Mali constitue un atout majeur pour le développement des programmes
de recherche clinique au Mali dans le domaine des pathologies infectieuses émergentes, pour
le transfert de technologies diagnostiques, et pour la formation doctorale d'étudiants maliens.
Un étudiant est en fin de cycle de sa formation et un autre commencera en décembre 2021.
