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Traitement des méningites à pneumocoques
Pr Michel WOLFF (Bichat, Paris)
Infection à l ’hôpital 2001
Nombre estimé des cas de Nombre estimé des cas de méningite en France (EPIBAC)méningite en France (EPIBAC)
0
100
200
300
400
500
600
700
HaemophilusMéningoPneumoListeriaStrepto B
Années
n
Source : Institut de Veille Sanitaire
Méningites à S. pneumoniae: mortalité (adultes)
Auteur Années n mortalité (%)
Durand 1962-1988 120 28
Schuchat 1995 117 21
Aronin 1970-1995 269* 27*
Fiore 1994-1996 109 ** 14
Auburtin 1993-2000 80*** 25
__________________________________________________________
* Tous germes , ** Enfants + adultes, ***Réanimation
Méningites bactériennes: délai de mise en route des ATB
0
5
10
15
20
25
30
<=1 <=2 <=3 <=4 <=5 <=6 <=7 <=8 <=9 >9
nn
h*h*
D ’après Talan et al. CID 1996D ’après Talan et al. CID 1996* * Par rapport à l ’arrivée aux urgencesPar rapport à l ’arrivée aux urgences
ATB initiaux :critères décisionnels
• Epidémiologie microbienne
• Epidémiologie de la résistance
• Facteurs de risque de résistance (S. pneumoniae) : ??
• Gravité : ??
• Examen direct du LCR
SP meningitis in adults: penicillin susceptibilities of 1071 isolates*
90 91 92 93 94 95 96 97
RIS
YearsYears
* France* France
100%100%
S. pneumoniae: LCR adultes: France 1999 (n=199)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Péni G AMOX CTX
RésistInterméd.
Vergnaud et coll. RICAI 2000
Méningites à SP en réanimation
0
5
10
15
20
25
30
1988-91 1992-99
PSNP
PSRP
nn
Auburtin Auburtin et alet al ICAAC 2000 ICAAC 2000
39,5%39,5%
Méningites à SP en réanimation: pronostic
Evolution n (%)
Guérison sans séquelles 28 (35)
Séquelles neurologiques 32 (40)
Décès 20 (25)
PSDP 1/17
_________________________________________________________
Auburtin et al.ICAAC 2000
Présomption de pneumocoque (adulte)
1. Conférence de Consensus de la SPILF (1996)1. Conférence de Consensus de la SPILF (1996)
FDR PSDP-/Gravité- : C3G (200-300mg/k/j FDR PSDP-/Gravité- : C3G (200-300mg/k/j
FDR PSDP+ ou Gravité+ : FDR PSDP+ ou Gravité+ :
C3G + Vancomycine (DC: 15mg/kg puis 40-C3G + Vancomycine (DC: 15mg/kg puis 40-60mg/kg/j)60mg/kg/j)
2. Recommandations nord-américaines (1996-2. Recommandations nord-américaines (1996-1999)1999)
C3G + VancomycineC3G + Vancomycine
Amoxicillin: experimental meningitis caused by SP
MBCMBC Dosage CSF conc.Dosage CSF conc. Log CFU/ml Log CFU/ml
(mg/l)(mg/l) (mg/kg)(mg/kg) (mg/l) (mg/l) (CSF/h) (CSF/h)
0.0150.015 50 50 5.8 (x 386*) 5.8 (x 386*) - 0.60 - 0.60
0.250.25 50 50 5.2 (x 21*) 5.2 (x 21*) - 0.55 - 0.55
22 50 50 6.2 (x 3*) 6.2 (x 3*) - 0.29 - 0.29
____________________________________________________________________________________________________________
* x CMB* x CMB From Decazes From Decazes et alet al. 1994. 1994
Penetration of ATB into the CSF in humans
AntibioticsAntibiotics CSF conc. (mg/l) NSSP : MIC (mg/l)CSF conc. (mg/l) NSSP : MIC (mg/l)
AmoxicillinAmoxicillin 2-10 2-10 0.125-40.125-4
CefotaximeCefotaxime 1-20 1-20 1- 41- 4
CeftriaxoneCeftriaxone 4-25 4-25 1- 41- 4
ImipenemImipenem 0.5-10 0.5-10 << 0.5 0.5
VancomycinVancomycin 1-5 1-5 0.25-0.50.25-0.5
RifampinRifampin 1-3 1-3 << 0.125 0.125
SP with reduced susceptibility to Peni G : MIC of CTX (n=86)*
0
10
20
30
40
50
60
< 0,25 0,5 1 2 4
%
MICs : mg/lMICs : mg/l* France 1997 (strains isolated from CSF)* France 1997 (strains isolated from CSF)
Méningites à SP en réanimation: CMI des PSRP(n=17)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
<0,25 0,25 0,5 0,75 1 2
AMX
CTX
nn
mg/lmg/l
Auburtin Auburtin et alet al ICAAC 2000 ICAAC 2000
AMX: n=16AMX: n=16
CTX: n=12CTX: n=12
Vancomycin plus 3GC: why ?
- CTX or CRO : slow killing of I strains in CSF- CTX or CRO : slow killing of I strains in CSF
- - FailuresFailures of CTX or CRO in children/ adults (MIC >0.5 mg/l). of CTX or CRO in children/ adults (MIC >0.5 mg/l).
- Vancomycin : - Vancomycin : always activealways active in vitroin vitro (MIC=0.5 mg/l) despite (MIC=0.5 mg/l) despite concern about its penetration into the CSF.concern about its penetration into the CSF.
- Combination : usually - Combination : usually synergysticsynergystic (even with MIC = 4 mg/l of (even with MIC = 4 mg/l of CTX or CRO) :CTX or CRO) :
- - in vitroin vitro
- - ex vivoex vivo : CSF bactericidal titers : 3GC + vanco > 3GC : CSF bactericidal titers : 3GC + vanco > 3GC
Clinical isolates of Streptococcus pneumoniae that exhibit tolerance of vancomycin.
Normark et al. CID 2001
Recommendations for ATB tt: S. pneumoniae
Tested drug MIC (mg/l) Choice of ATB
PeniG <0.01 Amoxi
3GC <0.5 or < 0.5 ? 3GC alone*
3GC >0.5 3GC* + Vanco°
3GC* + Rifampin°°
_______________________________________________________
* CTX (200-300 mg/kg/d) or CRO (100 mg/kg/d or 4g/d)
° Vanco : 15 mg/kgq6h or continuous infusion, °° Rifampin : 600-1200 mg/d
Nouvelles fluoroquinolones et méningites à PSDP
1. Les molécules : trovafloxine, gatifloxacine, moxifloxacine, 1. Les molécules : trovafloxine, gatifloxacine, moxifloxacine, grépafloxacine, gémifloxacine etc… : CMI grépafloxacine, gémifloxacine etc… : CMI 9090 : 0,03-0,5 mg/l : 0,03-0,5 mg/l.
2. Concentrations dans le LCR > CMI/CMB2. Concentrations dans le LCR > CMI/CMB
3. Efficacité dans les modèles animaux de méningite à 3. Efficacité dans les modèles animaux de méningite à pneumocoques résistants à la pénicillinepneumocoques résistants à la pénicilline
Synergie : FQ + VancomycineSynergie : FQ + Vancomycine
FQ + C3GFQ + C3G
4. Données cliniques peu nombreuses4. Données cliniques peu nombreuses
5. Besoin actuel ???5. Besoin actuel ???
New fluoroquinolones for NSSP strains* ?
AntibioticsAntibiotics loglog1010 CFU/ml/8h CFU/ml/8h
ControlsControls + 0.28 + 0.28 ++ 0.15 0.15
TrovafloxacinTrovafloxacin - 3.04 - 3.04 ++ 0.19 0.19
CeftriaxoneCeftriaxone - 2.25 - 2.25 ++ 0.50 0.50
VancomycinVancomycin - 3.25 - 3.25 ++ 0.45 0.45
Vancomycin+CeftriaxoneVancomycin+Ceftriaxone - 4.00 - 4.00 ++ 0.86 0.86
Trovafloxacin + CeftriaxoneTrovafloxacin + Ceftriaxone - 5.05 - 5.05 ++ 0.60 0.60
__________________________________________________________________________________________________________
* MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, TRO: 0.12mg/l* MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, TRO: 0.12mg/l FromFrom Cottagnoud Cottagnoud et alet al. AAC 2000. AAC 2000
New fluoroquinolones for NSSP strains* ?
AntibioticsAntibiotics loglog1010 CFU/ml/h CFU/ml/h
ControlsControls + 0.04 + 0.04 ++ 0.10 0.10
GrepafloxacinGrepafloxacin - 0.41 - 0.41 ++ 0.23 0.23
CeftriaxoneCeftriaxone - 0.32 - 0.32 ++ 0.12 0.12
VancomycinVancomycin - 0.36 - 0.36 ++ 0.19 0.19
Grepafloxacin + vancomycineGrepafloxacin + vancomycine - 0.45 - 0.45 ++ 0.10 0.10
__________________________________________________________________________________________________________
•MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, GRE: 0.06mg/lMICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, GRE: 0.06mg/l
• FromFrom Gerber Gerber et alet al. JAC 2000. JAC 2000
Linezolid
CMI vis à vis de S. pneumoniae: 0,5-1mg/l
Concentrations sériques après 600 mg: 12-25 mg/l
Diffusion méningée: 70%
Activité comparable à vanco+ ceftriaxone dans la méningite expérimentale à S. pneumoniae R.
Pas d’expérience clinique sauf un cas de guérison d’une méningite à ERV (Zeana et al. CID 2001)
Sérum (H7) LCR
7,32 mg/ 5,4 mg/
Dexamethasone as adjunctive therapy in bacterial meningitis : a meta-analysis of randomized clinical trials since 1988
McIntyre PB et al.
JAMA 1997; 278 : 925-931.
Dexamethasone in BM 1. H. influenzae
VariableVariable OR OR CI 95%CI 95% p p
Severe hearingSevere hearing
lossloss 0.27 0.27 0.11-0.700.11-0.70 .02.02
Any hearing orAny hearing or
neurologic deficitneurologic deficit 0.58 0.58 0.29-1.140.29-1.14 .11.11
Dexamethasone in BM2. S. pneumoniae
VariablesVariables OROR CI 95% pCI 95% p
Severe hear. lossSevere hear. loss
DXM early 0.09 0.0-0.71 .02
DXM late 1.24 0.3-4.7 NS
Any deficitAny deficit
DXM earlyDXM early 0.230.23 0.04-1.050.04-1.05 .06 .06
DXM lateDXM late 1.361.36 0.38-4.890.38-4.89 NS NS
Dexamethasone in SPM: effect on mortality : children and adults
ATB aloneATB alone ATB + DXMATB + DXM
n= 54n= 54 n=52 n=52
MortalityMortality 22 (41%) 22 (41%) 7 (13.5%)* 7 (13.5%)*
____________________________________________________
* p < 0.02 compared to ATB alone.* p < 0.02 compared to ATB alone.
From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989
Etude multicentrique française
Paramètres Placebo DXM* p
(n=29) (n=31)
Age 50 + 19 40 + 19 0,051
GCS 11,2 + 3,4 12,2 + 2,4 NS
IGS I 14,3 = 5,7 10,5 + 6,4 0,018
S. pneumoniae 17 14
________________________________________________________ Dans les 3 heures suivant le début des ATB
Thomas et al. ICM 1999
Etude multicentrique françaisePronostic à J 30
Paramètres Placebo DXM
(n=29) (n=31)
Décès 5 3
Séquelles sévères 5 3
Séquelles modérées 4 2
Guérison complète 15 (52%) 23 (74%)*
----------------------------------------------------------------------------------------
* p=0,071
Thomas et al. ICM 1999
Factors associated with in-hospital mortality
VariableVariable aOR aOR 95%CI 95%CI pp
Platelets < 100G/lPlatelets < 100G/l 32.7 32.7 3.2-332.5 3.2-332.5 0.0030.003
Arterial pH >7.47Arterial pH >7.47 33.1 33.1 3.4-319.7 3.4-319.7 0,0020,002
Mechanical ventilation 48.8Mechanical ventilation 48.8 2.6-901.5 2.6-901.5 0.0090.009
Use of steroids*Use of steroids* 0.069 0.069 0.005-0.981 0.005-0.981 0.0480.048
________________________________________________________________________________________________________________* * When forced into the modelWhen forced into the model
AuburtinAuburtin et al. 2001et al. 2001
DXM for S. pneumoniae meningitis ?
- - Rationale : reduction of CSF inflammation in experimental Rationale : reduction of CSF inflammation in experimental models and in humans.models and in humans.
- No convincing data demonstrating that DXM may really - No convincing data demonstrating that DXM may really decrease the mortality rate.decrease the mortality rate.
- The problem of potential AE of corticosteroids : - The problem of potential AE of corticosteroids :
- GI bleeding : DXM (4 days) vs controls : p=.008 - GI bleeding : DXM (4 days) vs controls : p=.008 in the meta-analysisin the meta-analysis
- May reduce the penetration of hydrophilic antibiotics - May reduce the penetration of hydrophilic antibiotics into CSF: a problem for nonsusceptible strainsinto CSF: a problem for nonsusceptible strains ??
Influence of CS on ATB penetration into the CSF
- - -lactams, vanco. : -lactams, vanco. : yesyes. Rifampin, FQ : . Rifampin, FQ : nono..
-- Reduction of bacterial clearance with vanco. and 3GC in Reduction of bacterial clearance with vanco. and 3GC in animal models of SPM (Paris et al. 1994).animal models of SPM (Paris et al. 1994).
- In children : similar CTX concentrations with - In children : similar CTX concentrations with (4.7 mg/l)(4.7 mg/l) (Friedland et al. 1997) or without DXM (Friedland et al. 1997) or without DXM (4.4 mg/l)(4.4 mg/l) (Doit el al. (Doit el al. 1997), adequate concentrations of vanco. 1997), adequate concentrations of vanco. (3.3 mg/l)(3.3 mg/l) with 60 with 60 mg/kg/d (Klugman et al. 1995).mg/kg/d (Klugman et al. 1995).
- Trials of DXM : no difference for the time to sterilization of - Trials of DXM : no difference for the time to sterilization of CSF, compared to controls.CSF, compared to controls.
Méningites graves : traitements du futur ?
Modulation cytokines et chemokines
Ani-oxydants
N-Methyl D-Aspartate (inhibition de la production de TNF
Inhibiteurs des métalloproteinases matricielles : MMP-8 et MMP-9
??????
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