Síndromes mieloproliferativos

Aldama Solís PatriciaBlanco Flores Gabriela Berenice

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la proliferación clonal de una o varias series hematopoyéticas

debido a la mutación de la célula madre pluripotencial.

INTRODUCCIÓN

Policitemia Vera

Leucemia granulocítica crónica

Trombocitemia esencial

Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide

Leucemia neutrofílica crónicaLeucemia eosinofílica crónicaEnfermedad mieloproliferativa no clasificable

Naturaleza clonal, tumoral, primitivas y NO secundarias a un estímulo infeccioso u hormonal

FACTORES DE CRECIMIENTO

FCI-1

PDGF

FISIOPATOLOGÍA

RECEPTORES PARA LOS FC

• EPO• TPO

TRANSDUTORES QUE RAMIFICAN

SEÑALES CELULARES

EFECTOS NUCLEARES

FISIOPATOLOGÍAMUTACIONES

CROMOSOMICAS

Cromosoma 9

Cromosoma 22

Cromosoma Philadelphia

MUTACIÓN JAK2 (V617 F)

1989 Codifica una tirosín cinasa citoplásmica

Receptores de Factores de Crecimiento

PROLIFERACIÓN CELULAR

JAK 2 Transformación neoplásica de las

CH

STAT5

FISIOPATOLOGÍA

Mutación en el dominio autoinhibitorio JH2

Nucleótido 1849

Guanina Timina

Fenilalanina Valina

Crecimiento citocina independiente (EPO e IL-3)Activación consecutiva de las vías de señalización (STAT5

y P13K, ERK y ATK)Pérdida de la autoinhibición de JAK 2

ALTERACIONES GENÉTICAS RECURRENTES ASOCIACIÓN

BCR/ABL LGC (100%)

JAK 2 (V617F) PV (95%), TE (50-60%), MF (50-60%)Otras alteraciones mieloides (1-5%)

MPL(W515 K/L) MF (5%), TE (1%)Mutaciones del KIT Mastocitosis sistémicaFIP111-PDGFRA Leucemia eosinofílica crónica

FISIOPATOLOGÍA

Enfermedad caracterizada por proliferación excesiva y sostenida de células eritroides, granulocíticas y megacariocíticas en la

médula ósea.

POLICITEMIA VERA

Volumen eritrocítico

Leucocitosis

Trombocitosis

MO Hiperplásica

I. Proliferación neoplásica sin control de las CTHII. Presencia de un factor proliferativo anormal que actúa sobre las CTHIII. Sensibilidad aumentada de las CTH a eritropoyetina

40 – 70 años

COMUNES OCASIONALESSíntomas cerebralesSíntomas cardiovascularesEritrosisDebilidad, laxitud y cansancioSíntomas gastrointestinalesAlteraciones visualesComplicaciones trombóticasManifestaciones hemorrágicasEnfermedad vascular periféricaEsplenomegaliaEritromelalgia

PruritoGotaManifestaciones psiquiátricas

POLICITEMIA VERADATOS CLÍNICOS

EVCIAMOclusión arterial periféricaTrombosis de venas profundasEmbolia pulmonar

POLICITEMIA VERA

POLICITEMIA VERADATOS DE

LABORATORIO

VE VP

Temprano

Tardío

Eritropoyesis

Anisocitosis Poiquilocitosis Ovalocitos Eliptocitos

Leucocitosis

FAL aumentada

Metamielocitos y mielocitos

12 000 – 20 000

Trombocitosis 500 a 1000 /109

MAYORES MENORESVE Hombre: >36 mL/kg Trombocitosis >400 000VE Mujer: > 32 mL/kg Leucocitosis > 12 000

SAO2 = > 92% FAL > 100Esplenomegalia B12 sérica aumentada

CLFB12 aumentado

POLICITEMIA VERADIAGNÓSTIC

O

Flebotomía

RadiaciónQuimioterapia

POLICITEMIA VERATRATAMIENT

O 500 mL cada 3° día

AnagrelideHidroxiurea

Interferón a

Esplenectomía

Leucemia mieloide crónica.

Patricia Aldama Solís

INTRODUCCIÓN

• Se llaman neoplasias mieloproliferativas (NMP) los padecimientos tumorales del sistema hematopoyético

mieloide .

• Son padecimientos caracterizados colectivamente por mieloproliferacion

monoclonal que involucra linajes múltiples , conservando un grado variable de

maduración celular y tiene el potencial para seguir una evolución clonal .

LEUCEMIA MIELOIDE O GRANULOCÍTICA CRÓNICA.

• Síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina la serie blanca.

• Es neoplasia que se origina de una célula madre hematopoyética de la medula ósea

• aparece en personas de edad media (25- 60 años) y sin causa aparente conocida.

CROMOSOMA PHILADELPHIA

• Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocación del material genético entre los cromosomas 9 y 22.

• Dicha translocacion ,da lugar a la unión del oncogén abl del cromosoma 9 con el oncogén bcr del cromosoma 22, originando un híbrido anormal bcr/abl,

Tirocina-cinasa

Medula ósea

Oncogén BCR-ABL • Este oncogén esta presente en las células de la

medula ósea y de la sangre en los pacientes LMC

• Esta región codifica una proteína tirosina-cinasa

TIROSINCINASAS• Su actividad esta regulada por dimerización mediada

por ligando , seguida por la activación de múltiples vías distales de señalización que a su ves activan diversos factores de trascripción , estimulando la producción de factores de crecimiento y proteínas que controlan el ciclo celular

• que controlan la supervivencia y proliferación de las células

• El efecto neto es la división celular y la inhibición de la apoptosis = mieloproliferacion no regulada

CÉLULA MADRE HEMATOPOYÉTICA • Se caracteriza por producción excesiva de

leucocitos , los cuales conservan la capacidad de diferenciación

• Principalmente progenitores granulocíticos y en menor grado progenitores megacariocíticos

• La medula ósea de la LMC suelen ser 100% celular y los precursores granulociticos en maduración comprenden la mayor parte de la celularidad aumentada .

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Leucocitosis Fatiga , diaforesis nocturna , perdida de

peso , relacionada a un estado hipermetabolico a la producción de leucocitos

Esplenomegalia saciedad temprana , efecto de masa sobre el estomago , dolor tipo cólico en cuadrante superior izquierdo ABD, = sugerente de infarto esplénico

Leucostasis Sx. De hiperviscosidad

Visión borrosa (secundario a papiledema ,obstrucción venosa y/o hemorragia retiniana) , insuficiencia respiratoria , alteraciones de estado mental , priapismo en hombres ,

Crisis blástica Hemorragias (principalmente en tubo digestivo )petequias, y equimosis

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

FASE CRÓNICA

50 % de los casos presentación asintomática 50% esplenomegalia leve +Leucocitosis asociada algunos síntomas generales

el curso habitual de la LMC suele ser una fase crónica de 3-4 años seguida de unafase más agresiva o de transformación.

FASE DE ACELERACIÓN

Anemia y aumentó de leucocitos

CRISIS BLÁSTICA

Se caracteriza por incremento en el numero de blastos en sangre periférica y en la medula ósea o por infiltración leucémica a tejidos blandos y /o piel .

Los síntomas en esta fase son secundarios a anemia ,trombocitopenia , basofilia y esplenomegalia progresiva

Evolución a leucemia aguda mismos síntomas de fase acelerada pero mas acentuados

FACTORES DE MAL PRONÓSTICO

Edad avanzadaEsplenomegalia giganteAnemia severa↑↑ células blancas en sg. periféricaTrombocitosis severa (700 x 109/l)↑↑ blastos en sg. periférica y m.oAparición de nuevas alteraciones citogenéticas

DIAGNOSTICO • Leucocitosis 50 000/mm3 • Anemia moderada normo-

crómica• Plaquetas 100 000/mm3 • Incremento de basofilos y

eosinofilos • Hiperuricemia estado

hipermetabolico complicaciones; nefrolitiasis

• Estudio citogenico presencia de cromosoma Ph

• Biología molecular: reordenamiento bcr/abl positivo

• Niveles elevados de vitamina B12 , acido úrico y LDH

• Disminución fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG ↓)

• Frotis de sangre periférica : • Mielocitos,

metamielocitos ,mieloblastos

• Biopsia de medula ósea ; hipercelular expansión de linea mieloide , megacariocitos

TRATAMIENTO TPH (alo-transplante): único tratamiento curativo (elimina el clon Filadelfia

positivo)realiza en los dos primeros años de la enfermedad,jóvenes (≤40 años) y en fase crónica

Mesilato imatinib (inhibidor de la proteína tirosin-kinasap210)tratamiento de primera línea y se administra de forma indefinida

Interferón alfa Arabinósido de Citosina o Ara-Ccuando no se puede realizar el trasplante(desaparición del cromosoma Filadelfia)Efecto secundario importante el letargo

Terapia de soporte citostáticos (hidroxiurea, busulfán,ciclofosfamida) transfusiones, leucoféresis,

PRONOSTICO

• La supervivencia media desde el diagnóstico es de 5-7 años.

• fase BLÁSTICA tiene mal pronóstico (supervivencia media de 4- 6 meses), sobre todo si se transforma en una LA mieloblástica

MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA O METAPLASIA MIELOIDE AGNOGÉNICA

INTRODUCCIÓN

• Neoplasia que se caracteriza por la proliferación de líneas megacariocitica y

granulocitica de la medula ósea

• Se asocia con depósitos medulares fibrocitos de tejido fibroso y hematopoyesis

extramedular

ETIOPATOGENIA

• El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación de megacariocitos en la médula ósea,

• con su muerte intramedular y liberación local de varios factores estimuladores de los fibroblastos

FACTORES DE CRECIMIENTO • Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)• Factor de trasformador de crecimiento beta (TGF-B) • Activación de fibroblastos- angiogenesis y fibrosis

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Estadio prefibrotico Característica: MO hipercelular Deposito de fibras reticulares

Estadio fibrotico Característica; abundante de fibras reticulares y colágeno (fibrosis ) Osteomieloesclerosis (metaplasia osea)

Aspecto de la médula en la mielofibrosis.

CUADRO CLÍNICO

• 30% asintomático Esplenomegalia Plenitud abdominal Anemia Fatiga Hematopoyesis extra medular Esplenomegalia y hepatomegalia 50%Infarto esplénico Dolor abdominal Hematopoyesis extra medular en hígado

Hipertensión porta con ascitis , varices esofágicas

Fibrosis grave Datos de insuficiencia medular Hemorragia , anemia e infecciones oportunistas

Hematopoyesis extra -medular en espacio epidural

Mielitis transversa

fibrosis medular (25-50%), Lesiones óseas esclerosas ( regiones de huesos largos y esqueleto axial )

DIAGNOSTICO • Biometría hemática • Anemia y recuento de

plaquetas variable • Leucocitos cifras bajas,

normales o altas • Frotis : • Poiquilocitosis• Dacriocitos eritrocitos en

forma de lagrima • Eritrocitos nucleados • Formas inmaduras de serie

mieloide • Plaquetas degranuladas

• Biopsia de MO : • Aumento de fibras

reticulares • Depósitos de

colagena • Aspirado de

medula ósea • Seco ( sin grumo) Poiquilocitos en

lagrima Sangre

leucoeritoblástica Plaquetas gigantes

INDICATIVO DE MIELOFIBROSIS

TRATAMIENTO• PACIENTES ASINTOMÁTICOS:

• abstención terapéutica.• PACIENTES SINTOMÁTICOS:

• • Hidroxiurea: permite controlar la proliferación (leucocitosis, trombocitosis,...).

• Talidomida y lenalidomida ; estadios fibrotico • • Trasplante de médula ósea: es el único tratamiento

definitivo.• • Tratamiento de soporte: transfusiones, esplenectomía

(solo en caso de infarto esplénico)

PRONOSTICO

• Se consideran factores de mal pronóstico: • * síndrome constitucional,

• hemoglobina <10 g/dL,• leucopenia o leucocitosis intensa,

• blastos en SP ≥1% y anomalías genéticas. • Las causas más frecuentes

de muerte: • son las infecciones, las hemorragias y los accidentes

vasculares

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

Neoplasia hematológica que se caracteriza por proliferación y acumulación de linfocitos de aspecto relativamente maduro o

normal.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

Linfocitos B

Linfocitos morfológicamente indistinguibles de los normales

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Grandes nucléolos

Supervivencia prolongada

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

ETIOPATOGENIA

Retrovirus Predisposición genética familiar

Trisomía 12

Brazo largo del cromosoma 14

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICAFISIOPATOLOGÍA Y CUADRO

CLÍNICO Fatiga, hiporexia, fiebre

moderada, adenomegalias y esplenomegalia

ESTADIOS DE BINET

ESTADIO CRITERIOS SUPERVIVENCIA MEDIANA (AÑOS)

A Ausencia de anemia y trombocitopenia.Menos de 3 áreas “linfoides” invadidas >10

B Ausencia de anemia y trombocitopenia.3 ó más áreas “linfoides” invadidas 5

CAnemia (Hb <100 g/L y/o Trombocitopenia (plaquetas <100 x 109 /L)

2

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICADIAGNÓSTIC

O

Linfocitosis < 6 000 ó más/ mm3

MO linfocitos maduros >30%

Determinación LT o LB Determinación inmunofenotipo

CD5 y CD23

A. Disminución de las inmunoglobulinas y tendencia a desarrollar complicaciones infecciosas.

B. Enfermedades autoinmunes, en especial anemia hemolítica autoinmune.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICATRATAMIENTO, EVOLUCIÓN Y

PRONÓSTICO

Cromosoma 13qCromosoma 17p y 11q

QUIMIOTERAPIA

INMUNOTERAPIA

Clorambucil

Fludarabina Ciclofosfamida

Rituximab

Trasplante alógenico de médula ósea