Plazmaferezin teknik uygulamaları - TİGED A/23 NISAN... · 2018-08-21 · Sistemik Lupus...

Plazmaferezin teknik uygulamaları

Dr. Kayser ÇAĞLAR

GATA Nefroloji Bilim Dalı

Tanımlar

• Aferez: Kanın tıbbi bir cihazdan geçirilerek bir veya daha fazla komponentinin ayrıştırılması ve geri kalanının hastaya veya vericiye geri verilmesi.

• Plazmaferez: Kanın tıbbi bir cihazdan geçirilerek plazmanın, kanın diğer komponentlerinden ayrılarak uzaklaştırılması

• Plazma değişimi (TPD): Kanın tıbbi bir cihazdan geçirilerek plazmanın kanın diğer komponentlerinden ayrılarak uzaklaştırılması ve yerine replasman sıvılarının verilmesi

• İmmunadsorbsiyon: Hastanın plazmasının ayrıştırılmasından sonra tibbi cihazdan geçirilerek immunglobulinlerin spesifik olarak uzaklaştırılması

Terapötik plazma değişiminde amaç

• Büyük molekül ağırlıklı maddelerin uzaklaştırılması– Patojenik otoantikorlar

– İmmun kompleksler

– Kryoglobulinler

– Myeloma hafif zincirleri

– Endotoksinler

– Kolesterol içeren lipoproteinler

• RES yükünün azaltılması

• Lenfosit klonlarının uyarılması

• Büyük volümde plazma verebilme olanağı

TPD’nin yararlı bir seçenek olabilmesi için,

1. Uzaklaştırılması gereken madde yeterince büyük olmalıdır

2. Uzaklaştırılması istenen maddenin yarı ömrü uzun olmalıdır

3. Uzaklaştırılması istenen madde akut olarak toksik olmalı ve konvansiyonel tedaviye dirençli olmalıdır

Antikorların mekanik olarak uzaklaştırılmasının sonuçları

• Terapötik plazma değişimi (TPD) ile antikorların uzaklaştırılması antikor sentezini hızla artırır.

• Oluşan rebaund artış otoimmün hastalığın tedavisini güçleştirir.

• Bu nedenle TPD immünsüpressiv tedavi ile kombine edilmelidir.

Değiştirilen volüm miktarı ile serum konsantrasyonundaki azalma ilişkisi

Kaplan A, Therapeutic plasma exchange, 1999

Ardışık plazma değişimleri sırasında IgG konsantrasyonunda progressiv azalma

Kaplan A, Therapeutic plasma exchange, 1999

Plazmaferez yöntemleri

• Sentrifügasyon

• Membran filtrasyonu

• Selektif yöntemler– “Double” filtrasyon

– İmmunadsorbsiyon

Sentrüfigasyon ile ayrılan kan komponentleri

PlasmaPlatelets

Lymphocytes

Monocytes

Granulocytes

Neocytes

Erythrocytes

Santrifüj tekniğinde hücreler birbirlerinden özgül ağırlıklarına göre ayrılırlar:

Membran ile ayrıştırma sistemi

Uzaklaştırılacak plazmayı etkileyen faktörler:Qb: 50-150 ml/dkHctTMP: <75 mmHgPor genişliği

Hesaplanan plazma volümü: (0.065 x VA [kg]) x ( 1- Hct)

“Double” filtrasyon plazmaferez

“Double” filtrasyon

1 2

Hücresel elemanlardan ayrılan plazma daha küçük çaplı porları olan ikinci bir filtreden geçiriliyor

•Replasman sıvısı gereksinimi az•Eksiklik koagülopatisi riski düşük•Hipogamaglobulinemi riski düşük•İstenmeyen büyük moleküllerin uzaklaştırılmasında yararlı

Hasta

İmmunadsorbsiyon teknikleri

• Nonselektif immunglobulin absorbsiyonu

• Selektif uygulamalar– LDL-kolesterol

• Protein A kolonları– Prosorba

– Excorim

• Endotoksin adsorbsiyonu

Replasman sıvıları

ALBUMİN

• Avantajları– Viral bulaşma riski yok

– Allerjik reaksiyonlar seyrek

• Dezavantajları– Eksiklik koagülopatisi

– İmmunglobulin kaybı

Taze dondurulmuş plazma

• Avantajları– Postferez koagülopatiye yol açmaz

– İmmunglobulin kaybı olmaz

– TTP için şarttır

• Dezavantajları– Anaflaktoid reaksiyon

– Sitrat toksisitesi

– Viral geçiş riski

Plazmaferez Endikasyonları(ASFA kriterleri - 2010)

• Kategori I– Aferezin birinci basamak tedavi olarak kabul edildiği hastalıklar.

• Kategori II– Aferezin ikinci basamak tedavi olarak kabul edildiği hastalıklar.

• Kategori III– Aferezin tedavideki optimum rolü belirlenmemiş. Karar hastaya göre verilmeli.

• Kategori IV– Aferezin etkisiz veya zararlı olabileceği hastalıklar.

J Clin Apheresis 25:83-177,2010

Renal hastalıklarda plazmaferez endikasyonları

Hastalık KategoriANCA ilişkili RPGN

Diyaliz gerektiren

Diffüz alveoler hemoraji

Diyalize bağımlı değil

I

I

III

Anti-GBM hastalığı

Diyaliz gerektirmeyen

Diffüz alveoler hemoraji

Diyaliz gerektiren ve DAH olmayan

I

I

IV

Myeloma “cast” nefropati I

TTP I

Sepsis ve multiorgan yetmezliği III

J Clin Apheresis 25:83-177,2010

Renal hastalıklarda plazmaferez endikasyonları

Hastalık KategoriSistemik Lupus Eritematosus

Ciddi (serebral tutulum, diffüz alveoler hemoraji)

Nefritis

II

IV

Cryoglobulinemi

Ciddi/semptomatik

Hepatit C ye sekonder

I

II

Nefrojenik sistemik fibrozis III

J Clin Apheresis 25:83-177,2010

Transplantasyonda plazmaferez endikasyonları

Hastalık Kategori

ABO uyumsuz transplantasyon II

Renal transplantasyon

Antikor aracılıklı rejeksiyon

Desensitizasyon, donör spesifik HLA antikoruna bağlı pozitif crossmatch

Yüksek PRA, kadaverik donör

I

II

III

Tekrarlayan FSGS I

J Clin Apheresis 25:83-177,2010

Transplantasyonda plazmaferez uygulamaları

• Tekrarlayan FSG

• ABO uyumsuz böbrek nakli

• Humoral transplant rejeksiyonu

Tekrarlayan FSGS

• Genellikle transplantasyondan sonra erken dönemde nefrotik düzeyde proteinüri gelişir

• TPD, siklosporin, RAS blokajı, gerektiğinde rituximab, MMF tedavi seçenekleri arasındadır.

• TPD, tekrarlayan FSGS tanısı konulduğunda derhal başlatılmalıdır. Standart TPD ve immun adsorbsiyon proteinüriyi azaltmada etkilidir

• Teknik: – Volüm 1,5 TPV, Replasman sıvısı: albumin, plazma– Sıklık: 3 ardışık gün uygulandıktan sonra 2 hafta günaşırı olarak uygulanır.

Transplantasyon sonrası FSG

FSG’ye bağlı SDBY gelişen hastaların %15-50 sinde Tx sonrası FSG tekrarlamaktadır.

Dolaşımda, glomerüler kapillerlerin albumine geçirgenliğini artıran bir faktör olduğu düşünülmektedir.

Savin V, N Engl J Med 1996

N Engl J Med 1994; 330:7.

Transplantasyon sonrası FSG

Dolaşımdaki permeabilite artırıcı faktörün uzaklaştırılması proteinüriyi azaltmaktadır

Riskli hastalar• Genç hastalar• Primer hastalığı hızlı ilerleyenler• Önceki allograftta rekürrens olanlar

Transplantasyon sonrası FSG

Baum MA , Kidney Int 2001; 59:328

FSGS kadaverik donöre göre canlı donörden yapılan naklin sağkalım avantajını ortadan kaldırmaktadır

NAPRTCS çalışmasıPediatrik trasnplant hastaları1987-2000 arası nakiller752 FSG, 5732 kontrol

Tekrarlayan FSGS de yoğun PP tedavisi

• Nonrandomize pilot çalışma

• 2005-2007 yılları arasında yapılan transplantasyonlar, 18 hasta primer FSGS, 10 hastada FSGS tekrarlamış

• FSGS rekürrensi olan 10 hastaya yüksek doz steroid, CsA ve intensiv PP tedavisi uygulanıyor

• 1997-2005 yılları arasında Tx sonrası FSGS rekürrensi olan 19 hasta ile karşılaştırılıyor.

Canaud G, AJT, 2009

PP ilk 3 hafta haftada 3 kez, sonraki 3 hafta haftada 2 kez, 3 aya kadar haftada 1 kez, 5. aya kadar ayda 2 kez ve 9 aya kadar ayda 1 kez %5 albumin replasmanı ile uygulanıyor

Canaud G, AJT, 2009

Tekrarlayan FSGS de yoğun PP tedavisi

Proteinüri erken dönemde

PP ilk 10 günde bailatılıyor

Tüm hastalarda ∼23 ± 7 gün sonra remisyon

Tam remison çalışma grubunda %90

kontrol grubunda %27

Canaud G, AJT, 2009

Renal Transplant sonrası FSGS

Moroni G, Transpant Int, 2010

ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez

• Transplant havuzunda bekleyen hasta sayısı giderek artmakta ve önemli sayıda hasta transplantasyonu beklerken kaybedilmektedir.

• ABO immunolojik bariyerinin aşılması canlı donör havuzunu %20 den fazla artıracaktır.

• A ve B antijenlerine karşı oluşan antikorlar hiperakut/akut humoral rejeksiyonlara yol açabilmektedir.

• ASFA’ya göre ABO uyumsuz böbrek nakli TPD için kategori II endikasyonunu taşımaktadır.

ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez

• ABOu transplantasyonda TPD kullanımı ile ilgili kontrollü çalışma henüz yoktur.

• TPD peritransplant dönemde anti-A ve B antikorların titrelerini azaltmak amacı ile destek tedavisi olarak kullanılmaktadır.

• Amaç antikor titresinin transplantasyon işleminden önce ≤4 olmasını sağlamaktır. Antikor titresi transplantasyon sonrası izlenmelidir.

• Teknik:

– Volüm 1-1,5 TPV, Replasman sıvısı: albumin, plazma

– Sıklık: Hergün veya günaşırı

ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez

• Japonya’da kadaverik nakil oranı düşük olduğundan sıklıkla uygulanmıştır.

• Toma ve ark. 2001 yılında ABO uyumsuz böbrek naklinin uzun süreli sonuçlarını yayınlamışlardır.– Preoperatif dönemde plazmaferez ve splenektomi uygulanmıştır.

– 1 ve 10 yıllık hasta sağkalım süreleri ABO uyumlu nakillere benzer bulunmuş (%92 ve %8))

– Greft sağkalımı ise daha düşük bulunmuştur

– Greft kaybının en önemli nedeni akut rejeksiyonUrol Clin North Am. 2001

ABO uyumsuz transplantasyonda Protokoller

• Pre ve post transplant plazmaferez– İmmunadsorbsiyon

• IV Ig

• Rituximab

• Eculizumab, Bortezomid

• Splenektomi ?

ABO uyumsuz olgularda desensitizasyon için TPD kullanımı

• Nisan 2006-Haziran 2008 arasında

• Antikor titresi > 256 olan hastalar çalışma dışı

• 10 hasta çalışmaya alınıyor.

-14 -7 Tx

MFA Ritux

TPD TPD TPD TPD TPD

7 14

Alemtuzamab Alemtuzamab

Pred, Tacro, MFA

Sivakumaran P, J Clin Apheresis, 2009

∼24 ∼6 ∼4Sivakumaran P, J Clin Apheresis, 2009

İzlem sürecinde antikor titreleri

ABO uyumsuz olgularda desensitizasyon için TPD kullanımı

• Sonuçlar– 4 hastada AMR (IVIG, Rituximab,MP, TPD), 1 greft kaybı

– 2 gecikmiş greft fonksiyonu

– Bazal antikor titresi greft komplikasyonu gelişmesi açısından önemli

Sivakumaran P, J Clin Apheresis, 2009

ABO uyumsuz transplantasyonda başlangıçtaki antikor titresine göre TPD/CMVIg uygulaması

Anti-CD20and/or

Tobian AAR, Transfusion, 2008Montgomery RA, AJT, 2010

Canlı ABOu tx

n= 53

İzlem: ∼∼∼∼ 24.9 ay

ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez şeması

Tedavi sayısı

ABO antikor titresi Transplant öncesi Transplant sonrası

<16 2 2

16 2 2

32 3 3

64 4 3

128 5-6 3

256 7-8 4

512 9-10 4

1024 10-12 4

>1024 >15 5

Tobian AAR, Transfusion, 2008

ABO uyumsuz transplantasyonda plazmaferez

• 3 yıllık greft sağkalımı %93.4, hasta sağkalımı 97.6

• Hiperakut rejeksiyon gözlenmiyor

• 3 hastada (%5.7) antikor aracılıklı rejeksiyon gelişiyor. Bu rejeksiyonlar TPD ve immunsupresyon dozunun artırılması ile tedavi ediliyor.

• Pretransplant antikor düzeyi greft kaybı ile ilişkili değil

Tobian AAR, Transfusion, 2008

ABO uyumsuz böbrek naklinde immunadsorbsiyon

• 2004-2007 yılları arasında 17 hastaya ABO uyumsuz böbrek nakli yapılmış

• Tx ten 3 hafta önce Rituximab uygulanmış

• Tx ten 1 hafta önce Glysorb® ABO kolonları ile immunadsorbsiyon ugulamalarına başlanmış

• Donör spesifik anti-A/B IgM ve/veya IgG düzeyleri ≤ 1:8 olunca transplantasyon uygulanmış

• Tx ten 1-5 gün önce tek doz IVIg (0.5 g/kg) uygulanmış

Valli PV, American Journal of Transplantation

2009;

ABO uyumsuz böbrek naklinde immunadsorbsiyon

American Journal of Transplantation 2009; 9: 1072–1080

IA sonrası total IgM ve IgG düzeyleri

American Journal of Transplantation 2009; 9: 1072–1080

Anti ABO antikorlarının uzaklaştırılmasında DFPP

• 39 hasta ABO uyumsuz hasta

• Anti-A veya B IgG-M düzeyleri < 1:32 olana kadar 7 gün DFPP

• 7 gün önce Tacro, MMF ve steroid başlanıyor

• Tüm hastalarda splenektomi• Desensitizasyon oranı %97 olarak bulunmuş

Anti-ABO IgM

Anti-ABO IgG

Tanabe K, Transplantation, 2007

Humoral rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez

• Akut rejeksiyonların %20-30u

• Tanı:– C4d boyaması

– DSA SAPTANMASI

– Histolojik bulgular• Vaskülit

• Kapiller glomerülit

• Fibrin trombusu, fibrinoid nekroz

• İnterstisiyel hemoraji

Humoral rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez

• Antikorlar; TPD, DFPP ve immunadsorbsiyon yöntemleri ile uzaklaştırılabilirler.

• Her zaman diğer immunsupressivler ile kombine edilmelidir.

• Tedavi süresi genellikle renal fonksiyonlardaki düzelmeye ve DSA titresinde azalmaya bağlıdır.

• Teknik:

– Volüm 1-1,5 TPV, Replasman sıvısı: albumin, Sıklık: Hergün veya günaşırı

Humoral rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez ve IVIG uygulaması

• 1999-2001 arasında böbrek nakli yapılan 286 hasta retrospektif olarak inceleniyor

• Ortalama izlem süresi 569 gün

• Akut humoral rejeksiyon oranı %5.6 (n=16)

• Akut hücresel rejeksiyon oranı %15 (n=43)

• AHR tanısı alan 14 hastada PP/IVIG tedavisi – Günlük PP (3-6 gün) + ∼2 g/kg IVIG

Rocha PN,Transplantation. 75(9):1490-1495, 2003.

4

AHR de gecikmiş greft fonksiyonu daha sık ve rejeksiyon ACR ye göre

daha erken

Rocha PN,Transplantation. 75(9):1490-1495, 2003.

5

Hasta ve greft sağkalım süreleriRocha PN,Transplantation. 75(9):1490-1495, 2003.

Humoral rejeksiyonun tedavisinde yüksek doz IVIg ile PP/IVIG/ritux. içeren rejimin karşılaştırılması

• 2000-2005 yılları arasında saptanan humoral rejeksiyon olguları

• İmmunsupresyon: Thymoglobulin, steroid MMF, CAI

• Grup A (n=12): yüksek doz IVIg (200-2003)

• Grup B (n=12): PP+IVIg+anti CD20 (2004-2005)

• DSA Luminex ve ELISA ile saptanmış

• İzlem süresi minimum 36 ay

Am J Transplant 2009;9:1099

Humoral rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez

Am J Transplant 2009;9:1099

Greft sağkalımı:

Grup A %50, Grup B %91.7

Grup A ve B de DSA düzeyleri

Humoral rejeksiyonun tedavisinde bir plazmaferez protokolü

Washington University

• Her gün veya günaşırı plazma değişimi

• Her değişim sonrasında 100 mg/kg IVIG, son değişimden sonra 1-2 gün 500 mg/kg IVIG

• Metil prednizolon 300-500 mg 3-5 gün

• Tacrolimus+MMF rejimi

UptoDate 18.2

Humoral rejeksiyonun tedavisinde immunadsorbsiyon

• Randomize kontrollü çalışma

• 44/756 hastada C4d pozitif greft disfonksiyonu saptanmış

• 10 hasta çalışmaya alınıyor. Bx döneminde 9 hasta diyaliz tedavisinde. 4 hastada ACR

• Grup A: İmmunadsorbsiyon + Tacro

• Grup B: Tacro + antiselüler tedavi, gerekirse 3 hafta sonra IA

• IA: İlk 3 gün, sonrasında 3 günde bir -6 hafta-

Böhmig GA, AJT 2007; 7: 117–121

Humoral rejeksiyonun tedavisinde immunadsorbsiyon

• C4d + akut allograft rejeksiyonlu olgular

• Grup A: IA + (9-14 seans)– 21. gün ∼Cr:2.2 mg/dl

– 1 hasta fonksiyone greft ile ex

• Grup B IA –– 1 hasta diyalizsiz devam ediyor

Böhmig GA,AJT 2007; 7: 117–121

Allograft sağkalım süresi

Grup A

Grup B

Plazmaferezin komplikasyonları-IKaplan A, in Therapeutic plasma exchange, 1999

Am j Kidney Dis 1994;23.817

Semptom % oran

Ürtiker 0.7-1,2

Parestezi 1,5-9

Kas krampları 0,4-2,5

Baş dönmesi <2,5

Baş ağrısı 0,3-5

Bulantı 0,1-1

Hippotansiyon 0,4-4,2

Göğüs ağrısı 0,03-1,3

Disritmi 0,1-0,7

Anaflaktoid reaksiyon 0,03-0,7

Hipertermi 0,7-1

Bronkospazm 0,1-0,4

Semptom7 % oran

Konvülsiyon 0,03-0,4

Pulmoner ödem 0,2-0,3

Myokard iskemisi 0,1

Şok/MI 0,1-1,5

Metabolik alkaloz 0,03

DİK 0,03

SSS iskemisi 0,03-1

Hepatit 0,7

Kanama 0,2

Hipoksemi 0,1

Pulmoner emboli 0,1

Damar yolu sorunları 0,02-4

Plazmaferezin komplikasyonları-IIKaplan A, in Therapeutic plasma exchange, 1999

Plazmaferezin komplikasyonları

• Sitrata bağlı hipokalsemi

• Koagülasyon bozuklukları– Eksiklik koagülopatisi, trombositopeni, anemi, tromboz

• İnfeksiyon– Ig eksikliği, viral geçiş

• Replasman sıvısının içeriğine karşı reaksiyonlar– ACE inhibitörlerine atipik reaksiyon

• Elektrolit bozuklukları– Hipokalemi, metabolik alkaloz

• Hipotansiyon

• İlaç uzaklaştırılması

Resmi Gazete Tarihi: 10.03.2010 Resmi Gazete Sayısı: 27517TERAPÖTİK AFEREZ MERKEZLERİ HAKKINDA YÖNETMELİK

Ruhsata esas personel MADDE 9 – (1) Terapötik aferez merkezlerinde bulunması gereken

personel aşağıda belirtilmiştir:

a) Sorumlu uzman: Terapötik aferez sorumlu hekim sertifikalı hematoloji uzmanı veya çocuk hematoloji uzmanı bir tabip.

b) Teknik sorumlu: Terapötik aferez uygulamaları ile ilgili ünitelerde en az üç yıl süre ile deneyimi olduğunu belgeleyen hekimler ve lisans mezunu hemşire ve biyologlar ile aferez yüksek lisansı yapmış diğer sağlık personeli.

De omnibus dubitandum estHer şeyden şüphe edilecektir

Decartes