FARMAKOKİNETİK KİŞİSEL VARYASYONLAR NEDENLERİ...

Ercüment KARASULU

Ege Üniversitesi İlaç Araştırma-Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi

( ARGEFAR )

24 MART 2010

FARMAKOKİNETİK KİŞİSEL

VARYASYONLAR NEDENLERİ VE

KLİNİK SONUÇLARI

2 E.Ü. ARGEFAR

İlaçların organizmaya girişinden atılmasına kadar geçen sürede organizmanın ilaca nasıl davrandığını inceleyen bilim dalına Farmakokinetik

denir.

3 E.Ü. ARGEFAR

Amaç:

Bu sürede ilacın organizma içinde geçirdiği evreleri anlamak

Hedef:

Bu evrelerin özelliklerini öğrenerek günlük uygulamada önemini kavramak

4 E.Ü. ARGEFAR

İlaç genelde beklenen bir sağaltımsal

etkinlik için kullanılır.

Beklenen sağaltımsal etkinlik için

biyofaz’da yeterli ilaç miktarının

bulunması gereklidir.

5 E.Ü. ARGEFAR

Farmakodinamik yanıtın şiddeti biyofaz’daki ilaç miktarı ile doğru orantılıdır.

Genelde biyofaz’ daki ilaç düzeyi belirlenemez. Fakat plazma içindeki ilaç miktarı biyofaz’ daki ilaç miktarını yansıtır.

6 E.Ü. ARGEFAR

Sağaltımsal etki plazmadaki ilaç düzeyinin sağaltımsal aralık içinde bulunması ile elde edilir.

Bu sağaltımsal aralık alt sınırı minimum etkin düzey; üst sınırı minimum toksik düzey olarak ifade edilir.

7 E.Ü. ARGEFAR

8 E.Ü. ARGEFAR

Farmakokinetik dönemler

dört safhadan oluşur.

E ( emilim ) A ( absorptıon )

D ( dağılım ) D ( Distribution )

M ( metabolizma ) M ( Metabolism ) Elimination

A ( atılma ) E ( Excrétion )

9 E.Ü. ARGEFAR

10

Farmakokinetik Değişkenliğin Belirlenmesi

Bir ilacın farmakokinetik profili birkaç sayısal parametreye tarafından açıklanır.

Her bir doz seviyesinde bu parametrelerin ortalama değerleri, bu değerlerin standart sapmaları belirtilir.

Farmakokinetik değişkenliğin tek ve en iyi açıklaması varyasyon katsayısıdır.

E.Ü. ARGEFAR

11 E.Ü. ARGEFAR

12 E.Ü. ARGEFAR

Farmakokinetik Değişkenliğin Belirlenmesi

Ve hastalar arasında farmakokinetik verilerdeki yüksek varyasyon önceden tahmin edilemez.

Burada öncelikle değişkenlik belirlenir

İkinci adım olarakta varyasyonun potansiyel nedenleri belirlenir.

13 E.Ü. ARGEFAR

Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları

Klinisyenler, Antikanser ilaçlarla tedavide potensiyel beklenmeyen ve istenmiyen sonuçlara karşı dikkatli olmalıdır.

Absorbsiyon

Cerrahi, radyasyon veya kemoterapi Bulantı ve / veya kusma Hasta uyumu Diyet Bağırsak ilaç metabolizmasında ve ilaç taşıyıcı sistemlerde genetik farklılıklar Eşlik eden ilaç tedavisi

14 E.Ü. ARGEFAR

Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları

Dağılım

Vücut yağ miktarı

Ekstravasküler sıvı birikimi (Örneğin, pleural effusion )

Hypoalbuminaemia

Eşlik eden ilaç tedavisi

15 E.Ü. ARGEFAR

Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları

Metabolizma Vücut yağ miktarı

Hepatik disfonksiyon

Değişmiş Hepatik kan akımı (yaşla ilgili değişiklikler)

Karaciğer ilaç metabolizmasında ve ilaç taşıyıcı sistemlerde genetik farklılıklar

Eşlik eden ilaç tedavisi

16 E.Ü. ARGEFAR

Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları

Atılım Hepatik disfonksiyon

Böbrek yetmezliği

İdrar pH’sı İlaç eliminasyon yollarında genetik farklılıklar

Eşlik eden ilaç tedavisi

17 E.Ü. ARGEFAR

İlaç Absorbsiyonu Genellikle Antikanser ilaçlar ven içine yada oral olarak uygulanır.

oral ilaçlar genellikle absorbsiyon bariyerine ve ilk-geçiş etkisine maruz kalır.

Sonuç olarakta oral ilaçlar İV ilaçlara nazaran çok daha değişkenlik gösterir.

18 E.Ü. ARGEFAR

İlaç Absorbsiyonu Örneğin, epipodophyllotoxin EAA açısından İV kullanımda % 28 po kullanımda ise % 58 varyasyon göstermiştir.

Mide Bağırsak kanalından absorbsiyonda emilim yüzey alanı,bağırsaktan geçiş zamanı, absorbsiyon bölgesindeki kan akışı mide ve bağırsak pH sı rol oynar.

Ve bu faktörler hastadan hastaya değişim gösterir.

19 E.Ü. ARGEFAR

20 E.Ü. ARGEFAR

Bağırsakta İlaç Taşıma ve P-glikoprotein ilacın membrandan geçiş pompası olarak çalışan P-glikoprotein (P-gp)’ nin ilacın po emilmesinde rol oynar.

P-gp’ nin blokaji antikanser ilaçlarının emiliminde bir artış ile sonuçlanır. Burada P-gp’ nin blokajı ile 6 misli bir EAA elde edildiği po Paklitaksel uygulaması için deneysel olarak gösterilmiştir.

Bu bilginin klinikte kullanımı için araştırmalar devam etmektedir.

21 E.Ü. ARGEFAR

İlaç Metabolizması Faz 1 metabolizmasına sitokrom P450 sistemleri hakimdir. Pek çok ilaç bu enzimler tarafından metabolize edilmektedir. Bu ilaçlarda görülen yüksek varyasyonu Faz 1 metabolizmasındaki farklılıkları ortaya konması ile açıklanabileceği düşünülmektedir.

Diğer Faz 1 enzimleri, ketoredüktaz, aldedid dehidrogenaz, karboksiesterazlar, dihidroprimidin dehidrogenaz (DPD) ve sitozin deaminazdır.

22 E.Ü. ARGEFAR

Bağırsak İlaç Metabolizması ve CYP3A CYP3A sitokrom p450 enziminin alt grubudur, hem karaciğer hem bağırsakta lokalize olmuştur. CYP3A ailesi bağırsak sitokrom P450 expression % 70’den daha fazlasını oluşturur.

Hepatik CYP3A4’ün imatinib, etoposid gibi birçok farklı antikanser ilaçın metabolizmasında rol aldığı gösterilmiştir.

23 E.Ü. ARGEFAR

Bağırsak İlaç Metabolizması ve CYP3A Bu nedenle, CYP3A4 polimorfizminin oral ilaçların farmakokinetiği için önemli sonuçları olabileceği düşünülmektedir.

Buna rağmen, antikanser ilaçlar için , CYP3A4’ün genetik varyasyonu ile ilacın farmakokinetiği arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki henüz ortaya konulamamıştır.

24 E.Ü. ARGEFAR

İlaç Metabolizması, Faz 2 Örnek olarak dihidroprimidin dehidrogenaz (DPD) 5-FU metabolizmasında hız kısıtlayıcı enzimdir ve ilacın % 80-90 nın inaktif metabolitine dönüşümünden sorumludur.

DPD azlığının farmakokinetik sonucu 5 kata kadar artan bir yarılanma ömrü artışıdır.

Klinik olarak bu durum diyareden ölüme giden ciddi yan etkiler ile sonuçlanabilir.

25 E.Ü. ARGEFAR

İlaç Metabolizması, Faz 2 Antikanser ilaçlar için, uridin difosfat glukuronosiltransferazlar (UGTs) tarafından katalizlenen glukuronidasyon konjigazyonudur.

Örnek olarak UGT1A1 polimorfismi belirlenen hastalarda irinotecan aktif metaboliti SN-38 in gösterdiği EAA TA7 homozigotlarda TA6 homozigotlara göre 1.6 kat daha büyüktür.

Klinik olarak bu hastalar daha yüksek netropeni riski taşımaktadırlar.

26

Enzimatik Olaylar

1) Oksidasyon

2) Redüksiyon ( indirgenme ) sentez yok

3) Kopma ( örneğin hidroliz )

4) Konjügasyon ) sentez var

İlk üçüne Faz 1 reaksiyonları

4 üncüye Faz 2 reaksiyonu adı verilir.

E.Ü. ARGEFAR

Translasyonel Yaklaşım

Son yıllarda temel bilimler ile klinik bilimleri

birbirine yaklaştırmayı hedefleyen bir

kavram olarak ortaya atılmıştır.

Araştırmacıların bir araya gelerek problem

çözmeye yönelik çalışma sürelerinin

kısaltılması hedeflenmektedir.

27 E.Ü. ARGEFAR

Sağaltımsal İlaç Yönetimi (SİY-TDM)

Hastanın serum ilaç düzeyinin ölçümü ile

Klinik Farmakokinetik bilgileri birlikte

değerlendirilerek Bireysel Doz Rejiminin

Optimizasyonu yani Tedavinin

Bireyselleştirilmesidir.

28 E.Ü. ARGEFAR

SİY Yararları (1)

• İlaca kompliansı değerlendirme

• Terapötik aralığa ulaşma/ etkililiği belirleme

• İlaç spesiyalite ve doz değişikliğinin

güvenliliğini öngörme

• Yan etkiler olasılığını değerlendirme

29 E.Ü. ARGEFAR

SİY Yararları (2)

• Toksik etkiyi değerlendirme

• Genotip ayrılıklarını belirleme

• Tedaviye yanıt vermeyen hastaları

belirleme

30 E.Ü. ARGEFAR

SİY Yararları (3)

• 0.derece kinetikli ilaçları kolay takip etme

(fenitoin, asetilsalisilik asit)

• Farmakoekonomiye katkısı

• Hastaların sağaltımsal aralık içinde

kalması

31 E.Ü. ARGEFAR

SİY Yararları (4)

• Bireysel dozlamı kolaylaştırma

• Farmakokinetik değişiklikleri belirleme

32 E.Ü. ARGEFAR

Rasyonel İlaç Kullanımı İçin Gerekli

İşbirliği

Hekim

Klinik Farmakokinetik Klinik

Serum İlaç Düzeyi Ölçüm Laboratuarı

33 E.Ü. ARGEFAR

Sonuç (1)

Uzun süreli ilaç tedavilerinde Sağaltımsal

İlaç Yönetimi, önde gelen bir izlem aracı

olabilmektedir.

34 E.Ü. ARGEFAR

Sonuç (2)

Her geçen gün daha da güncel kullanım

kazanan Sağaltımsal İlaç Yönetimi’nin,

Klinik Farmakokinetik yardımı ile pozolojiyi

belirleyebileceği düşüncesi önem

kazanmaktadır.

35 E.Ü. ARGEFAR

Sonuç (3)

Sağaltımsal İlaç Yönetimi’nin rasyonel ilaç

kullanımının en önemli yardımcılarından

biri olduğunu kabul etmek uygun olacaktır.

36 E.Ü. ARGEFAR

Bir Örnek Molekül İmatinib

Dar bir sağaltımsal aralığa sahip

Yüksek ölçüde sitokrom p450 3A4 enzimi ile metabolize olup geniş bir bireylerarası ve bireyiçi değişkenlik gösterir.

37 E.Ü. ARGEFAR

Bir Örnek Molekül İmatinib

Çevresel faktörlerden etkilenir (ilaç-ilaç etkileşimleri, gıda-ilaç etkileşimleri greyfurt suyu gibi..)

Plazma proteinlerine bağlanır (p-gp-%95)

Polimorfizm ile etkide değişkenlik

38 E.Ü. ARGEFAR

39 E.Ü. ARGEFAR

Zoledronik Asit

Zoledronik asit’in normal böbrek fonksiyonlu hastalar için tedavi dozu 4mg’dır.

Böbrek fonksiyonları normal olan kişilerin Kreatin Klirensi = 75mL/dk’dır.

Hedefimiz EAA’nın 0.66 mg*saat/L olmasıdır.

40 E.Ü. ARGEFAR

Kreatin klirensi (mL/dk) ZOL dozu

> 60 4.0 mg

50 - 60 3.5 mg

40 - 49 3.3 mg

30 - 39 3.0 mg

Kararlı Durum Plazma Düzeyi

41 E.Ü. ARGEFAR

42 E.Ü. ARGEFAR

İletişim

ercument.karasulu@ege.edu.tr

0 532 768 73 70

0 232 339 27 54