Farmakokinetik disposisi obat

RIJKI ELVIANA NAINGGOLAN

FARMAKOKINETIK

FARMAKOKINETIK DISPOSISI OBAT

1. IKATAN OBAT PROTEIN2. KLIRENS INTRA DAN EKSTRA HEPATIK

1. IKATAN OBAT PROTEIN

Obat berinteraksi dengan protein plasma, jaringan atau makromolekul lain seperti melanin dan DNA membentuk suatu kompleks (obat-makromolekul).

IKATAN OBAT PROTEIN

REVERSIBEL IRREVERSIBEL

Menunjukkan bahwa obat mengikat protein dengan ikatan kimia yang lemah, seperti- Ikatan hidrogen- Ikatan Van der

Waals.

Hasil aktivitas kimia obat yang kemudian berikatan kuat dengan protein atau makromolekul dengan ikatan kima kovalen

IKATAN OBAT PROTEINKomponen utama protein plasma yang bertanggung jawab terhadap ikatan obat adalah ALBUMIN

ALBUMIN

Protein dengan berat molekul 69.000 dan disintesis oleh hati

T½ eliminasi 17-18 hari

Didistribusikan secara vaskular dalam plasma dan secar ektravaskular dalam kulit, otot dan beberapa jaringan lain.

Albumin

Obat-obat asam lemahSalisilatFenilbutazonpenisilina

Obat-obat basa lemahPropanololLidokaina

α- Asam glikoprotein & lipoprotein

OBAT-OBAT YANG BERIKATAN DENGAN PROTEIN PLASMA

FAKTOR- FAKTOR YANG MEMPENGARUHI IKATAN

OBAT PROTEIN

1. OBATa. Sifat fisikokimia obatb. Konsentrasi total obat

dalam tubuh.

2. PROTEINc. Jumlah protein yang

tersedi untuk ikatan obat protein.

d. Kualitas / sifat fisikokimia protein yang disintesis

3. Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan asosiasi.

IKATAN OBAT PROTEIN

4. INTERAKSI OBATa. Kompetisi obat dengan zat

lain pada tempat ikatan protein.

b. Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat terhadap protein

contoh :aspirin mengasetilasi residu lisin dari albumin.

5. Kondisi patologik dari penderitaContoh :Ikatan obat protein dapat menurun pada penderita uremia dan hepatik

IKATAN OBAT PROTEINFAKTOR- FAKTOR YANG

MEMPENGARUHI IKATAN OBAT PROTEIN

HUBUNGAN IKATAN OBAT PROTEIN PLASMA DENGAN DISTRIBUSI DAN ELIMINASI

JARINGAN

PLASMAProtein ⇋ Obat – Protein+ Obat

GINJAL

Pembawa + Obat

Obat - Pembawa

HATI

Obat + Enzim

metabolit

Ekskresi dalam urin

Sekresi ginjal aktif

Ekskresi dalam urin

Ekskresi dalam empedu

Respon klinik

obat- - Reseptor⇅

Reseptor +

obat


Pengaruh ikatan obat-protein yang reversibel pada distribusi dan eliminasi obat.

Obat-obat dapat berikatan dengan protein secara reversibel. Obat-obat bebas (tidak terikat) menembus membran sel terdistribusi ke dalam seperti- Ginjal - Hati

Sekresi ginjal aktif, merupakan suatu sistem yang diperantarai pembawa, dapat mempunyai afinitas yang lebh besar terhadap molekul-molekul obat bebas dibandingkan terhadap protein plasma.Dalam hal ini ekskresi obat secara aktif oleh ginjal menyebabkan terjadinya ekskresi obat yang cepat, walaupun terjadi ikatan obat protein.

Jika suatu obat didesak dari protein plasma, maka tersedia lebih banyak obat bebas untuk distribusi ke dalam jaringan dan berinteraksi dengan reseptor yang bertanggung jawab untuk respon farmakologik. Lebih lanjut, tersedia obat bebas yang lebih banyak untuk eliminasi.


PENGARUH IKATAN OBAT PROTEIN PADA VOLUME DISTRIBUSI

Volume distribusi total

Jumlah dari semua volume dalam tubuh dimana obat terdisstribusi.

ATAUObat didistribusi antara volume darah (intraseluler) dan volume jaringan (ekstravaskular).

𝑉=𝑉 𝐵𝑓 𝐵

𝑓 𝑇𝑉 𝑇

V = Volume distribusi total= Volume darah= Volume jaringan= Fraksi obat bebas dalam darah= Fraksi obat bebas dalam jaringan

Volume distribusi dipengaruhi oleh perubahan fraksi obat terikat dengan protein plasma.Kenaikan ftraksi obat tak terikat (bebas) akan mengakibatkan kenaikan volume distribusi.

KINETIKA IKATAN PROTEIN

Konetika ikatan obat-protein yang reversibel dapat dinyatakan dengan HUKUM AKSI MASSA sebagai berikut :

Protein + Obat ⇋ Kompleks-Obat-ProteinAtau(P) + (D) ⇋ (PD)

P = proteinD = obat bebas PD = obat terikat pada protein

Dari persamaan dan hukum aksi massa, tetapan asosiasi Ka, dapat dinyatakan sebagai rasio dari konsentrasi molar produk dan reaktan.

𝐾𝑎=(𝑃𝐷)

(𝑃 )(𝐷)

Jumlah kompleks obat-protein yang terbentuk tergantung pada tetapan asosiasi Ka.

KINETIKA IKATAN PROTEIN

Besarnya Ka merupakan derajat ikatan onat protein.Obat-obat yang terikat kuat dengan protein mempunyai harga Ka sangat besar dan paling banyak berada sebagai kompleks obat-protein

PENENTUAN TETAPAN IKATAN DAN TEMPAT IKATAN DENGAN METODE

GRAFIK MODEL IN VITRO

Harga tetapan asosiasi dan jumlah tempat ikatan diperoleh dengan berbagai metode grafik

1. Grafik 1/r vs 1/D disebut DOUBLE RECIPROCAL PLOT.

• Intersep y adalah 1/n• Slop adalah 1/n KaDari grafik jumlah tempat ikatan dapat ditentukan dari intersep y, dan tetapan asosiasi dapat ditentukan dari slop jika harga n diketahui


GRAFIK

Ikatan obat dengan protein secara hipotetik. Garis diperoleh dengan persamaan “double reciprocal”

2. Grafik r/(D) vs r disebut SCATCHARD PLOT


GRAFIK

Scatchard plot merupakan penyusun kembali persamaan pada grafik “double reciprocal”

Scatchard plot menyebar data sehingga diperoleh garis yang lebih baik untuk memperkirakan tetapan ikatan , dari persamaan berikut :

r =


GRAFIK

Ikatan obat dengan protein secara hipotetik.Garis diperoleh dengan persamaan “Scatchard”.


GRAFIK MODEL IN VIVO

Grafik Reciprocal dan Scatchard tidak dapat dipgunakan jika sifat dan jumlah protein yang pasti dalam sistem percobaan tidak diketahui Prosen obat terikat sering

dipakai untuk menggambarkan jumlah ikatan obat protein dalam plasma.

β = Fraksi dari obat terikat (D)в = Rasio konsentrasi obat terikat (D)Т = konsentrasi obat total dalam plasma.

𝛽=(𝐷)в(𝐷)т


GRAFIK=

Harga tetapan asosiasi dapat ditentukan walaupun sifat protein plasma yang meengikat obat tidak diketahui.

(𝐷)в(𝐷)

=𝑛𝐾 а (𝑃 )т−𝐾 а (𝐷)в

Penyusunan kembali persamaan ini memberikan pernyataan berikut dengan analog persamaan Scatchard.Karena konsentrasi obat bebas dan terikat dapat ditentukan secara percobaan, sehingga grafik yang didapat vs akan menghasilkan garis lurus yang slopnya adalah tetapan asosiasi Ka

(D)в = Konsentrasi obat terikat D = Konsentrasi obat bebas(P)Т = konsentrasi protein total

HUBUNGAN ANTARA KONSENTRASI PROTEIN DAN KONSENTRASI OBAT DALAM IKATAN OBAT-PROTEIN

Pada konsentrasi protein yang konstan (dalam keadaan normal) fraksi obat tidak terikat akan menurun dengan meningkatnya konsentrasi obat.

HUBUNGAN ANTARA KONSENTRASI PROTEIN DAN KONSENTRASI OBAT DALAM IKATAN OBAT-PROTEIN

Pada konsentrasi protein yang konstan, hanya tersedia sejumlah tempat ikatan untuk obat.Pada konsentrasi obat yang rendah sebagian besar obat dapat terikat protein sedangkan pada konsentrasi obat obat yang tinggi tempat ikatan protein menjadi jenuh, dengan akibat konsentrasi obat bebas meningkat secara cepat.Untuk menunjukkan hubungan konsentrasi

obat dan konsentrasi protein pada persamaan berikut :

𝜷=𝟏

𝟏+(𝑫)

𝒏 (𝑷 )т + 𝟏𝒏𝑲𝒂 (𝑷 )т

KEMAKNAAN KLINIK IKATAN OBAT PROTEIN

Bila kemaknaan fraksi obat terikat dipertimbangkan maka penting untuk diketahui apakah studi dilakukan dengan menggunakan respon farmakologik atau konsentrasi terapetik obat dalam plasma

Penyakit, umur, trauma dan hal-hal yang berhubungan dapat mempengaruhi konsentrasi protein plama seperti

Mekanisme Keadaan sakit↓sintesis protein↑katabolisme proteinDistribusi albumin ke ruang ekstraEliminasi protein yang berlebihan

Penyakit hatiTrauma, pembedahanLuka akar vaskularPenyakit ginjal

2. KLIRENS INTRA DAN EKSTRA HEPATIK

Konsep klirens dapat diterapkan pada setiap organ dan digunakan sebagai ukuran dari eliminasi obat oleh organ

Klirens hepatik dapat diartikan sebagai volume darah yang mengaliri (perfusi) hati yang terbersihkan dari obat per satuan waktu.

KLIRENS INTRA DAN EKSTRA HEPATIK

Bila darah arterial yang mengandung obat melewati hati, maka satu bagian tertentu obat hilang oleh metabolisme atau ekskresi biker.Oleh karena itu konsentrasi obat dalam vena lebih kecil dibanding konsentrasi obat dalam arteri.

KLIRENS HEPATIK DARI OBAT YANG TERIKAT PROTEIN

Ekskresi obat secara bilier

sel.-sel hepatik sepanjang kanalkuli empedu bertanggung jawab untuk produksi empedu.

Produksi empedu merupakan suatu proses sekresi aktif.

Proses sekresi aktif bilier yang terpisah telah dilaporkan untuk anion organik, kation organik, senyawa polar Serta molekul-molekul

yang tak berubah

Obat obat yang diekskresikan dalam empedu mempunyai BM >500Obat-obat yang mempunyai BM 300-500 diekskresikan dalam urin dan empeduSenyawa-senyawa yang memiliki BM < 300, hampir seluruhnya diekskresi lewat ginjal ke urin.


Sifat-sifat fisikokimia

Obat yang diekskresi ke empedu meliputi : Glikosida digitalis Garam empedu Kolesterol Steroida indometasin

Senyawa-senyawa yang meningkatkan produksi empedu merangsang ekskresi bilier dari obat yang secara normal dieliminasi melalui rute ini.

Sebaliknya senyawa yang menyebabkan kolestasis akan menurunkan ekskresi bilier.

Rute pemberian juga dapat mempengaruhi jumlah obat yang terekskresi dalam empedu.Contoh :Obat yang di berikan secara oral dapat di ekskresi oleh hati ke dalam empedu dalam jumlah yang lebih besar dari pada obat yang diberikan secara intravena

Lanjutan>>>>Sifat-sifat fisikokimia

SIRKULASI ENTEROHEPATIK

Siklus dimana obat diabsorpsi diekskresikan dalam empedu dan direabsorpsi.

Obat atau metabolit yang disekresi ke dalam empedu akhirnya akan diekskresi ke dalam duodenum lewat kandung empedu.Kemudian obat atau metabolitnya dapat diekskresikan dalam tinja atau di reabsorpsi dan terdapat kembali dalam sistemik.

Faktor-faktor yang mempengaruhi klirens hepatik obat

1. Aliran darah2. Klirens instrinsik3. Fraksi obat terikat

protein

KLIRENS INTRA DAN EKSTRA HEPATIK


Hubungan aliran darah, klirens instrinsik dan ikatan protein

𝐶𝑙h=𝑄⌈𝑓 𝑢𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡

𝑄+ 𝑓 𝑢𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡⌉

= klirens hepatikQ = aliran darah = fraksi obat tak terikat dalam darah = klirens intrinsik dari obat bebas

𝐶𝑙h=𝑄𝑓 𝑢𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡𝑄

Pengaruh perubahan klirens instrinsik hepatik dan aliran darah hati pada kurva kadar darah-waktu dijabarkan oleh Wilkinson dan Shand


Konsentrasi darah total vs waktu setelah pemberian

Intravena

Oral Dari 2 obat dengan dosis sama, yang dimetabolisme secara total.

Menunjukkan suatu obat dengan awal = rasio ekstraksi 0,1 pada aliran darah hati 1,5 1/menit

Menunjukkan pada obat dengan rasio ekstraksi awal 0,9 AUC setelah pemberian oral berbanding terbalik dengan

lHubungan aliran darah, klirens instrinsik dan ikatan protein


Perubahan aliran darah hepatik mempengaruhi secara bermakna eliminasi obat dengan rasio ekstraksi tinggi dan mempunyai pengaruh yang sangat kecil pada eliminasi obat dengan rasio ekstraksi rendah Untuk obat dengan rasio ekstraksi

rendah, setiap konsentrasi obat dalam darah mengaliri hari lebih besar daripada yang dieliminasi hati.

Akibatnya, perubahan kecil dalam aliran darah hepatik tidak mempengaruhi laju hilangnya obat yang sejenisnya.Sebaliknya obat dengan rasio ekstraksi tinggi dibersihkan dari darah secara cepat di hati.Jika aliran darah ke hati menurun,

maka eliminasi obat diperpanjang. oleh karena itu, obat-obat dengan rasio ekstraksi tinggi digolongkan sebagai obat yang bergantung aliran.

RASIO EKSTRAKSI HEPATIK DAN GINJAL DARI SEJUMLAH OBAT

Health & Medicine

Farmakokinetik disposisi obat