Embed Size (px)
Citation preview
Ercüment KARASULU
Ege Üniversitesi İlaç Araştırma-Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma - Uygulama Merkezi
( ARGEFAR )
24 MART 2010
FARMAKOKİNETİK KİŞİSEL
VARYASYONLAR NEDENLERİ VE
KLİNİK SONUÇLARI
2 E.Ü. ARGEFAR
İlaçların organizmaya girişinden atılmasına kadar geçen sürede organizmanın ilaca nasıl davrandığını inceleyen bilim dalına Farmakokinetik
denir.
3 E.Ü. ARGEFAR
Amaç:
Bu sürede ilacın organizma içinde geçirdiği evreleri anlamak
Hedef:
Bu evrelerin özelliklerini öğrenerek günlük uygulamada önemini kavramak
4 E.Ü. ARGEFAR
İlaç genelde beklenen bir sağaltımsal
etkinlik için kullanılır.
Beklenen sağaltımsal etkinlik için
biyofaz’da yeterli ilaç miktarının
bulunması gereklidir.
5 E.Ü. ARGEFAR
Farmakodinamik yanıtın şiddeti biyofaz’daki ilaç miktarı ile doğru orantılıdır.
Genelde biyofaz’ daki ilaç düzeyi belirlenemez. Fakat plazma içindeki ilaç miktarı biyofaz’ daki ilaç miktarını yansıtır.
6 E.Ü. ARGEFAR
Sağaltımsal etki plazmadaki ilaç düzeyinin sağaltımsal aralık içinde bulunması ile elde edilir.
Bu sağaltımsal aralık alt sınırı minimum etkin düzey; üst sınırı minimum toksik düzey olarak ifade edilir.
7 E.Ü. ARGEFAR
8 E.Ü. ARGEFAR
Farmakokinetik dönemler
dört safhadan oluşur.
E ( emilim ) A ( absorptıon )
D ( dağılım ) D ( Distribution )
M ( metabolizma ) M ( Metabolism ) Elimination
A ( atılma ) E ( Excrétion )
9 E.Ü. ARGEFAR
10
Farmakokinetik Değişkenliğin Belirlenmesi
Bir ilacın farmakokinetik profili birkaç sayısal parametreye tarafından açıklanır.
Her bir doz seviyesinde bu parametrelerin ortalama değerleri, bu değerlerin standart sapmaları belirtilir.
Farmakokinetik değişkenliğin tek ve en iyi açıklaması varyasyon katsayısıdır.
E.Ü. ARGEFAR
11 E.Ü. ARGEFAR
12 E.Ü. ARGEFAR
Farmakokinetik Değişkenliğin Belirlenmesi
Ve hastalar arasında farmakokinetik verilerdeki yüksek varyasyon önceden tahmin edilemez.
Burada öncelikle değişkenlik belirlenir
İkinci adım olarakta varyasyonun potansiyel nedenleri belirlenir.
13 E.Ü. ARGEFAR
Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları
Klinisyenler, Antikanser ilaçlarla tedavide potensiyel beklenmeyen ve istenmiyen sonuçlara karşı dikkatli olmalıdır.
Absorbsiyon
Cerrahi, radyasyon veya kemoterapi Bulantı ve / veya kusma Hasta uyumu Diyet Bağırsak ilaç metabolizmasında ve ilaç taşıyıcı sistemlerde genetik farklılıklar Eşlik eden ilaç tedavisi
14 E.Ü. ARGEFAR
Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları
Dağılım
Vücut yağ miktarı
Ekstravasküler sıvı birikimi (Örneğin, pleural effusion )
Hypoalbuminaemia
Eşlik eden ilaç tedavisi
15 E.Ü. ARGEFAR
Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları
Metabolizma Vücut yağ miktarı
Hepatik disfonksiyon
Değişmiş Hepatik kan akımı (yaşla ilgili değişiklikler)
Karaciğer ilaç metabolizmasında ve ilaç taşıyıcı sistemlerde genetik farklılıklar
Eşlik eden ilaç tedavisi
16 E.Ü. ARGEFAR
Kanserde ADME’nin Değişkenliğinin Kaynakları
Atılım Hepatik disfonksiyon
Böbrek yetmezliği
İdrar pH’sı İlaç eliminasyon yollarında genetik farklılıklar
Eşlik eden ilaç tedavisi
17 E.Ü. ARGEFAR
İlaç Absorbsiyonu Genellikle Antikanser ilaçlar ven içine yada oral olarak uygulanır.
oral ilaçlar genellikle absorbsiyon bariyerine ve ilk-geçiş etkisine maruz kalır.
Sonuç olarakta oral ilaçlar İV ilaçlara nazaran çok daha değişkenlik gösterir.
18 E.Ü. ARGEFAR
İlaç Absorbsiyonu Örneğin, epipodophyllotoxin EAA açısından İV kullanımda % 28 po kullanımda ise % 58 varyasyon göstermiştir.
Mide Bağırsak kanalından absorbsiyonda emilim yüzey alanı,bağırsaktan geçiş zamanı, absorbsiyon bölgesindeki kan akışı mide ve bağırsak pH sı rol oynar.
Ve bu faktörler hastadan hastaya değişim gösterir.
19 E.Ü. ARGEFAR
20 E.Ü. ARGEFAR
Bağırsakta İlaç Taşıma ve P-glikoprotein ilacın membrandan geçiş pompası olarak çalışan P-glikoprotein (P-gp)’ nin ilacın po emilmesinde rol oynar.
P-gp’ nin blokaji antikanser ilaçlarının emiliminde bir artış ile sonuçlanır. Burada P-gp’ nin blokajı ile 6 misli bir EAA elde edildiği po Paklitaksel uygulaması için deneysel olarak gösterilmiştir.
Bu bilginin klinikte kullanımı için araştırmalar devam etmektedir.
21 E.Ü. ARGEFAR
İlaç Metabolizması Faz 1 metabolizmasına sitokrom P450 sistemleri hakimdir. Pek çok ilaç bu enzimler tarafından metabolize edilmektedir. Bu ilaçlarda görülen yüksek varyasyonu Faz 1 metabolizmasındaki farklılıkları ortaya konması ile açıklanabileceği düşünülmektedir.
Diğer Faz 1 enzimleri, ketoredüktaz, aldedid dehidrogenaz, karboksiesterazlar, dihidroprimidin dehidrogenaz (DPD) ve sitozin deaminazdır.
22 E.Ü. ARGEFAR
Bağırsak İlaç Metabolizması ve CYP3A CYP3A sitokrom p450 enziminin alt grubudur, hem karaciğer hem bağırsakta lokalize olmuştur. CYP3A ailesi bağırsak sitokrom P450 expression % 70’den daha fazlasını oluşturur.
Hepatik CYP3A4’ün imatinib, etoposid gibi birçok farklı antikanser ilaçın metabolizmasında rol aldığı gösterilmiştir.
23 E.Ü. ARGEFAR
Bağırsak İlaç Metabolizması ve CYP3A Bu nedenle, CYP3A4 polimorfizminin oral ilaçların farmakokinetiği için önemli sonuçları olabileceği düşünülmektedir.
Buna rağmen, antikanser ilaçlar için , CYP3A4’ün genetik varyasyonu ile ilacın farmakokinetiği arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki henüz ortaya konulamamıştır.
24 E.Ü. ARGEFAR
İlaç Metabolizması, Faz 2 Örnek olarak dihidroprimidin dehidrogenaz (DPD) 5-FU metabolizmasında hız kısıtlayıcı enzimdir ve ilacın % 80-90 nın inaktif metabolitine dönüşümünden sorumludur.
DPD azlığının farmakokinetik sonucu 5 kata kadar artan bir yarılanma ömrü artışıdır.
Klinik olarak bu durum diyareden ölüme giden ciddi yan etkiler ile sonuçlanabilir.
25 E.Ü. ARGEFAR
İlaç Metabolizması, Faz 2 Antikanser ilaçlar için, uridin difosfat glukuronosiltransferazlar (UGTs) tarafından katalizlenen glukuronidasyon konjigazyonudur.
Örnek olarak UGT1A1 polimorfismi belirlenen hastalarda irinotecan aktif metaboliti SN-38 in gösterdiği EAA TA7 homozigotlarda TA6 homozigotlara göre 1.6 kat daha büyüktür.
Klinik olarak bu hastalar daha yüksek netropeni riski taşımaktadırlar.
26
Enzimatik Olaylar
1) Oksidasyon
2) Redüksiyon ( indirgenme ) sentez yok
3) Kopma ( örneğin hidroliz )
4) Konjügasyon ) sentez var
İlk üçüne Faz 1 reaksiyonları
4 üncüye Faz 2 reaksiyonu adı verilir.
E.Ü. ARGEFAR
Translasyonel Yaklaşım
Son yıllarda temel bilimler ile klinik bilimleri
birbirine yaklaştırmayı hedefleyen bir
kavram olarak ortaya atılmıştır.
Araştırmacıların bir araya gelerek problem
çözmeye yönelik çalışma sürelerinin
kısaltılması hedeflenmektedir.
27 E.Ü. ARGEFAR
Sağaltımsal İlaç Yönetimi (SİY-TDM)
Hastanın serum ilaç düzeyinin ölçümü ile
Klinik Farmakokinetik bilgileri birlikte
değerlendirilerek Bireysel Doz Rejiminin
Optimizasyonu yani Tedavinin
Bireyselleştirilmesidir.
28 E.Ü. ARGEFAR
SİY Yararları (1)
• İlaca kompliansı değerlendirme
• Terapötik aralığa ulaşma/ etkililiği belirleme
• İlaç spesiyalite ve doz değişikliğinin
güvenliliğini öngörme
• Yan etkiler olasılığını değerlendirme
29 E.Ü. ARGEFAR
SİY Yararları (2)
• Toksik etkiyi değerlendirme
• Genotip ayrılıklarını belirleme
• Tedaviye yanıt vermeyen hastaları
belirleme
30 E.Ü. ARGEFAR
SİY Yararları (3)
• 0.derece kinetikli ilaçları kolay takip etme
(fenitoin, asetilsalisilik asit)
• Farmakoekonomiye katkısı
• Hastaların sağaltımsal aralık içinde
kalması
31 E.Ü. ARGEFAR
SİY Yararları (4)
• Bireysel dozlamı kolaylaştırma
• Farmakokinetik değişiklikleri belirleme
32 E.Ü. ARGEFAR
Rasyonel İlaç Kullanımı İçin Gerekli
İşbirliği
Hekim
Klinik Farmakokinetik Klinik
Serum İlaç Düzeyi Ölçüm Laboratuarı
33 E.Ü. ARGEFAR
Sonuç (1)
Uzun süreli ilaç tedavilerinde Sağaltımsal
İlaç Yönetimi, önde gelen bir izlem aracı
olabilmektedir.
34 E.Ü. ARGEFAR
Sonuç (2)
Her geçen gün daha da güncel kullanım
kazanan Sağaltımsal İlaç Yönetimi’nin,
Klinik Farmakokinetik yardımı ile pozolojiyi
belirleyebileceği düşüncesi önem
kazanmaktadır.
35 E.Ü. ARGEFAR
Sonuç (3)
Sağaltımsal İlaç Yönetimi’nin rasyonel ilaç
kullanımının en önemli yardımcılarından
biri olduğunu kabul etmek uygun olacaktır.
36 E.Ü. ARGEFAR
Bir Örnek Molekül İmatinib
Dar bir sağaltımsal aralığa sahip
Yüksek ölçüde sitokrom p450 3A4 enzimi ile metabolize olup geniş bir bireylerarası ve bireyiçi değişkenlik gösterir.
37 E.Ü. ARGEFAR
Bir Örnek Molekül İmatinib
Çevresel faktörlerden etkilenir (ilaç-ilaç etkileşimleri, gıda-ilaç etkileşimleri greyfurt suyu gibi..)
Plazma proteinlerine bağlanır (p-gp-%95)
Polimorfizm ile etkide değişkenlik
38 E.Ü. ARGEFAR
39 E.Ü. ARGEFAR
Zoledronik Asit
Zoledronik asit’in normal böbrek fonksiyonlu hastalar için tedavi dozu 4mg’dır.
Böbrek fonksiyonları normal olan kişilerin Kreatin Klirensi = 75mL/dk’dır.
Hedefimiz EAA’nın 0.66 mg*saat/L olmasıdır.
40 E.Ü. ARGEFAR
Kreatin klirensi (mL/dk) ZOL dozu
> 60 4.0 mg
50 - 60 3.5 mg
40 - 49 3.3 mg
30 - 39 3.0 mg
Kararlı Durum Plazma Düzeyi
41 E.Ü. ARGEFAR
