View
95
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
A N kiválasztása & urea ciklus. Az amino-nitrogénből képződő végtermékek. Ammonotel csoport: Urikotel csoport: húgysav Ureotel csoport: urea. Urea szintézis. Transzaminálás A glutamát oxidatív dezaminálása Ammónia transzport Urea ciklus lépései. Urea elválasztás lépései: transzaminálás. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
A N kiválasztása & urea ciklus
Az amino-nitrogénből képződő végtermékek
• Ammonotel csoport:
• Urikotel csoport: húgysav
• Ureotel csoport: urea
NH
NH NH
NH
O
OO
NH2 C NH2
O
NH3
Urea szintézis
• Transzaminálás• A glutamát oxidatív
dezaminálása• Ammónia transzport• Urea ciklus lépései
-aminosav -ketosav
-ketoglutarát L-glutamát
NH3 CO2
Urea
Transzamináz aktivitás
Oxidatív dezaminálás
Urea elválasztás lépései: transzaminálás
R1C
NH3
+
C
O
OC
O
C
O
OR2
C
NH3
+
C
O
OR2R1C
O
C
O
O
B6 Vitamin Transzamináz enzimek
A B6 vitamin szerepe a transzaminálásban
NH
+ CH3
OH
CH2 OH
CH2OH
NH
+ CH3
OH
CO
CH2O
H
P
O
O
ONH
+ CH3
OH
CH2
CH2OP
O
O
O
NH3
+
PiridoxinB6 Vitamin
Piridoxál-foszfátPLP
Piridoxamin-foszfát
A B6 vitamin szerepe a transzaminálásban
Lys
NH
+
CHNH
+
OH
CH3
P
C
H
NH3
+R1 C
O
O C
H
NH+
R1 C
O
O
NH
+
CH
OH
CH3
P
H+
C
NH+
R1 C
O
O
NH
+
CH
OH
CH3
P
Enz
L-aminosav
+
PLP(aldimin alak - enzim)
Schiff bázis(aldimin)
Karbanion
A B6 vitamin szerepe a transzaminálásban
C
NH+
R1 C
O
O
NH
+
CH
OH
CH3
P
C
NH+
R1 C
O
O
NH
CH
OH
CH3
P
H+
H+
C
NH+
R1 C
O
O
N
CH2
OH
CH3
P
Karbanion Quinoidálisintermedier
A B6 vitamin szerepe a transzaminálásban
C
NH+
R1 C
O
O
NH
CH
OH
CH3
P
H+
C
NH+
R1 C
O
O
N
CH2
OH
CH3
P
OH2
CR1 C
O
O
O
N
CH2
OH
CH3
P
NH3
+
Quinoidálisintermedier
Piridoxamin foszfát
Transzamináz aktivitások
• ALAT (GPT)• ASAT (GOT)• Diagnosztikai szerep• A transzamináz csak
egyik szubsztrát párra specifikus
• L-Glutamát (oxidatív dezaminálás)
COO-
CO
CH3
COO-
CO
CH2
CH2
COO-
COO-
CO
CH2
COO-
COO-
CNH3+ H
CH3
COO-
CNH3+ H
CH2
COO-
COO-
CNH3+ H
CH2
CH2
COO-
COO-
CNH3+ H
CH2
CONH2
COO-
CNH3+ H
CH2
CH2
CONH2
Piruvát Oxálacetát -ketoglutarát
Ala Asp Asn Glu Gln
A glutamát-dehidrogenáz reakció
• Transzamináz & glutamát dehidrogenáz – NADP+
– NAD+
• A máj glutamát-dehidrogenáz– Allosztérikus inhibitora:
• ATP• GTP• NADH
– Allosztérikus aktivátora:• ADP
NAD(P)+ NAD(P)H + H+
L-Glutamát -ketoglutarát
NH3+
ATPGTP
NADH
ADP
Oxidatív dezaminálás: L-aminosav oxidáz
• Emlős májban• Emlős vese
CCR
O
O-
NH3+
HC
CR
O
O-
NH2+
CCR
O
O-
O
L-aminosav oxidáz
Flavin Flavin-H2
O2
H2O2
1/2 O2
H2O
][L-iminosav
-ketosav
kataláz
H2O
NH4+
A glutamin-szintetáz
• Mitokondriális enzim• Nagy mennyiségben a
vesében• Agyi szerepe:
– Ammónia detoxifikálás
• Hiperammonémia– citráciklus intermediereinek
depléciója
CO-
O
CH2
CH2
CH
C
O
O-
NH3+
C
O
CH2
CH2
CH
C
O
O-
NH3+
NH3+
NH3+
H2O
Mg-ATP
Mg-ADP + Pi
Glutamin szintáz
L-glutamin
L-glutamát
A glukóz-alanin ciklus:Az Ala / ammónia ekvivalens & izom piruvát szénváz
Glukóz Piruvát
Alanin
Alanin
PiruvátGlukóz
Izom fehérjeAminosavak
NH4+
Glutamát
Glutamát
-ketoglutarát
GLIKOLÍZIS
IZOM
GLIKONEOGENÉZIS
MÁJ
-ketoglutarát
VÉRGlukóz Ala
ALAT
ALAT
L-glutamináz & L-asparagináz
• Tumorok Gln, Asn igénye
NH2C
CH2CH2
CH
O
C
O
O
NH3
+
OC
CH2CH2
CH
O
C
O
O
NH3
+
NH4
+
OH2
Glutamináz
L-glutamin
L-glutamát
Az urea ciklus
COO-CHNH3
+CH2
CH2
CH2
NH3
+
COO-CHNH3
+CH2
CH2
CH2
NH
C
NH2
O
NH2 C NH2
O
Arginin
Ornitin
Citrullin
Ammónia
Urea
Ammónia
+ CO2
Citrullin Ornitin
A „Krebs – biciklus”
Arginin Urea
Ornitin
Karbamil-foszfátCitrullin
Argininoszukcinát
Fumarát
Malát
Oxálacetát
Aspartát
Glutamát
-ketoglutarát
Urea ciklus
N – Urea ciklus
Urea
Glutamát Alanin
Glutamát
Glutamin
NH4+
-ketoglutarát
Oxál-acetát
Asp
Az urea- (ornitin-) ciklus lépései
• Karbamilfoszfáz-szintáz I.– Acetilglutamát szintáz
• Ornitin-transzkarbamiláz
• Argininoszukcinát-szintáz• Argininoszukcinát-liáz• Argináz
H2N C P*
O
UreaOrnitin
Citrullin
COO-
CH2
CH2
CH NH3+
COO-
AszpartátArgininoszukcinát
Arginin
Fumarát
OrnitinKarbamil-foszfát
H2N C NH2
O
Mitokondrium Citoszól
Az urea- (ornitin-) ciklus lépései
• Karbamilfoszfáz-szintáz I.• N-Acetilglutamát szintáz
• Ornitin-transzkarbamiláz
• Argininoszukcinát-szintáz• Argininoszukcinát-liáz• Argináz
HCO3- NH4+
2 ATP
2 ADP + Pi
N-Acetilglutamát
Glutamát + Acetil-Coa
Acetilglutamátszintáz
CPS I.
+
A karbamilfoszfát szintetáz I. reakció.Az N-acetilglutamát szintáz hatás
H2N C
O
P*
Karbamil-foszfát
Az urea- (ornitin-) ciklus lépései
• Karbamilfoszfáz-szintáz I.– Acetilglutamát szintáz
• Ornitin-transzkarbamiláz
• Argininoszukcinát-szintáz• Argininoszukcinát-liáz• Argináz
CH2
CH2
CH2
C NH3+
NH3+
COO-
H
CH2
CH2
CH2
C NH3+
COO-
H
NH
C
NH2
O
H2N C
O
P
Pi
Mitochondrium
ornitin transzkarbamiláz
ornitin
citrullin
Az urea- (ornitin-) ciklus lépései
• Karbamilfoszfáz-szintáz I.– Acetilglutamát szintáz
• Ornitin-transzkarbamiláz
• Argininoszukcinát-szintáz• Argininoszukcinát-liáz• Argináz
citrullin
CH2
CH2
CH2
C NH3+
COO-
H
NH
C
NH2
O
COO-
C+NH3 H
CH2
CH2
COO-
CH2
CH2
CH2
C NH3+
COO-
H
NH
C
NH2+
NH
COO-
CH2
CH2
HC
COO-
+
Argininoszukcinát-szintáz
ATPAMP
PP+
Pi PiAszpartát
Argininoszukcinát
Az urea- (ornitin-) ciklus lépései
• Karbamilfoszfáz-szintáz I.– Acetilglutamát szintáz
• Ornitin-transzkarbamiláz
• Argininoszukcinát-szintáz• Argininoszukcinát-liáz• Argináz
Argininoszukcinát
CH2
CH2
CH2
C NH3+
COO-
H
NH
C
NH2+
NH
COO-
CH2
CH2
HC
COO-
-OOC
C
C
COO-
H
H
CH2
CH2
CH2
C NH3+
COO-
H
NH
C
NH2+
NH2
+
Fumarát
Arginin
Argininoszukcinát-liáz
Az urea- (ornitin-) ciklus lépései
• Karbamilfoszfáz-szintáz I.– Acetilglutamát szintáz
• Ornitin-transzkarbamiláz
• Argininoszukcinát-szintáz• Argininoszukcinát-liáz• Argináz
Urea
Ornitin
Argináz
H2O +
NH2 C NH2
O
CH2
CH2
CH2
C NH3+
COO-
H
NH3+
CH2
CH2
CH2
C NH3+
COO-
H
NH
C
NH2+
NH2
Arginin
Az urea ciklus szabályozása
– Urea ciklus enzimei• Gén szintű szabályozás
– Fehérje gazdag étrend » 20 * [enzim] növekedés
– Fehérje bevitel normál szintre tér vissza» [enzim] csökken
– Éhezés» Fehérje degradáció nő, » N kiválasztás» [enzim] növekedés
– CPS-I - N-acetylglutamate• acetyl-CoA• glutamate• arginine positive allosteric effector of N-acetylglutamate
synthetase
Az urea-ciklust érintő enzim deficienciák
• Hiperammonémia 1: – Karbamilfoszfáz-szintáz I.
• Hiperammonémia 2:– Ornitin transzkarbamiláz– X kromoszómához kötött– Anya is hiperammonémiás, fehérje
averzió– [glutamin]
• Citrullinémia:– Argininoszukcinát-szintáz hiány– [Argininoszukcinát] / vér, vizelet– 2 éves korban manifesztálódik,
halál• Argininoszukcinát aciduria
– Argininoszukcinát-liáz• Hiperargininémia
– Argináz– [Arg] / vér, cerebrospinális folydék
H2N C P*
O
UreaOrnitin
Citrullin
COO-
CH2
CH2
CH NH3+
COO-
AszpartátArgininoszukcinát
Arginin
Fumarát
OrnitinKarbamil-foszfát
H2N C NH2
O
Mitokondrium Citoszól
Type I Hyperammonemia
• Carbamoylphosphate synthetase I
• with 24h - 72h after birth infant becomes lethargic, needs stimulation to feed, vomiting, increasing lethargy, hypothermia and hyperventilation; without measurement of serum ammonia levels and appropriate intervention infant will die: treament with arginine which activates N-acetylglutamate synthetase
N-acetylglutamate synthetase Deficiency
• N-acetylglutamate synthetase
• severe hyperammonemia, mild hyperammonemia associated with deep coma, acidosis, recurrent diarrhea, ataxia, hypoglycemia, hyperornithinemia: treatment includes administration of carbamoyl glutamate to activate CPS I
Type 2 Hyperammonemia• Ornithine transcarbamoylase• most commonly occurring UCD,
only X-linked UCD, ammonia and amino acids elevated in serum, increased serum orotic acid due to mitochondrial carbamoylphosphate entering cytosol and being incorporated into pyrimidine nucleotides which leads to excess production and consequently excess catabolic products: treat with high carbohydrate, low protein diet, ammonia detoxification with sodium phenylacetate or sodium benzoate
Classic Citrullinemia
• Argininosuccinate synthetase
• episodic hyperammonemia, vomiting, lethargy, ataxia, siezures, eventual coma: treat with arginine administration to enhance citrulline excretion, also with sodium benzoate for ammonia detoxification
Argininosuccinic aciduria
• Argininosuccinate lyase(argininosuccinase)
• episodic symptoms similar to classic citrullinemia, elevated plasma and cerebral spinal fluid argininosuccinate: treat with arginine and sodium benzoate
Hyperargininemia
• Arginase– rare UCD
• progressive spastic quadriplegia and mental retardation, ammonia and arginine high in cerebral spinal fluid and serum, arginine, lysine and ornithine high in urine: treatment includes diet of essential amino acids excluding arginine, low protein diet
Products of Intestinal Bacterial Activity
Substrates Products
Vasopressor Amines Other
Lysine Cadaverene
Arginine Agmatine
Tyrosine Tyramine
Ornithine Putrescine
Histidine Histamine
Tryptophan Indole and skatole
All amino acids NH4+
A hiperammonénia következményei
• Portális keringés– bakteriális eredetű NH3
• Szisztémás keringés– gyakorlatilag NH3 mentes
• Ammónia intoxikáció– Tremor, zavaros beszéd,
víziók, coma
Recommended