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TROMBOLÍTICOS
INTRODUCCIÓN
• Los fármacos fibrinolíticos son proteasas
que actúan como activadores directos o
indirectos del plasminógeno, dando lugar a
la conversión de esta proenzima en su forma
activa (plasmina), que a su vez cataliza la
degradación de fibrina o fibrinógeno y la
disolución del coágulo.
INTRODUCCIÓN
CLASIFICACIÓN
1° generación: estreptoquinasa, uroquinasa
2° generación: activador tisular del plasminogeno (tPA), alteplasa (rt-PA), anistreplasa(APSAC)
3° generación: reteplasa (r-PA), tenecteplasa (TNK)
CLASIFICACIÓN
o Los activadores “no fibrinoespecíficos” como (SK), (UK), y (APSAC), convierten en plasmina tanto al plasminógeno circulante como al unido al coágulo, dando lugar no sólo a la lisis de la fibrina en el coágulo, sino también a una importante fibrinogenólisis sistémica, fibrinogenemia y elevación de los productos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF).
o En virtud de su relativa selectividad por el complejo plasminógeno-fibrina, los activadores “fibrinoespecíficos” (t-PA y todos sus derivados) dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo sin afectar teóricamente al fibrinógeno circulante
Estreptoquinasa (SK)
o Es una proteína extracelular no enzimática que se obtiene, principalmente, de cultivos de streptococos beta-hemolíticos del grupo C
o Por sí misma carece de actividad proteolítica precisando de su unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo activador del plasminógeno y transformarlo en plasmina
o Excreción renal
Estreptoquinasa (SK)
o Produce un estado lítico sistémico con reducción importante del fibrinógeno circulante que puede persistir hasta 24 hs
o Puede producir reacción alérgica leve en el 4% de los casos
o No requiere heparina como coadyuvante
o La tasa de reperfusión es de alrededor del 50%
Uroquinasa
o Proteasa obtenida de células renales fetales
o Activador directo del plasminógeno
o Vida media: 12-20 min
o Efecto proporcional a dosis
o Excreción renal
Anistreplasa (APSAC)
o Es un complejo acilado (p-anisoil) de plasminógeno y estreptoquinasa, que actúa activando el paso de plasminógeno a plasmina, la cual hidroliza las redes de fibrina que forma el trombo
o Tras su administración, el radical acilo se libera lentamente quedando libre el complejo capaz de activar el plasminógeno
o Vida media: 60-90 min
Activador tisular del plasminógeno (tPA)
o Es el segundo agente TL más empleado
o Es una enzima verdadera producida por el
endotelio vascular humano
o Es un fármaco fibrinoespecífico por lo que su
poder lítico sería mayor sin reducir los niveles
plasmáticos de fibrinógeno
o Eliminación hepatica
Activador tisular del plasminógeno (tPA)
o Su vida media es menor que la SK por lo que requiere heparina como adyuvante por lo menos durante 48 hs para evitar la retrombosis al cesar su acción
o No produce reacción alérgica
o La tasa de reperfusión es de alrededor del 70%
o Su costo es mayor que el de la SK
o Alteplasa (rt-PA) es el activador tisular del
plásminogeno humano producido por
tecnología de ADN recombinante
o Reteplasa (r-PA): derivado de rt-PA de una
sola cadena, obtenido por ingeniería
genética en E. coli
o Tenecteplasa (TNK): derivado de rt-PA por
tecnología de ADN recombinante
CARACTERÍSTICAS
CARACTERÍSTICAS
CONTRAINDICACIONES
Trombolíticos en IAM
o La revisión sistemática de ECR ha demostrado que la infusión de trombolíticos dentro de las primeras 12 hs de evolución del IAM con elevación del ST reduce la mortalidad
o Es una estrategia posible de aplicar en más del 90% de los pacientes
Fibrinolitics Therapy Trialist
(FTT) - Lancet 1994
o Es un metaanálisis en el que se analizó la información de 9 ensayos que incluyen a 58600 pacientes con diagnóstico de IAM
o Solo se incluyeron aquellos estudios que superaban los 1000 pacientes y que habían sido randomizados a tratamiento trombolítico frente a placebo o control
o GISSI, ISAM, AIMS, ISIS 2, ASSET, ISIS 3, USIM, EMERAS, LATE
(FTT) - Lancet 1994
o Se evaluó: mortalidad, ACV o
hemorragia mayor hasta el día 35
de su evolución
o Se incluyeron pacientes con o sin
elevación del segmento ST y con 0
a 24 hs desde el inicio de los
síntomas
(FTT) - Lancet 1994
o 18% de reducción de la mortalidad
a los 35 días (9,6% trombolíticos vs
11,5% placebo o control)
o El impacto fue mayor en pacientes
con elevación del ST y con menos
de 12 hs de evolución del cuadro
(FTT) - Lancet 1994
o El beneficio fue mayor cuanto más
precoz había sido la intervención y
cuanto más rápido se restauró el
flujo anterógrado
o En la primera hora de evolución la
mortalidad se redujo un 40%
(FTT) - Lancet 1994
o Riesgo temprano (“early hazard”): se observó que en los días 0-1 la mortalidad con trombolisisfue mayor que la del grupo control (648 muertes frente a 526).
Después del día 2 la tendencia fue inversa y se consolidó el efecto beneficioso
El mecanismo no es claro pero sólo se verificó en infartos no anteriores, en pacientes tratados luego de las 6 horas, hipertensos y mayores de 75 años
En el GISSI II se observó este riesgo debido a muerte súbita por ruptura cardíaca externa
Conclusiones
o Se debe indicar trombolíticos por vía intravenosa a todo paciente con sospecha o evidencia de IAM con supradesnivel del segmento ST en dos o más derivaciones dentro de las primeras 12 hs desde el inicio de los síntomas
o Luego de las 12 hs los ptes pueden ser seleccionados para tratamiento trombolítico dado que la tendencia sigue siendo favorable en ese período particularmente si continúan con dolor y cambios electrocardiográficos
Conclusiones
o No existen criterios de exclusión por
nivel de presión arterial, edad, sexo,
antecedentes, diabetes o
localización del infarto
o La administración deber efectuarse
con la mayor precocidad posible,
dado que existe un gradiente de
beneficio hacia las primeras horas
SK vs tPA
o La droga estándar en nuestro medio es la SK
o Sólo 3 trombolíticos han sido comparados con SK: APSAC (con resultados idénticos), reteplasa en bolo (bioequivalencia con la SK) y el tPA
o La ventaja del tPA y los TL fibrinoespecíficosconsiste en su más rápido efecto (90 min) y su desventaja es el incremento de 40% en la incidencia de ACV hemorrágico
SK vs tPA
Tomados en su conjunto, la reducción absoluta fue muy
escasa y no existió ventaja significativa para el tPA
SK vs tPA - Concusiones
o No existe criterio unificado sobre la
preferencia del tPA respecto de la SK
o tPA: IAM <4 hs de evolución e infarto
extenso (GUSTO-1) y en ptes jóvenes
(menor riesgo de ACV)
o SK: IAM que se presenta más tardíamente
o con mayor riesgo de ACV (HTA, edad
avanzada)
Otros trombolíticos
GUSTO-III
o rPA en bolo vs tPA
o Mortalidad: 7,47% rPA vs 7,24% tPA
o ACV: 1,79% rPA vs 1,64% tPA
o Conclusión: ambos esquemas son bioequivalentes
INJECT
o rPA en infusión vs SK
o Mortalidad: 9,02% rPA vs 9,53% SK
o ACV: 1,23% rPA vs 1,2% SK
o Conclusión: ambos esquemas son
bioequivalentes
ASSENT-2
o tPA acelerado (100 mg) vs bolo único de TNK (30-50 mg según el peso)
o Mortalidad: 6,18% TNK vs 6,15% tPA a los 30 días
o ACV: 0,93% TNK vs 0,94% tPA
o Conclusión: TNK fue equivalente a tPA, seguro y fácil en su aplicación
Trombólisis vs traslado para ATC primaria
o La mayoría de los infartos llegan a
instituciones de baja complejidad
que no tienen disponibilidad de
ATC, pero pueden administrar TL
o Seis estudios han evaluado
comparativamente la reperfusión
con TL vs la derivación para ATC,
con un seguimiento de 30 días
EVENTO COMBINADO: MUERTE, REINFARTO Y ACV AL MES
ESTUDIOS
(n)
ATC (%) TL (%) OR (IC 95%) P
MAASTRIC
HT (150)
10,6 18,6 0,53 (0,21 a
1,3)
NS
PRAGA-1
(200)
7,9 23,2 0,31 (0,14 a
0,7)
<0,02
AIR-PAMI
(137)
8,4 13,6 0,6 (0,2 a 1,7) NS
CAPTIVE
(840)
6,1 8,1 0,75 (0,4 a
1,3)
NS
DANAMI-2
(1572)
8 13,7 0,55 (0,4 a
0,76)
<0,001
PRAGUE-2
(850)
8,4 15,2 0,52 (0,35 a
0,8)
<0,003
TOTAL
(3749)
7,8 13,5 0,54 (0,44 a
0,67)
<0,001
o Hubo una menor tasa de evento combinado (muerte, reinfarto, ACV) a favor de la ATC
o El mayor impacto en el beneficio ocurrió sobre la reducción del reinfarto y el ACV
o El tiempo desde la randomización a la administración de TL osciló entre 10-23 min mientras que la ATC fue entre 63-122 min
CONCLUSIONES
o La ATC es preferible en todo paciente que ingresa con un IAM con elevación del ST de menos de 12 h de evolución, siempre que pueda practicarse en las condiciones adecuadas y en el tiempo previsto
o Su superioridad sobre la fibrinolisis es especialmente marcada en los mayores de 65 años y en los que ingresan con cualquier grado de deterioro hemodinámico (grado Killip ≥ 2)
CONCLUSIONES
o Las condiciones necesarias para que el beneficio pronóstico de la ATC sea preferible son principalmente dos:
a) intervalo entre el contacto médico inicial y la apertura mecánica de la arteria < 2 h (< 90 min en caso de infartos de gran tamaño, bajo riesgo hemorrágico y retraso de menos de 2 h desde el inicio de los síntomas hasta el contacto médico inicial)
b) que el operador que la practique y el hospital donde lo haga reúnan una serie de requisitos cuantitativos y de calidad
Combinación de TL con ATC
o ATC facilitada: es la aplicación de un fármaco fibrinolítico (a dosis completa o a la mitad de la dosis usual junto con un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa) durante el traslado
Se acompaña de mayores índices de hemorragia, sobre todo intracraneal, por lo que no debe recomendarse
Combinación de TL con ATC
o ATC de rescate: se practica cuando
la fibrinolisis se ha demostrado
ineficaz para reperfundir la arteria
ocluida
Se considera indicada en las
primeras 8 h en casos de infartos de
tamaño o repercusión
hemodinámica significativos
TL y TEP
o Un metaanálisis de 11 ECR mostró que el tratamiento TL no redujo el riesgo de muerte o TEP recurrente excepto en pacientes con inestabilidad hemodinámica (clase II, nivel de evidencia B) en quienes se produjo una mejoría hemodinámica y angiográficaprecoz en comparación con heparina sola, sin diferencias a partir del 5°-7° día
o No hubo diferencias en los distintos agentes TL
TL y TVP
o El tratamiento fibrinolítico (sistémico o local vs control) se asocia con mejoría en la permeabilidad venosa, mayor tasa de lisis completa del coágulo y menor desarrollo de sindrome post-trombótico
o El riesgo de sangrado mayor no cerebral fue mayor en el grupo de fibrinolíticos, sin diferencias en el riesgo de ACV
o La ausencia de beneficios en puntos finales duros y el aumento del riesgo de sangrado no permite aceptar su uso sistemático, pudiendo ser reservadas para casos graves con bajo riesgo de sangrado
MUCHAS GRACIAS…
