TETRACICLINAS

Universidade Federal de GoiásUniversidade Federal de Goiás Instituto de Ciências BiológiInstituto de Ciências Biológicascas

Coordenadoria do Curso de BiomedicinCoordenadoria do Curso de Biomedicinaa

Aquilino Vaz Turma 30 Biomed.

Histórico das Tetraciclinas

• 19481948 – 1ª Tetraciclina: Aeromicina

Descoberta por DUGGAR (EUA)

Obtida pelo Streptomyces aerofaciens

• 19501950 - FINLAY: Terramicina

Streptomyces rimosus

Verificou-se:

Aeromicina Clortetraciclina

Terraciclina Oxitetraciclina

19531953 - Tetraciclina básica Sintética de fermentação

Classificação

A partir dos 3 antibióticos naturais, obteve-se derivados semi-sinteticos:

1ª Geração 2ª Geração- Tetraciclina Doxiciclina- Demeclocilina Minociclina- Rolitetraciclina- Penimepiciclina- Metaciclina- Limiciclina- Lauraciclina Lipossolubilidade

Atividade Prolongada

Tetraciclinas

• São derivados de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.

• Estão disponíveis na forma de cloridratos.

• Existem tetraciclinas naturais e semi-sintéticas.

Tetraciclinas

- Derivada de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.

Possuem o espectro, mecanismo de ação, efeitos colaterais e resistência cruzada, semelhantes, mas com mecanismos farmacológicos diferentes.

Origem das Tetraciclinas

-

- Oxitetraciclina e Clortetraciclina- Strepomyces

- Tetraciclina- Fermentação a partir da clortetraciclina

- Oxitetraciclina - Doxiclina e a Metaciclina

- Penimepiciclina = 1 molécula de Tetraciclina + Sal com

fenoximetilpenicilina

Farmacocinética

Farmacocinética

As tetraciclinas diferem-se em sua absorção após a administração oral e em sua eliminação

Administração:

•Via oral: maioria, exceto oxitetraciclina (IM)

Doxiciclina e Minociclina são também encontradas por via parenteral

Absorção

estômago e intestino delgado

Diminuem a absorção:

(Alimentos)

cátions divalentes de cálcio, magnésio, ferro e trivalentes de alumínio

laticínios

antiácidos e pH alcalino

Farmacocinética

• Circulam na corrente sanguínea ligadas a proteínas plasmáticas na fração de 40 – 80%.

• Sofrem ampla distribuição pelos tecidos e líquidos corpóreos.

Minociclina ↑ concentração lágrima/saliva

• Não atravessam bem a BHE, mesmo em inflamações, exceto doxicilina (13%) e minociclina (30%)

• Atravessam placenta e possuem afinidade pelo Ca2+ (danifica ossos, dentes e unhas em formação)

Farmacocinética

Distribuição

As tetraciclinas são parcialmente metabolizadas no fígado, sofrendo conjugação com o ácido acético e

o ácido glicurônico.

Clortetraciclina inativada nos

líquidos orgânicos

FarmacocinéticaMetabolismo

• principalmente pela bile

Minociclina: 90%

Circulação êntero-hepática manutenção dos

níveis séricos

• De 10 a 50% pela urina (filtração glomerular)

• Pelas fezes

tetraciclina: permanece na luz intestinal e modifica a microbiota, sendo depois excretada (interferem na absorção de anticoncepcionais)

doxiciclina quelato inativo.

Farmacocinética Excreção

Tetraciclinas são classificadas - tempo de ação:

• Ação Curta (6 - 8h): clortetraciclina tetraciclina

oxitetraciclina• Ação Intermediária (8 - 12h):

metaciclina• Ação Longa (16 - 24h):

doxiciclina minociclina

Farmacocinética

FarmacocinéticaMedicamento Biodisponibilidade Volume de

DistribuiçãoMetabolismo Eliminação Meia

VidaLigaçãoProteica

TetraciclinaTetraciclina 60 – 80 % 108 L Mínimo-Figado

Rim- 60%Inalterada

6 - 12h 20 – 67 %

MinomicinaMinomicina 76 % 60 L Grande -Figado

Rim: 10 - 13%

Fezes:19%

11 - 22h 76 %

Doxiciclina Doxiciclina 90 - 100% 50 L 50%-Figado

Rim:20-30%Fezes: 70-80%

15 - 24h 80 – 93 %

*No Brasil somente administradas por via oral.

Absorção Oral

Tetraciclina, Clortetraciclina e Oxiciclina – são ditas como

incompletamente absorvidas.

Tetraciclina: reduzida com a ingestão de alimentos.

Todas as tetraciclinas: reduzidas pela co-

administração de cátions multi-valentes

(Ca2+, Fe2+, Mg2+), com a possível

exceção da doxicilina.

Distribuição Corporal

Baixa penetração liquórica

(10 a 26% dos níveis séricos);

Atravessam a barreira placentária, acumulando –

se nos ossos e dentes fetais;

Embora sejam excretadas pelo leite materno, apresentam baixa concentração no sangue do lactente, devido à quelação com o cálcio.

Bastante contra-indicado a pacientes com hepatopatias,por causa da sua ação hepatotóxica dependente de dose.

TETRACICLINASTETRACICLINAS

Apresentações Farmacológicas disponíveis no Brasil

Uso oral:

Cloridrato de tetraciclina (cap. de 250 a 500mg)

Fosfato de tetraciclina (cap. de 250 a 500mg)

Oxitetraciclina (cap. 500mg, solução 125mg/5ml)

Doxiciclina (comp. 100mg)

Minociclina (comp. 100mg)

Uso parenteral:

Oxitetraciclina (amp. 100mg IM)

Uso tópico:

Tetraciclina creme para uso vaginal (em associação

com Anfotericina B)

Mecanismo de Açãoe seu Espectro

Mecanismo de Ação

Inibição da síntese protéica;

Ação bacteriostática.

Bacteriostático

Interferem na ligação do RNAm com o Ribossomo

Impede a união dos a.a.

Inibem a síntese de Prtns.

Espectro Anti - Bacteriano

S. pneumoniae;*

H. influenzae;*

N. meningitidis;

N. gonorrhoeae*;

E. coli;

Campylobacter*;

Shigella sp;

Treponema pallidum;

Borrelias sp;

Vibrio cholerae;

Vibrio sp;

Helicobacter;

Pseudomonas pseudomallei;

Brucella sp

Actinomyces sp;

Bacteroides fragilis*;

Espectro Anti - Bacteriano

Clostridium sp;

riquétsias;

Micoplasmas;

Bartonella sp;

Clamídia;

Anaplasma sp;

Plasmodium sp**;

Entamoeba histolítica;

Balantidium coli.

* Resistência crescente.

** Especialmente doxiciclina.

Áreas de Ação na Síntese Protéica

Mecanismos de Resistência

1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB

2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga

3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S

Mecanismos de Resistência

Mecanismo de resistência

Alterações nos sítios de ligação

ribossomal;

Bombas de Efluxo

(apenas tetraciclinas de ação curta e

intermediária);

permeabilidade dos canais de porina;

Inativação enzimática.

Obs: em geral através de plasmídeos.

Resistência

• Alterações Cromossômicas.

• Transferência de plasmídio.

Resistência

• Diminuição do influxo ou aumento do efluxo por meio de uma bomba de transporte ativo de proteínas;

• Proteção dos ribossomos devido à produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina com os ribossomos;

• Inativação enzimática

Resistência

• Gram-negativas

• Estafilococos

• Proteus sp. e Pseudomonas aeruginosa

• Neisseria gonorrhoeae.

Indicações Clínicase Profiláticas

Principais Indicações Terapêuticas

1. Primeira linha1. Primeira linha

Anaplasma (ehrlichia) phagocytophila;

Pós - exposição a Antraz (pulmonar, cutânea);

Bartonella henselae e bartonella

quintana (angiomatose bacilar);

Balantidium coli;

Bartonelose (bartonella baccili formis);

Brucelose;

Febre da arranhadura do gato;

Cervicite por chlamydia trachomatis;

Cólera;

Pneumoniae adquirida na comunidade;

Erliquiose (ehrlichia chaffensis);

Helicobacter pylori;

Linfogranuloma venéreo (C. trachomatis);

Granuloma inguinal (calymmatobacterium granulomatis);

Doença lyme (borrelia);

Micobactérias atípicas (M. marinum,

M. fortuitum, M. chelonae);

Uretrite não gonocócica;

Doença inflmatória pélvica;

Periodontites;

Psitacose e ornitose (chlamydia psittaci);

Febre Q (coxiella burnetii);

Febre recorrente;

Riquetsioses.

Principais Indicações Terapêuticas

2. Se2. Seggunda linhaunda linha

Acne;

Actinomicose;

amebíase;

Campylobacter fetus;

Infecções clostridianas;

Eikenella corrodens;

Leptospirose;

Mycobacterium leprae

(apenas minociclina);

Nocardia (minociclina);

Pasteurella multocida;

Meliodose

(Bulkholderia a pseudomalei);

Febre da mordida do rato

(spirillum minus, streptobacillus

moniliformis);

Sífilis primária e secundária;

Outras treponematoses;

Uretrite por ureaplasma

urealyticum;

Doença de whipple

(tropheryme whippler).

Principais Indicações Terapêuticas

3. Causas Não-infecciosas3. Causas Não-infecciosas

Acne;

Rosácea;

Doença periodontal;

Efusões pleurais malígnas;

Artrite reumatóide;

Outros.

Obs: Ação anti-inflamatória, imunossupressora,

proliferação gengival de fibroblastos, cicatrização de feridas.

Indicações Profiláticas

Antraz;

cirurgia de cólon;

Doença de lyme, pós – picada;

Malária;

Peste bubônica (yersinea pestis);

Meningite meningocócica (minociclina).

Interações Medicamentosas

Interações Medicamentosas

Cátions di ou tri - valentes: redução da absorção;

Carbamazepina, fenitoína, barbituratos:

( ½ t (meia-vida) da doxiciclina);

Etanol: ½ t (meia-vida) da doxiciclina;

Metoxiflurano ou anestésicos fluorinados:

[nefrotóxicos se associados com tetraciclinas];

Anticoagulantes orais: > risco de sangramento;

Contraceptivos orais: níveis séricos dos contraceptivos;

Penicilinas e aminoglicosídeos: ocorre Antag.

Interações Medicamentosas

• Tetraciclinas podem interferir com o efeito contraceptivo de drogas anticoncepcionais, resultando em = gravidez não desejada.

• Uso de Diuréticos (↑ nitrogênio ureico do sangue)

por potencializar efeito antianabólico das Tetracicls.

• Medicamentos Antidiabéticos orais – são potencializados pelas Tetraciclinas, sendo necessário ↑ vigilância de riscos

hipoglicemiantes.

• Pacientes com IRC (em associação com Diuréticos) resultam = em agravamento tóxico por Tetraciclinas.

(IRC = Insuficiência Renal Crônica)

Efeitos Adversos

EFEITOS ADVERSOS

Toxicidade direta de

medicamento

Alteração da microbiota intestinal

Efeitos Adversos

Reações alérgicas

Síndrome lúpus – lminociclina;

Fotossensibilidade;

Pigmentação da pele, unhas e escleróticas,

especialmente com a minociclina;

Descoloração dentária (cinza e amarelada) permanente em

crianças, dose relacionada, eventualmente associada com distúrbios

do crescimento ósseo em prematuros;

Evitar em menores de 8 anos.

Efeitos Colaterais

Distúrbios do TGI;

Pancreatite (raro);

Hepatotoxicidade

(especialmente em grávidas e nefropatas,

menos comum com doxiciclina);

Agravamento de uremia por inibição de síntese protéica;

SNC : mais comuns com minociclina.

Referências Bibliográficas

TAVARES, W.; Antibióticos e Quimioterápicospara o Clínico. 2ª edição. Ed. Atheneu, 2009.

CRAIG e STIZEL; Farmacologia Moderna com Aplicações Clínicas. 6ª edição, Ed. Roca, 2008.

SILVA, P.; Farmacologia. 6ª ed. Rio de janeiro, Ed. Guanabara Koogan, 2002.

KATZUNG, Bertram G.; Farmacologia Básica e Clínica.

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