UNIVERSIDAD DEL ROSARIO

FACULTAD DE MEDICINA

5/1/2009

JULIANA ANDREA CAICEDO

Consta de 6 proteínas (GATA 1-6).

GATA 1,2 y 3 son importantes reguladores de células hematopoyéticas y sus derivados.

GATA 4,5 y 6 se expresan en varios tejidos del endodermo y el mesodermo.

También, durante el desarrollo embrionario y fetal podemos encontrar GATA 4 mRNA en el corazón, gónadas, hígado, endodermo viceral y endodermo parietal.

GATA 4,5 y 6 son factores de transcripción formados por dedos de zinc que son expresados durante el desarrollo del corazón.

GATA 4 es esencial para una adecuada morfogénesis cardiaca.

La activación de GATA 4 está sujeta a regulaciones tanto a nivel de expresión como de modificaciones post- traduccionales de la proteína

GATA 4.

Los problemas cardiacos son un grupo de trastornos que ocurren cuando el corazón y los vasos sanguíneos no están funcionando como deberían hacerlo lo cual puede ser en su gran mayoría causado por componentes genéticos y ambientales.

Varios estudios han demostrado, que en las personas que sufren de una cardiopatía, existe una notable mutación genética en un gen específico, lo cual lleva a una falla en el corazón.

Se ha encontrado que las mutaciones en el gene regulador GATA-4 del desarrollo, situado en el cromosoma humano 8p23.1-p22, puede ser responsable de algunos casos de los defectos congénitos del corazón.

La región 3´UTR de GATA 4 es relativamente larga y contiene elementos esenciales para la regulación y transcripción de mRNA.

Hay evidencias de que esta región 3´UTR esta implicada en el control de transporte nuclear y señalización celular, y un daño en esta región puede llevar a la enfermedad.

Un factor muy importante en la alteración de 3´UTR reconocido en los tejidos de corazones enfermos es la alteración de la estructura secundaria del RNA.

El resultado de un RNA defectuoso transcrito de GATA 4 sintetizara seguramente una proteína aberrante, la cual inducirá la enfermedad (CHD).

La región 3´-UTR mRNA contiene elementos reguladores que son esenciales para la apropiada expresión de varios genes.

Estos elementos reguladores

están involucrados en el transporte nuclear tanto en el estado de poliadenilación como blancos subcelulares, así como los índices de traducción y degradación de mRNA.

Para obtener idea acerca de las cardiopatías congénitas (CHD), se tiene que analizar los factores genéticos de trascripción cardio–específicos, incluyendo GATA 4, el cual codifica para los factores de trascripción de dedos de zinc

Anteriormente se han

identificado 19 derivaciones somáticas de las mutaciones de los dedos de zinc en tejidos enfermos en corazones con malformaciones

El resultado de un RNA defectuoso transcrito de GATA 4 sintetizara seguramente una proteína aberrante, la cual inducirá la enfermedad (CHD).

GATA 4 se localiza en el cromosoma 8p23.1-p22, y consiste en 7 exones que codifican para una proteína de 442 amino ácidos.

De estos exones, los números 3, 4, 6 y 7 se presentan con anomalías cardiacas o CHD.

Se han identificado hasta el momento 23 mutaciones en los exones 3 y 4 que afectan la conformación los dedos de zinc, en cuanto a las mutaciones en los exones 6 y 7, se ha descubierto que afectan directamente a los aminoácidos 361, 377, 430, 432 y 442 en la región c- terminal de GATA 4.

En los humanos han sido identificadas 4 mutaciones en el gen GATA 4 en familias con defectos cardiacos congénitos (CHD).

Una mutación en cualquier aminoácido luego del dedo de Zinc C- terminal rompe la interacción con TBX5, la cual esta presente en el síndrome de Holt-Oram. (esto no significa que todas las personas con CHD tengan alguna alteración en GATA 4)

Bebé con el síndrome de Holt-Oram

Esta cardiopatía es una de las más comunes entre todas presentándose entre 1 de cada 1000 nacimientos.

Las causa genéticas relacionadas con esta anomalía, se debe a una interacción entre el gen TBX5 y GATA 4, este ultimo al estar mutado afecta la actividad cooperativa de estos 2 factores, los cuales por medio de un complejo transcripcional podrían inducir a la malformación del septo atrial.

Se analizaron 68 pacientes caucásicos que presentaban complejas malformaciones cardiacas, 29 con defectos (VSD), 16 con defectos (ASD), Y 23 con defectos (AVSD).

También se analizaron muestras de sangre de 12 pacientes caucásicos con CHD, que presentaban VSD, ASD, y AVSD.

Muestras de sangre de 100 individuos caucásicos saludable.

Muestras de tejido dañado del septo, el cual fue analizado.

Del mismo modo se hiso con el tejido sano para investigar alteraciones en la secuencia.

El cambio de nucleótidos de la región UTR e intronica fueron numerados.

La variación secuencial fue verificada por PCR, RFLP, o clonando genotipos de heterocigotos.

En los corazones con malformaciones genéticas existe una mutación en el gen GATA 4

Se han encontrado nueve alteraciones en secuencias que se presentan con frecuencia en las personas con problemas cardiacos como fallas en el plegamiento de ARN y mutaciones no sinónimas en los exones 6 y 7 de GATA 4

GATA 4 ejerce una función reguladora en el cuerpo, por esta razón, una mutación en el gen es causante de enfermedades cardiacas

GATA 4 hace parte del desarrollo hipertrofio cardiaco por interacciones de sus coofactores en el desarrollo embriónario

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