NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C

María de Castro Julve

Servicio de Farmacia.

Hospital Universitario Parc Taulí. Sabadell

Esquema

Epidemiología Fisiopatología de la hepatitis C Características del VHC Tratamiento

Objetivo terapéutico Factores condicionantes Evolución Tratamiento actual

Limitaciones de las terapias actuales Nuevos fármacos

Agentes antivirales directos (AAD) Agentes frente a dianas del hospedador

Reflexiones Nuevos retos para el farmacéutico

1989 identificación del VHC (no A/no B).

170 millones de personas infectadas en el mundo (3%).

800.000 personas en España.

Vías de transmisión: Parenteral: UDVP, transfusiones de sangre o hemoderivados (antes de los

años 90), personal sanitario, HD, tatuajes, piercing… Perinatal Sexual

Gran variabilidad genética: 6 genotipos y numerosos subtipos

Epidemiología

Epidemiología

Genotipo Localización

1 Mundial, principalmente EE.UU (1a) y Europa (1b)

2 Mundial, principalmente Europa y Japón

3 India

4 África, Oriente medio

5 Sur de África

6 Hong Kong, sudeste Asia

Fisiopatología

Periodo incubación: entre 2 sem y 6 meses.

Curso clínico variable: infección aguda o crónica. Factores de riesgo de cronicidad: género masculino,

edad avanzada, alcohol, obesidad, coinfección VIH, diabetes y esteatosis.

Hepatitis C crónica: generalmente asintomática pero riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma.

70%70% 20 - 30%20 - 30%

2 - 4%2 - 4%

60 – 85%60 – 85%

15 – 40%15 – 40%

30%30%

Hepatitis C

Infección Crónica

Resolución

Normalización ALT

Hepatitis Crónica

Cirrosis

Hepatocarcinoma

Muerte

Poterucha, J: Gastroenterology and Hepatology Part II. Mayo Clinic Internal Medicine Review, 8th. Edition. Informa Healthcare, 2008. p. 301.

RaroRaro

Historia natural de la Hepatitis C

Características del VHC

Virus RNA+ monocatenario, familia Flaviviridae Codifica una poliproteína viral que a su vez es

fragmentada en 10 polipéptidos con diferentes funciones:

Estructurales: Core, Envuelta (E1 y E2) No estructurales (NS):

NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B. Forman un complejo con el RNA viral para iniciar la replicación viral en la membrana del RE

Unión a gotas lipídicas o lipoproteínas

Alta tasa de replicación

Características del VHC

Ciclo biológico del VHC

Current and Future Therapies for Hepatitis C Virus Infection. T. Jake Liang, M.D., and Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc. N Engl J Med 2013;368:1907-17.

Complejo de replicación del VHC

Tratamiento

Objetivo: curar la infección por VHC (RVS a las 24 semanas de acabar el ttmto)

Biterapia / Triple terapia Duración del tratamiento: 24/48 semanas

Factores a tener en cuenta

Genotipo viral

Naive o pretratado (respuesta al ttmto previo)

Grado de fibrosis

Cirrosis

IL28B (CC, CT, TT)

Respuesta durante el tratamiento (reglas de parada)

Evolución del tratamiento

Genotipo 1

BoceprevirTelaprevir

Tratamiento actual

Genotipos 2-3 pegIFN sc 1/sem + RBV 800 mg/día (2-0-2) durante 24 sem

Genotipos 4 y 6 pegIFN sc 1/sem + RBV 15mg/kg/día durante 48 sem

Genotipo 1 Biterapia (genotipo IL28B CC) Triple terapia:

pegIFN sc 1/sem + RBV 15mg/kg/día (3-0-3 ó 2-0-3)

+ Telaprevir 2250mg/día: 3-0-3 Boceprevir 2400mg/día: 4-4-4

Con alimentos

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

BOPBOP

IFN/RBVIFN/RBV

BOPBOP

IFN/RBVIFN/RBV

Naïveindetectable W8 & W24

Naïvedetectable W8indetectable W24

TVRTVR

IFN/RBVIFN/RBV

TVRTVR

IFN/RBVIFN/RBV

Naïveindetectable W4 & W12

Naïvedetectable W4 and/or W12Cirróticos

Reglas de parada

Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC

Cirróticos

IFN/RBVIFN/RBV

BOPBOP

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

Esquema Tratamiento Pacientes Naive G1 Triple terapia

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

BOCBOC

IFN/RBVIFN/RBV

BOPBOP

IFN/RBVIFN/RBV

Pacientes en recidivaRespondedores Parciales

Respondedores NulosPacientes Cirróticos

TVRTVR

IFN/RBVIFN/RBV

TVRTVR

IFN/RBVIFN/RBV

Pacientes en recidivaIndetectable W4 & W12

Pacientes en recidivadetectable W4 y/o W12Respondedores ParcialesRespondedores NulosCirróticos

Reglas de parada

Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

Esquema tratamiento pacientes pretratados G1 TT

Limitaciones de la triple terapia

Mayor complejidad Profesionales sanitarios: mayor seguimiento pacientes Pacientes: mayor dificultad adherencia

Más efectos adversos: anemia, disgeusia, disconfort anorrectal, rash...

Interacciones farmacológicas

Aparición de resistencias

Administración sc pegIFN

Restricciones dietéticas de los IP

Poblaciones difíciles de tratar: cirrosis, co-VIH, tx hepático

T. Jake Liang, M.D., and Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc. N Engl J Med 2013;368:1907-17.

Nuevas perspectivas

Nuevas dianas terapéuticas: Virus (DAA = Direct-acting Antiviral Agents) Hospedador

Numerosos fármacos en desarrollo clínico Algunos nuevos antivirales directos ya aprobados por la FDA y por

la EMA

Posibilidad de regímenes sin interferón

Ampliación de cobertura genotípica

Nuevas perspectivas

Nuevos fármacos

Grupo Fármacos

Inhibidores Proteasa NS3/NS4A Telaprevir, boceprevir, simeprevir, asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, vedropevir...

Inhib. Polimerasa NS5B

Nucleós(t)idos

No nucleósidos

Sofosbuvir, tegobuvir...

Inhibidores NS5A Daclatasvir, ledipasvir...

Inhibidores ciclofilina Alisporivir…

Inhibidores de miR122 Miravirsen

Inhibidores de la entrada

Nuevas dianas terapéuticas

Inhibidores de proteasa: nueva generación

Inhiben serinproteasa NS3/4A viral Boceprevir, telaprevir: primeros AAD 2ª gen: Simeprevir, asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, vedropevir... Autorizados FDA:

Simeprevir (mayo 2013): Esquema similar a los IP de 1era generación Ventaja: sólo 1cápsula 150mg/día (con comida) EA: fotosensibilidad, rash, Polimorfismo viral G1a NS3 Q80K baja respuesta

España: Asunaprevir programa de uso compasivo Baja barrera genética y resistencia cruzada IP Cobertura genotípica estrecha: G1

Inhibidores de la polimerasa NS5B

Bloquean la RNA polimerasa viral

Nucleósidos: terminación de cadena

No nucleósidos: inhibición alostérica

Sofosbuvir (Sovaldi ® 400mg): 1comp/24h + RBV +/- IFN Aprobado por la AEMPS (05-03-14). (No comercializado) Actúa contra todos los genotipos del VHC (pangenotípico) Posibilidad de tratamientos sin IFN (IFN-free regimens) EECC junto con inhibidores de NS5A (EE.UU 1.000$ cada comprimido!!)

Inhibidores de la polimerasa NS5B: Sofosbuvir

Ficha técnica sofosbuvir

Inhibidores de NS5A

NS5A: esencial para el complejo de replicación Daclatasvir, ledipasvir... Alta eficacia Alta potencia Pocos efectos adversos Daclatasvir

EECC IFN-free Programa uso compasivo

Parc Taulí: 1 paciente en programa de uso compasivo con daclatasvir + asunaprevir por intolerancia previa a IFN.

Fármacos frente a dianas del hospedador

Inhibidores de ciclofilina A: alisporivir (2cáp 200mg c/12h) Bloquean el complejo de replicación viral en el que la ciclofilina

A es necesaria.

Inhibidores de miR122: miravirsen (1iny/sem sc) Inhiben un microRNA expresado mayoritariamente en el hígado

y que al unirse al RNA viral facilita la replicación. No se han identificado resistencias

Inhibidores de la entrada: frente a receptores específicos de hepatocitos. Útiles principalmente en pacientes transplantados. (Primeras fases de desarrollo)

o Menor frecuencia de resistencias que con AAD o Mecanismo complementario a los AAD o Amplia cobertura genotípica

Propiedades farmacológicas de los nuevos antivirales

Propiedad Antivirales directos (AAD) Antivirales frente a dianas del hospedador

Inhib. Proteasa NS3/4A

Inhib. Polimerasa NS5B Inhib. NS5AInhib.

Ciclofilina AInhib. MiR122 Inhib. Entrada

Análogos de nucleósidos

No AN

Eficacia Elevada Elevada Media-baja Elevada Media Media Media-baja

Cobertura genotípica

Estrecha (mayor 2ªgen)

Amplia Estrecha Media Amplia Amplia Amplia

Probabilidad de

resistencias Elevada Baja Elevada

Baja (dependiente del genotipo)

Baja Baja Desconocida

Ef. Adversos ImportantesPosiblemente importantes

Dependientes del fármaco

ModeradosPosiblem.

importantesDesconocidos

Posiblem. importantes

Interacciones Importantes Mínimas Desconocidas DesconocidasPosiblem.

importantesDesconocidas Desconocidas

Tratamiento de la Hepatitis C

PRESENTE

Alta eficacia triple terapia

IP sólo en G1

Complejidad selección pautas terapéuticas

Tratamientos complejos:•Posología •Esquemas terapéuticos

Duración del tratamiento (6-12meses)

PegIFN sc

Efectos adversos importantes

Coste alto

FUTURO

Mayor eficacia

Mayor cobertura genotípica

Mayor complejidad selección pautas terapéuticas

Menor complejidad del tratamiento:•Posología más sencilla•Esquemas terapéuticos

Tratamientos más cortos (3-6meses)

Terapias libres de IFN

Mejor perfil de efectos adversos

Costes muy elevados

Tratamiento VHC: pasado, presente y futuro

Reflexiones

Nuevo panorama prometedor Fármacos muy eficaces y con ventajas respecto a la terapia actual Costes elevados

¿A quién tratar? Selección pacientes que más se puedan beneficiar ¿Con qué fármacos tratar? Selección combinación más apropiada

en cada caso (eficacia y seguridad). Necesidad de nuevas guías terapéuticas

Nuevo modelo de prescripción Equipo multidisciplinar Mayor implicación del farmacéutico

Retos para el farmacéutico ante los nuevos tratamientos para la Hepatitis C

ATENCIÓN FARMACÉUTICA ESPECIALIZADA

COORDINACIÓN EQUIPO MULTIDISCIPLINAR

GESTIÓN

VALIDACIÓN

FORMACIÓN

MUCHAS GRACIAS!!