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Hepatitis B Crónica Estadificación y Tratamiento Actual
Andrés Ruf [email protected]
Hospital Privado de Rosario – FUNDIEH Argentina
Muchas Gracias por la Invitación!
“Interpretar” La Infección Crónica HBV es un
Desafío Médico
Múltiples marcadores serológicos y virológicos
Diversidad genética (genotipos) y serológica (HBeAg +/-)
Carácter dinámico de la infección (espontáneo/tratamiento)
Varios tratamientos disponibles (8) que no erradican la infección
Emergencia de resistencia a los antivirales orales
¿Cómo Diagnosticar una Infección Crónica
HBV Sin Esperar 6 Meses?
Ausencia de síntomas
ALT <10x LSVN y bilirrubina normal
HBsAg Pos con anti-HBc IgM Neg
HBeAg/anti-HBe y HBV-DNA Variable
Contexto clínico
Antecedentes personales
Evaluación Inicial en la Infección Crónica HBV
Historia médica
Personal y familiar (cirrosis y hepatocarcinoma)
Exámen físico
Signos enfermedad avanzada (esplenomegalia)
Laboratorio
Hemograma (plaquetas), AST-ALT, BT, Alb, -Glob, INR
HBeAg/Anti-HBe y HBV-DNA; Niveles de HBsAg y Genotipo?
Serologías
HIV, HCV, HDV y HAV
Ecografía hepatica - Elstografía
Morfología (nódulos?), esplenomegalia, circulación colateral
Evaluar contactos sexuales
¿Tratar sin demoras o debemos “esperar”?
Importantes para el Pronóstico, Seguimiento y
Evaluar la Necesidad de Tratamiento
Fases de la infección crónica
Marcadores bioquímicos y
virológicos
- HBeAg (+): infección vs hepatitis
- HBeAg (-): infección vs hepatitis
Estadificación de la Infección y de la Enfermedad Hepática
Estadío de la enfermedad hepática
Marcadores bioquímicos,
elastografía o biopsia hepática
- Estadío de fibrosis: METAVIR
- Actividad inflamatoria
Determina el Pronóstico y la Necesidad de tratamiento
Infección
“Inmunotolerantes”
Infección
“Portador inactivo”
Hepatitis Hepatitis
EASL 2017
Estadificación de la Infección y de la Enfermedad Hepática
Hepatitis B Research Network Cohort Study
n=1390 HBV crónicos sin tratamiento (US)
Di Bisceglie AM, J Viral Hepat 2017 ALT elevada con HBV-DNA bajo
No Siempre “Pueden Ubicarse” en una Fase Específica
4%: Infección HBeAg-Pos (inmunotolerantes)
35%: Hepatitis crónica HBV
- 18% HBeAg-Pos
- 17% HBeAg-Neg
23%: Infección HBeAg-Neg (portadores inactivos)
38% Indeterminados (no pueden ubicarse
claramente en una fase)
Indeterminado
HBeAg-Pos
Indeterminado
Hepatitis B Research Network Cohort Study
n=1390 HBV crónicos sin tratamiento (US)
Di Bisceglie AM, J Viral Hepat 2017 ALT elevada con HBV-DNA bajo
No Siempre “Pueden Ubicarse” en una Fase Específica
Indeterminado
HBeAg-Neg
Indeterminado
4%: Infección HBeAg-Pos (inmunotolerantes)
35%: Hepatitis crónica HBV
- 18% HBeAg-Pos
- 17% HBeAg-Neg
23%: Infección HBeAg-Neg (portadores inactivos)
38% Indeterminados (no pueden ubicarse
claramente en una fase)
Hepatitis B Research Network Cohort Study
n=1390 HBV crónicos sin tratamiento (US)
Di Bisceglie AM, J Viral Hepat 2017
La Importancia de Tener Más de Una determinación
Con la repetición de las
determinaciones bioquímicas
y virológicas el 64%
permanecía indeterminado
4%: Infección HBeAg-Pos (inmunotolerantes)
35%: Hepatitis crónica HBV
- 18% HBeAg-Pos
- 17% HBeAg-Neg
23%: Infección HBeAg-Neg (portadores inactivos)
38% Indeterminados (no pueden ubicarse
claramente en una fase)
36%
Educar
Consumo de alcohol y evitar el sobrepeso (NASH)
Ante immunosupresión debe consultar
Vacunar
VHA y HBV (a los contactos)
Consulta clínica, laboratorio y evaluar progresión
AST-ALT, AFP, HBsAg, HBeAg/anti-HBe y HBV-DNA
Fibrotest - APRI - FIB4 - Elastografía
Seguimiento de la Infección Crónica HBV
Carácter Dinámico de la infección Crónica HBV
Yuen MF, Gut 2003
n=3063 (China) Media del follow-up: 29 meses
p <0.0001
ALT (x ULN)
Group 5: >5
Group 4: 2–5
Group 3: 1–2
Group 2: 0.5-1
Group 1: <0.5
Tasa de Seroconversión Espontánea del HBeAg
Según el Nivel Inicial de ALT
Seroconversión espontánea o por tratamiento
“Monitoreo de por vida con ALT, HBsAg/anti-HBs
HBeAg/anti-HBe y HBV-DNA”
Portador
inactivo
Reversión a
HBeAg (+)
Mutante pre-core o
promotor core
Hepatitis crónica
HBeAg (-)
70% 10% 20%
Pérdida
HBsAg
1% anual
Hepatitis crónica
HBeAg (+)
Duración de la Seroconversión del HBeAg a Anti-HBe
Educar
Consumo de alcohol y evitar el sobrepeso (NASH)
Ante immunosupresión debe consultar
Vacunar
VHA y HBV (a los contactos)
Consulta clínica, laboratorio y evaluar progresión
AST-ALT, AFP, HBsAg, HBeAg/anti-HBe y HBV-DNA
Fibrotest - APRI - FIB4 - Elastografía
Ecografía semestral
Screening hepatocarcinoma
Seguimiento de la Infección Crónica HBV
Etiología Asociada al Hepatocarcinoma en Latinoamérica
31
21
19
12
8
ALD
NASH
Cripto
HBV
HCV
Abs Poster 05 (2019)
Centro de Medellín (HPTU)
Período 2012-18
n=219 Adultos
4°
Multicéntrico Latinoamericano
(7 países y 15 centros de TH)
Período 2005-11
n=329 Adultos
8
18
27
30
-2 8 18 28 38
NASH
ALD
HCV
HBV
Piñero F, Liver Int 2016
1°%
%
Independiente de haber alcanzado RVS (HVC)
o del grado de replicación viral (HBV)
Cirrosis de cualquier etiología
(Child-Pugh A/B; C en lista de espera para TH)
Fibrosis severa (METAVIR F3) de cualquier etiología
Infección crónica HBV de riesgo intermedio o alto según
clasificación PAGE-B 10 puntos
Vigilancia es Costo Efectiva Incidencia anual 1,5%
Población de Riesgo a Implementar Vigilancia para HCC
EASL CPG-HCC, J Hepatol 2018
Infección Crónica HBV (Occidentales)
Bajo Tratamiento con ETV o TNF
Papatheodoridis G, J Hepatol 2016
0%
3%
17%
0%
4%
16%
PAGE-B Risk Score
n=490n=1325
Infección Crónica HBV
HBeAg-Neg
- Varón (6 puntos)
- 40 años (4 puntos)
- 250,000 Plaquetas (0)
Vigilancia: 10 puntos
PAGE-B Risk Score: Riesgo de Desarrollar Hepatocarcinoma
Evaluación Inicial de Individuos
HBsAg-Pos
n=85,922 (período 2007-2014) US
76% ALT
47% HBV-DNA
39% HBeAg/Anti-HBe status
53% Ultrasonido hepático
3-17% Coinfección
Seguimiento Luego de la
Evaluación Inicial de Individuos
HBsAg-Pos
Follow-up 1 año
60% ALT anual
37% HBV-DNA anual
23% Ultrasonido
Tran TT, AASLD 2018
¿Cumplimos con la Evaluación Inicial y el Seguimiento?
¿Por qué tratar?
Supresión sostenida de la replicación
viral HBV DNA (-)
Mejoría clínica, bioquímica (ALT) e
histológica (inflamación y fibrosis)
Detención de la progresión fibrosis Regresión
Menor riesgo de hepatocarcinoma
Liaw YF, Liver Int 2013
n=96 Cirrosis HBV 5 años de tratamiento con TDF
74% resolvió la cirrosis (descenso de 1 punto Score de fibrosis)
Marcellin P, Lancet 2013
33-88%
Regresión de la Fibrosis con el Tratamiento Antiviral
Infección Crónica
HBeAg-Pos
(inmunotolerancia)
Infección Crónica
HBeAg-Neg
(portador inactivo)
HBV DNA
ALT normal
No inflamación
en la biopsia
No tratar
HBV DNA Neg/
ALT normal
No inflamación en
la biopsia
No tratar
HBV DNA
ALT
Inflamación en
la biopsia
Tratar
Hepatitis Crónica
HBeAg-Pos/Neg
(inmunoactiva)
¿A Quién Tratar con Infección Crónica B?
Elevación de ALT
- > LSVN
Replicación viral activa
- HBeAg-Pos y Neg HBV-DNA >2,000 IU/ml
Biopsia hepática
- necro-inflamación ( moderada) y/o
- fibrosis (2 METAVIR)
Indicaciones de Tratamiento: Hepatitis Crónica B (EASL-2017)
Independiente de los hallazgos de la biopsia hepática
Elevación de ALT
- >2x LSVN
Replicación viral activa
- HBeAg-Pos y Neg HBV-DNA >20,000 IU/ml
Indicaciones de Tratamiento: Hepatitis Crónica B (EASL-2017)
La mayoría tienen lesión en la biopsia hepática
(inflamación y fibrosis)
Cirrosis compensada/descompensada:
- Métodos no invasivos o biopsia hepática
Niveles de ALT
- Normal o elevada
Replicación viral activa
- HBeAg-Pos y Neg HBV-DNA Detectable
Indicaciones de Tratamiento: Hepatitis Crónica B (EASL-AASLD)
Individuos mayores de 30 años con HBeAg-Pos
Niveles de ALT
- Persistentemente normal
Replicación viral activa
- HBeAg-Pos HBV-DNA >20,000 IU/ml
Independiente de los hallazgos de la biopsia hepática
Indicaciones de Tratamiento: Hepatitis Crónica B (EASL-2017)
Nivel de evidencia III y grado recomendación 2
Individuos HBeAg-Pos / Neg
- Historia familiar de HCC o cirrosis
- Manifestaciones extrahepáticas
Niveles de ALT, HBV-DNA y hallazgos en la biopsia sin las
típicas indicaciones de tratamiento
Indicaciones de Tratamiento: Hepatitis Crónica B (EASL-2017)
Nivel de evidencia III y grado recomendación 2
Peg-IFN
-2a/b (SC)
Antivirales (AN)
ETV-TDF/TAF
Duración limitada
Mejor control immune
Jóvenes (mujeres)
ALT elevada
HBV-DNA bajo
HBeAg-Pos
Genotipo A-B
Duración impredecible y
prolongada
Mínimos efectos adversos
(añosos, comorbilidades)
Cirrosis descompensada
Coinfección HIV
Predictores de respuesta pre-tratamiento
¿Con Qué Tratar?
LAM previo
60-70%
8 años
0%
Baja Barrera Alta Barrera
0
3 años
Incidencia Acumulativa de Resistencia a los AN
EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017
Barrera Genética a la Resistencia
Cum
ula
tive incid
ence o
f re
sis
tance
Tratamiento de Grupos Especiales
Elegir ETV o TAF Sobre TDF:
Edad >60 años
Enfermedad ósea
- Osteopenia
- Osteoporosis (fracturas)
- Uso crónico de esteroides
Disfunción renal
- eGFR60 ml/min/1.73 m2
- Albuminuria >30 mg/24 hs.
- Hipofosfatemia (2.5 mg/dl)
- Post-trasplante, HTA, DM2
- Cirrosis descompensada EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017
ETV requiere ajustes eGFR 50 ml/min/1.73 m2
TAF NO requiere ajustes si eGFR 15 o HD
TAF se prefiere si existe exposición previa a AN
“TAF no disponemos de datos seguridad y
eficacia alejados (>3 años)”
Cirrosis descompensada, Embarazo y
Pediatría
¿Por Cuánto Tiempo Tratar?
Hepatitis crónica B HBeAg-Pos
Peg-IFN -2a/b
Reglas de
interrupción
180 ug/sem SC
100 ug/sem SC
48 semanas
La Terapia Peg-IFN es Compleja (EA) y La Suspensión es Simple
EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017
Stopping
rules
¿Por Cuánto Tiempo Tratar?
Hepatitis crónica B HBeAg-Pos
Peg-IFN -2a/b Antivirales (AN)
Reglas de
interrupción
180 ug/sem SC
100 ug/sem SC
48 semanas
INTERRUCIÓN
12 meses de
consolidación (en ausencia de cirrosis)
Seroconversión de
HBeAg a anti-HBe
Entecavir
Tenofovir (TDF/TAF)
Tratamientos: Respuesta Bioquímica, Serológica y Virológica
EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017; Buti M, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; Chan HL, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016
HBeAg-Pos
Respuesta a 6 meses luego de 48 a 52 Semanas de tratamiento
¿Por Cuánto Tiempo Tratar?
Hepatitis crónica B HBeAg-Neg
Peg-IFN -2a/b Antivirales (AN)
Reglas de interrupción
180 ug/sem SC
100 ug/sem SC
48 semanas (72-96?)
Prolongar el Tratamiento 96 Semanas en HBeAg-Neg (Gen D)
Lampertico P, Gut 2013
Peg-IFN 2a 48 Sem (Grupo A) Vs. 96 Sem (Grupo B)
¿Por Cuánto Tiempo Tratar?
Hepatitis crónica B HBeAg-Neg
Peg-IFN -2a/b Antivirales (AN)
Reglas de interrupción
180 ug/sem SC
100 ug/sem SC
48 semanas (72-96?)INTERRUCIÓN
12 meses de
consolidación (en ausencia de cirrosis)
Tetapia prolongada (>3 a)
Pérdida/Seroc HBsAg
Entecavir
Tenofovir (TDF/TAF)
La Terapia AN es Simple - La Suspensión es lo Complejo
EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017
- HBeAg-Pos Sin Cirrosis
Pérdida o seroconversión del HBeAg y HBV-DNA indetectable, luego de
12 meses de consolidación y que puedan realizar monitoreo cercano
(Evidence level II-2, grade of recommendation 2)
- HBeAg-Pos o Neg
Pérdida HBsAg (con o sin seroconversion a anti-HBs)
(Evidence level II-2, grade of recommendation 1)
- HBeAg-Neg Sin Cirrosis
3 años de supresión virológia y que puedan realizar monitoreo cercano
(Evidence level II-2, grade of recommendation 2)
Hadziyannis SJ, Curr Hepatol Rep 2014
Títulos HBsAg (IU/ml)
Utilidad de los Títulos de HBsAg para Predecir RVS
con AN en Hepatitis Crónica HBeAg-Neg
Tratamientos: Respuesta Bioquímica, Serológica y Virológica
EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017; Buti M, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; Chan HL, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016
HBeAg-Pos
HBeAg-Neg
Respuesta a 6 meses luego de 48 a 52 Semanas de tratamiento
No Respuesta Primaria: Descenso <1 Log10 al 3° mes de terapia
Evaluar compliance – Frecuente con ADV
Respuesta virológica parcial: Descenso 1Log10 al 3° mes pero detectable al
mes 12 de tratamiento
Evaluar nivel y cinética HBV-DNA: Seguir Vs. Swich
Escape intra-tratamiento (breakthrough): Reaparición o incremento sostenido
1Log10 con respecto al nadir confirmado al mes (“blip” es transitorio)
Evaluar resistencia: Switch
Evaluación de la Respuesta Virológica (HBV-DNA) con AN
Para “entender” en qué fase de la
infección crónica está un individuo
Se requiere mas de una determinación
¡El seguimiento de una infección
crónica HBV es de por vida!
Era de la Medicina
Personalizada, a medida…
En hepatitis crónica B lo más importante es evaluar
“cuándo podemos esperar y
cuándo debemos tratar sin demoras”
No hay mucho consenso aún entre expertos
Tratamiento TDF: HBV-DNA >2,000 IU/mL y ALT 1-2x LSVN
Hsu YC, AASLD 2018
RCT - Doble Ciego: TDF Vs. Placebo (Fase IV)
Endpoint Primario: Progresión Fibrosis (PBH)
TDF 23% Vs. Placebo 45%
RR: 0.52 (0.31-0.85) P=0.01
Riesgo de cirrosis a 3 años RR: 0.23
(0.06-0.88) P=0.05
Endpoints Secundarios:
-ALT ⊥ TDF 75% Vs. Placebo 52% P=0.007
-DNA-ND 82% Vs. 13% P0.0001
- Pérdida HBsAg 0% Vs. 1% P=NS
- Pérdida HBeAg 15% Vs. 28% P=NS
HBeAg-Pos/Neg