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Sevilla, 28 de Mayo de 2014
Fisiopatología de la deficiencia de hierro: una puesta al día
José Antonio García-Erce, Servicio Hematología y HemoterapiaHospital General San Jorge, Huesca
Prof. Manolo Muñoz GómezGIEMSA. Medicina Transfusional. Universidad de Málaga
Dr. Manuel Quintana DíazServicio Urgencias HULP. Universidad Autónoma de Madrid
Dr. Jorge Cuenca EspiérrezDepartment of Orthopaedic Surgery. University Hospital Miguel Servet, Zaragoza
Prof. Antonio Herrera RodríguezCátedra Department of Orthopaedic Surgery. University of Zaragoza
Dra. Elvira BisbeDepartment of Anaesthesiology. University Hospital Mar-Esperança, Barcelona
Dr. Santiago Ramón Leal
Agradecimientos
Conflictos de interés
Asesor externo - AMGEN Oncología 2010/2012- Roche Anemia 2009- Ditassa-Ferrer 2004Charlas, estudios investigación y ayudas a congresos-Vifor-Uriach/Ferralinze-Janssen-Cilag/Braun-Astra-Tech de Aztra Zeneca/Well-Health?/GSK-Sanofi Aventis/Esteve/Novartis/Octapharma-Cobe-Caridian/Roche Oncología/AMGEN OncologiaMiembro del CAT 2002-2005Miembro del Documento de Sevilla “Alternativas a la Transfusión”Miembro del Documento LatinoAmericano de la AnemiaMiembro de GIEMSA/ Secretario AWGE/Socio SETS/AEHH/NATAEditor Asociado Revista ANEMIA www.revistaanemia.orgMiembro Comité Científico NATA y TATM
Introducción
- ÚLCERA GASTRODUODENAL- VARICES ESOFÁGICAS/HTP- HIPERESPLENISMO- MIOMA- CELAQUIA- CÁNCER GÁSTRICO- CÁNCER COLORECTAL- LNH GASTROINTESTINAL- INSUFICIENCIA RENAL- INSUFICIENCIA CARDÍACA- APLASIA MÉDULAR- HEMOPATÍAS ADQUIRIDA- INFECCIÓN VÍRICA O PARASITARIA- INTOXICACIÓN …
La anemia puede ser el “PRIMER SIGNO” de un
paciente con:
“clave diagnósitca”
Introducción
La anemia influye directa e indirectamente en la “CALIDAD DE VIDA”
“Percepción subjetiva del paciente sobre la influencia que su enfermedad y el tratamiento de la misma podría ejercer sobre su vida diaria, su capacidad de actividad física, psíquica y social, así como sobre su bienestar” European Medicines Agency’s Committee for Medical Products for Human Use
SF36
„Deficiencia nutricional más común“
La patología del hierro es la más frecuente:• la enfermedad adquirida más frecuente es la ferropenia y su
anemia; • la anomalía hereditaria más frecuente en el mundo
occidental es la hemocromatosis hereditaria.
Es un elemento de vital importancia en el ser humano: metabolismo oxidativo, crecimiento y proliferación celular, transporte y almacenamiento del oxígeno.
Introducción
o Hierro corporal total: 3-4 g (40-50 mg/kg)o Indispensable para el transporte de oxígeno (Hb, Miob)o Participa en numerosos procesos de oxidación-reducción:
o Enzimas del ciclo de Krebso Respiración celular o Transportador de electrones en los citocromos
o Está presente en numerosas enzimas involucradas en el mantenimiento de la integridad celular:
o Catalasaso Peroxidasas o Oxigenasas
o Facilidad para promover la formación de compuestos tóxicos altamente reactivos (daño oxidativo):
o Metabolismo controlado por un potente sistema regulador
Introducción
Prevalencia: – Anemia ferropénica: ¼ población mundial (2.000 millones en todo mundo)– Déficit de hierro: 1/3 población mundial– 2-5 % chicas adolescentes en EEUU anemia ferropénica.– > 10% mujeres españolas (Cataluña) con ferropenia
Etiología de la anemia ferropénica– Mujer fértil causa más frecuente: ginecológica.– Causa más frecuente global: pérdida hemática digestiva.
** Hasta 1/3 de pacientes con Enfermedad de Crohn, tienen anemia (mala tolerancia a hierro oral).
Datos epidemiológicos
¡No debemos olvidar la posible existencia de déficit de hematínicos sin anemia!
1/3 Déficit de hematínicos
1/3 Anemia relacionada con la inflamación
1/3 Mixtas o de origen desconocidoGuralnik JM, et al. Blood 2004; 104: 2263-2268
Etiología de la anemia en población ambulante > 65 años
Estudio NHAES-III: 2,814.000 anémicos
T4: Fisiopatología de anemiaDatos epidemiológicos
T4: Fisiopatología de anemia
130 pacientes con cáncer colo-rectal • 41% anemia ferropénica (53/130) (Hb <11.5 – 12.5 g/dL)• 60% ferropenia (77/130) (Ferritina <15 ng/L ± IST <14%)
Beale et al. Colorectal Disease 2005; 7: 398-402
358 pacientes con cáncer colo-rectal• 23% anemia (82/358) (Hb <10 g/dL)• 40% ferropenia (70/173) (Fe <40 mg/dL)
Sadahiro et al. J Gastroenterol 1998; 33: 488-94
63 pacientes con cáncer colo-rectal• 70% anemia (Hb <12 – 14 g/dL)• 80% hiposideremia (Fe <12.5 – 14.3 mmol/L)• 40% ferritina baja (<20 ng/L) o HCM baja (< 27 pg)
Prutki et al. Cancer Letters 2005
Anemia preoperatoria en cáncer colorrectal
Datos epidemiológicos
Aumento de pérdidas
Disminución deeritropoyesis
Sangrado/ Hemorragia
Menor vida media de los eritrocitos
Baja producción de eritropoyetina
Resistencia a la eritropoyetina
Baja disponibilidad de hierro y otros
Anemia
“CENTRALES”“PERIFÉRICAS”
Desequilibrio entre la producción de los hematíes y su persistencia en los vasos sanguíneos
Fisiopatología de la deficiencia de hierro
T4: Fisiopatología de anemia
“Vampirismo” Falta
nutrientes
Hiper-esplenismo
Inflamación/Infección
Aumento depérdidas
Disminución deeritropoyesis
Sangrado/ Hemorragia
Menor vida media de los eritrocitos
Baja producción de eritropoyetina
Resistencia a la eritropoyetina
Baja disponibilidad de hierro y otros
Anemia
Insuficiencia Renal
Algunas causas más frecuentes
“CENTRALES”“PERIFÉRICAS”
Fisiopatología de la deficiencia de hierro
ANEMIA
MicrocíticaVCM <80
Normocítica
VCM 80-100
MacrocíticaVCM >100
AncianidadMegaloblásticasDéficit de folatos o B12Hemolíticas crónicasAlcoholismo y tabaquismoSíndrome mielodisplásicoHipotiroidismoHepatopatíasCrisis reticulocitarias
EmbarazoEnfermedades crónicasAplasiasHemolíticasPérdidas agudas
FerropeniasTalasemias y déficit de síntesis de HbSideroblásticas congénitas o tóxicasAtransferrinemia
ANEMIA
MicrocíticaVCM <80
MicrocíticaVCM <80
Normocítica
VCM 80-100
Normocítica
VCM 80-100
MacrocíticaVCM >100
MacrocíticaVCM >100
AncianidadMegaloblásticasDéficit de folatos o B12Hemolíticas crónicasAlcoholismo y tabaquismoSíndrome mielodisplásicoHipotiroidismoHepatopatíasCrisis reticulocitarias
AncianidadMegaloblásticasDéficit de folatos o B12Hemolíticas crónicasAlcoholismo y tabaquismoSíndrome mielodisplásicoHipotiroidismoHepatopatíasCrisis reticulocitarias
EmbarazoEnfermedades crónicasAplasiasHemolíticasPérdidas agudas
EmbarazoEnfermedades crónicasAplasiasHemolíticasPérdidas agudas
FerropeniasTalasemias y déficit de síntesis de HbSideroblásticas congénitas o tóxicasAtransferrinemia
FerropeniasTalasemias y déficit de síntesis de HbSideroblásticas congénitas o tóxicasAtransferrinemia
T4: Fisiopatología de anemiaClasificación fisiopatológica de la anemia
según el VCM (Volumen Corpuscular Medio)
T4: Fisiopatología de anemiaAlgunas causas de microcitosis
Anemia ferropénica
Anemia de las enfermedades crónicas
Beta-talasemia
Alfa-talasemia
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (PHHF)
Plumbismo (intoxicación por plomo)
Hemoglobina C
Anemia sideroblástica adquirida
Anemia sideroblástica
Síndrome de la hemoglobina Lepore
Protoporfiria eritropoyética
Porfiria eritropoyética (enfermedad de Gunther)
T4: Fisiopatología de anemia
ANEMIA HIPOCRÓMICAS (microcíticas)
• Las formas más comunes de la anemia en los niños y adolescentes
• Constituye un grupo muy heterogéneo de enfermedades que puede ser adquirida o heredada
• La deficiencia nutricional (de hierro) y el rasgo β-talasemia son las causas principales en población pediátrica.
• Los trastornos hemorrágicos crónicos y la anemia asociada a trastornos crónicos son las principales causas en la edad adulta.
Fisiopatología de la deficiencia de hierro
T4: Fisiopatología de anemiaCAUSA DE LAS ANEMIAS HIPOCRÓMICASIn
gest
as
Inad
ecua
das
Enterocito Precursoreseritroides
Pérd
idas
sa
nguí
neas
Malabsorsión Defectos en la síntesis hemo o de la
adquisición del hierro
• Breastfeeding with inadequate supplementary food• Preterm, low birth weight• Growth spurt• Inadequate calorie intake• Vegetarian diet
• Celiac disease• Helicobacter pylori gastritis• Autoimmune atrophic gastritis• IRIDA (TMPRSS6 mutation)• Chronic inflammation
• Haemoglobinopathies• Sideroblastic anaemia• Erythropoietic porphyria• DMT1 mutations• Ferroportin disease• Hereditary atransferrinaemia• Hereditary aceruloplasminaemia
• Polymenorrhea• Parasitic infestations• Peptic ulcer• Inflammatory bowel disease• Meckel diverticulum
Graphic courtesy of Dr. Mariane de Montalembert.
T4: Fisiopatología de anemia
Muñoz et al. Anemia 2008; 1:47-60
Reutilización20-30 mg/día
Fisiopatología de la deficiencia de hierro
Muñoz et al. Anemia 2008; 1:47-60
Luz intestinal
Membrana apical
Membrana basolateral
Circulación
Transferrina
FerrirreductasaDMT1 Transportador metales divalentesMobilferrina- 3b -integrinaTransportador hemeHeme oxigenasaExportador hemeFerroportinaHefastinaReceptor transferrina
1
2
3
4
5
6
7
8
9
412
5
3
7
6
Heme8
9
Fisiopatología de la deficiencia de hierro
Fisiopatología de la deficiencia de hierro
T4: Fisiopatología de anemiaEsquema simple de la fisiopatología de la anemia ferropénica
Músculo(250 mg)
Médula ósea(300 mg)
Eritrocitos(2.500 mg)
Macrófagos SRE(500 mg)
Hígado(1000 mg)
Absorción intestinal de hierro(1-2 mg/día)
Transferrina(3 mg)
Pérdidas de hierro(1-2 mg/día)
20-30mg/día
“Asteniforme”
Fisiopatología de la anemia ferropénica
T4: Fisiopatología de anemia
NORMAL FERROPENIAPRELATENTE
FERROPENIA ANEMIAFERROPÉNICA
HEMOGLOBINA Normal NORMAL NORMAL O ó
VCM Normal NORMAL NORMAL Ó ó
HCM Normal Normal ó
ADE < 13,5%
Fe sérico (g/dL) 11550 60-115 <60 <40
Ferritina (g/L) 10060 <20 10 <10
IST (%) 3515 15-35 <15 <10
Transferrina (mg/dL) 220-360 300-360 360-400 >400
CFT (g/dL) 33060 360 390 410
Reserva medular +++ + 0 0
% sideroblastos 30%-50% <30% <10% <10%
Estadios de Deficiencia de Hierro
VCM: volumen corpuscular medio; HCM: Hemoglobina corpuscular Media; ADE: amplitud de distribución eritrocitaria; IST: índice de saturación de la transferrina; CFT: capacidad de fijación total de la transferrina; MO: médula ósea.
Diagnóstico diferencial de la anemia
• Déficit hierro: Reducción en la cantidad total del Fe corporal. Desde ferropenia a anemia ferropénica.
• Eritropoyesis deficitaria de hierro: Aporte del Fe plasmático a la MO para sintesis Hb dañado: Saturación Transferrina o signos en los Hm
• Déficit Funcional Hierro: Disparidad entre el flujo Fe desde los depósitos y los requerimientos de la MO
Estadios de Deficiencia de HierroT4: Fisiopatología de anemia
Reservas
Transporte
Eritrocitos
NormalDepleción
férricaEritropoyésisferropénica
Anemiaferropénica
Cirugía, Parto, Traumatismos, etc
Pérdidas crónicasAparato digestivo,
Aparato reproductor
AECArtritis reumatoide,
Cáncer, UCI, etc.
AEC + FerropeniaCrohn , C. Ulcerosa,
Cáncer, UCI, etc.
Reservas
Transporte
Eritrocitos
NormalDepleción
férricaEritropoyésisferropénica
Pérdidas crónicas
Reservas
Transporte
Eritrocitos
NormalDepleción
férricaEritropoyésisferropénica
Anemiaferropénica
Cirugía, Parto, Traumatismos, etc
Pérdidas crónicasAparato digestivo,
Aparato reproductor
AECArtritis reumatoide,
Cáncer, UCI, etc.
AEC + FerropeniaAEC + FerropeniaCrohn , C. Ulcerosa,
Cáncer, UCI, etc.
Reservas
Transporte
Eritrocitos
NormalDepleción
férricaEritropoyésisferropénica
Pérdidas crónicas
T4: Fisiopatología de anemiaFisiopatología del hierro
Fisiopatología de la deficiencia de hierro
Ganz T. SYSTEMIC IRON HOMEOSTASIS. Physiol Rev 93: 1721–1741, 2013
Ganz T. SYSTEMIC IRON HOMEOSTASIS. Physiol Rev 93: 1721–1741, 2013
Zang et al. Cell Metab 2009; 9:451-73
Fisiopatología de la deficiencia de hierro
T4: Fisiopatología de anemiaEsquema simple de la fisiopatología del hierro
en la enfermedad inflamatoria
Músculo(250 mg)
Médula ósea(300 mg)
Eritrocitos(2.000 mg)
Macrófagos SRE(500 mg)
Hígado(1000 mg)
Absorción intestinal de hierro(1-2 mg/día)
Transferrina(3 mg)
Pérdidas de hierro(1-2 mg/día)
20-30mg/día
IRON BLOCK!
T4: Fisiopatología de anemiaEsquema simple de la fisiopatología del hierro
en la CIRUGÍA
IRON LOST!IRON BLOCK!
Consecuencias de la ferropenia en la inmunidad
Consecuencias de la ferropenia en la inmunidad
Consecuencias de la ferropenia en la inmunidad
Consecuencias de la ferropenia en la inmunidad
Se ha estudiado a 286 pacientes, de los que el 26,1% desarrolló IN, siendo la
infección urinaria la más frecuente. Los valores descendidos de Hb o ferritina al
ingresar, así como los valores elevados de ASA, se asociaron a un mayor riesgo
de desarrollo de IN. El número de concentrados de hematíes transfundidos
también se asoció a un aumento del riesgo de infección. No se encontró relación
entre la administración de hierro intravenoso y la IN.
CONCLUSIONES: La hemoglobinemia, la ferropenia y la TSA
son factores asociados al riesgo de IN en fracturas de
cadera.
Autor, año N Tipo de Fractura
Hierro IV (mg)
Transfusión, n (%)
Infección, n (%)
Mortalidad 30d, n (%)
Control
Cuenca, 2004 102 FPC --- 57 (55.9) 34 (33.3) 17 (16.7)
Cuenca, 2004 57 FSC --- 21 (36.8) 19 (33.3) 11 (19.3)
García-Erce, 2005 41 FPC, FSC --- 29 (70.7) 13 (31.4) 6 (14.6)
TOTAL 200 107 (53.5) 67 (33) 34 (17.0)
Hierro sacarosa
Cuenca, 2004 23 # FPC 100 9 (39.1) 6 (26.1)* 3 (13.0)
Cuenca, 2004 55 # FPC 200 – 300 24 (43.6) 9 (16.4)* 5 (8.9)
Cuenca, 2004 20 FSC 200 – 300 3 (15.0) 3 (15.0)* 0 (0.0)*
García-Erce, 2005 83 FPC, FSC 600## 20 (24.1)* 10 (12.5)* 6 (7.2)
TOTAL 181 56 (30.9)* 27 (14.9)* 14 (7.7)
RR [IC95%](p)
0,58 [0,45-0,74] (p<0,001)
0,47 [0,32–0,69] (p<0,001)
0,45 [0,25-0,82] (p:0,0065)
Autor, año N Tipo de Fractura
Hierro IV (mg)
Transfusión, n (%)
Infección, n (%)
Mortalidad 30d, n (%)
Control
Cuenca, 2004 102 FPC --- 57 (55.9) 34 (33.3) 17 (16.7)
Cuenca, 2004 57 FSC --- 21 (36.8) 19 (33.3) 11 (19.3)
García-Erce, 2005 41 FPC, FSC --- 29 (70.7) 13 (31.4) 6 (14.6)
TOTAL 200 107 (53.5) 68 (34) 34 (17.0)
Hierro sacarosa
Cuenca, 2004 23 # FPC 100 9 (39.1) 6 (26.1)* 3 (13.0)
Cuenca, 2004 55 # FPC 200 – 300 24 (43.6) 9 (16.4)* 5 (8.9)
Cuenca, 2004 20 FSC 200 – 300 3 (15.0) 3 (15.0)* 0 (0.0)*
García-Erce, 2005 83 FPC, FSC 600## 20 (24.1)* 10 (12.5)* 6 (7.2)
TOTAL 181 56 (30.9)* 27 (14.9)* 14 (7.7)
RR [IC95%](p)
0,58 [0,45-0,74] (p<0,001)
0,44 [0,29-0,65]P<,001
0,45 [0,25-0,82] (p:0,0065)
0
10
20
30
40
50
60ControlHierro sacarosa
*P<0.05
Pacie
nte
s (
%)
*
**
Seguridad del hierro sacarosa: Meta-analisis: El análisis revela un descenso significativo en la tasa de transfusión, de infección y de mortalidad
Interpretation: Iron supplementation should be considered for women with unexplained fatigue who have ferritin levels below 50 μg/L.We suggest assessing the efficiency using blood markers after six weeks of treatment.
Trial registration no. EudraCT 2006–000478–56.
Sevilla, 28 de Mayo de 2014
¡Gracias por su atención!