ANEMIA, METABOLISMO DEL HIERRO

1. ¿Cuál es la función de la transferrina?

Valor de referencia: 230-420 mg/dl

Significado clínico: clínico:

Es la proteína que transporta el 50 – 70 % del hierro absorbido en el intestino y el liberado por el catabolismo de la hemoglobina hacia los sitios de almacenamiento (hígado y sistema retículo-endotelial).

Es una ß-2-globulina que se sintetiza en hígado y en una pequeña extensión del sistema retículo-endotelial y glándulas endócrinas como testículos y ovarios. Tiene una vida media de 7 días. Se conocen más de 20 variantes genéticas.

Es responsable de la distribución del hierro y de su oferta a los sitios de absorción, almacenamiento, donde es incorporado a la ferritina y hemosiderina y a las células que sintetizan componentes que requieren hierro como la hemoglobina, mioglobina y citocromos.

La transferrina (TF) transporta además cobre, zinc, cobalto y calcio, pero sólo el transporte de hierro y cobre tienen significado fisiológico. Posee dos sitios de unión de hierro. La TF se satura normalmente en un tercio de su capacidad y es responsable del ritmo circadiano en el hierro sérico, debido a la actividad variable del sistema retículo-endotelial.

Su concentración plasmática está regulada por la disponibilidad de hierro. Los niveles de TF se elevan con deficiencia de hierro y caen cuando hay sobrecarga de hierro. El defecto congénito de la atransferrinemia se caracteriza por unos niveles muy descendidos de transferrina acompañados de una sobrecarga férrica y una severa anemia hipocrómica resistente a la ferroterapia.

Receptor soluble de transferrina (RTFs): es una proteína de transmembrana presente en todas las células. Fija la TF unida a hierro sobre la superficie celular y lo transporta al interior de la célula. Por lo tanto, la función del RTFs es abastecer de hierro a las células.

En casos de déficit de hierro, la concentración de transferrina aumenta. Lo contrario sucede en casos de sobrecarga de hierro, como en la hemocromatosis, donde el valor del hierro estará aumentado y la Transferrina baja o normal.

Valores normales de transferrina

Alteraciones en los valores de transferrina

ADULTOSHombres 215 a 360 mg/dl

Mujeres 245 a 370 mg/dl

NIÑOSMenores de 1 año 125 a 270 mg/dl

Mayores de 1 año 200 a 350 mg/dl

TRANSFERRINA ALTA:

Anemia ferropénica (por falta de hierro). Lo más común. Embarazo. Anticonceptivos.

TRANSFERRINA BAJA:

Déficit de proteínas en la dieta.

Hemocromatosis (excesiva cantidad de hierro acumulado)

Cirrosis.

Anemia hemolítica.

Insuficiencia hepática. Cuando el hígado tiene problemas con la producción de proteínas.

Enfermedad renal. El riñón excreta proteínas en la orina.

Infecciones crónicas.

2. ¿Cuál es la función de la ferritina?

Valores de referencia:

Recién nacido: 25-200 ng/ml1 mes: 200-600 ng/ml2-5 meses: 50-200 ng/ml6 meses-5 años: 7-140 ng/ml

Mujer menor de 40 años: 11-122 ng/mlMujer mayor de 40 años: 12-263 ng/ml

Hombre: 20-250 ng/ml

Valores críticos: deficiencia de ferritina menor de 10 ng/ml

Vida media: 4-40 minutos

Significado clínico:

La ferritina es una proteína intracelular involucrada en el secuestro y almacenamiento del hierro.

Su función es almacenar el hierro en su forma biodisponible y simultáneamente proteger a la célula del efecto tóxico del hierro ionizado por medio de una envoltura

proteica. Hay distintos tipos de ferritina conocidos como isoferritinas presentes en diferentes tejidos.

La ferritina presente en el suero proviene normalmente de células dañadas de los tejidos que contienen hierro, particularmente de macrófagos del sistema reticuloendotelial del hígado, bazo y médula ósea o de una actividad secretora.

Aproximadamente el 1% del hierro plasmático está contenido en la ferritina.

Además del examen de médula ósea, el nivel de ferritina sérico es el indicador más fidedigno del almacenamiento de hierro corporal: 1ng/ml de ferritina correlaciona con aproximadamente 8 mg de hierro almacenado.

Muchas condiciones pueden elevar los niveles de ferritina. Es una de las proteínas que comienza a elevarse en respuesta a la inflamación aguda, infección o trauma. La elevación comienza entre las 24 y 48 horas con un máximo a los tres días y dura de 5 días a 5 semanas. Además un aumento sostenido puede ser producido por varias enfermedades crónicas.

Se observan niveles elevados en pacientes con enfermedad neoplásica en ausencia de sobrecarga de hierro (leucemia mielocítica aguda, teratoblastoma y carcinoma de células escamosas de cuello, etc.).

Una correlación positiva ha sido observada entre los niveles de ferritina sérica y estadíos avanzados de cáncer (mama, ovario, pulmón, colon y esófago).

La hemocromatosis es una enfermedad heredada en forma autosómica recesiva, más frecuente en el sexo masculino, donde tanto la ferritina (>1000 ng/ml) como la saturación del hierro están incrementadas. Sin embargo un nivel normal de ferritina no descarta una hemocromatosis. (Conviene realizar el screening para hemocromatosis con el porcentaje de saturación de transferrina y la concentración de hierro sérico).

Los niveles elevados de ferritina deben ser interpretados en conjunto con un detallado conocimiento de las condiciones patológicas del paciente.

Es un parámetro diagnóstico de deficiencia de hierro antes de que la anemia se haga manifiesta. Disminuye antes del descenso de la hemoglobina, la concentración sérica de hierro o la disminución en el tamaño de los hematíes.

La deficiencia de hierro puede no reflejarse por el nivel de ferritina sérico en los casos de enfermedad hepática, inflamación como artritis reumatoidea, malignidad o terapia con hierro.

La ferritina en la insuficiencia renal crónica es un índice de morbimortalidad e indica el depósito de hierro en la médula.

Un valor mayor de 100 ng/ml orienta a tratar el paciente con eritropoyetina para mejorar la anemia.

Utilidad clínica:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE ANEMIAS MICROCÍTICAS HIPOCRÓMICAS. No es de utilidad en pacientes alcohólicos con enfermedad hepática. Un nivel de ferritina inferior a 12 ng/ml es considerado casi diagnóstico de deficiencia de hierro. (Falsos positivos: 0-4%, falsos negativos 2-6%).

SCREENING PARA DEFICIENCIA DE HIERRO. Excepto por la tinción de médula ósea, el dosaje de ferritina es el test más sensible para deficiencia de hierro.

3. ¿Cuál es la función de la hemosiderina?

La hemosiderina se forma por descomposición de la hemoglobina en la globina y el grupo hem, y posteriormente de éste en hemosiderina y biliverdina.

Es un pigmento de color amarillo - dorado o pardo y aspecto granuloso o cristalino que deriva de la hemoglobina cuando hay más hierro del necesario en el cuerpo. Consiste en agregados micelares de ferritina, cuya función es servir de reservorio de hierro.

4. Haga un esquema de la absorción del hierro.

5. ¿Qué es el p50?

Define la posición de la curva de asociación-disociación de la Hb, y es la PO2 que corresponde a una SO2 del 50%, y que normalmente es de 26,84. La relación es inversa entre el valor de P50 y la afinidad de la Hb por el oxígeno: a mayor valor de P50, menor afinidad, más facilidad de disociación o descarga de oxígeno, lo que ocurre en acidosis, hipercapnia o hipertermia. Esta P50 puede calcularse con varias fórmulas, a partir de: PO2, PO2 de una muestra con SO2 medida o calculada, el pH y el EB, o en forma simplificada:

                          P50= 26,8 x PaO2 observada / PaO2 standard

P50 (st): se usa cuando la P50, en lugar de en condiciones actuales o reales, se mide en condiciones standard de pH, PCO2, y temperatura, y con COHb y MetaHb de cero.

6. ¿Qué es el efecto Bohr?

El efecto Bohr es una propiedad de la hemoglobina descrita por primera vez en 1904 por el fisiólogo danés Christian Bohr (padre del físico Niels Bohr), que establece que a un pH menor (más ácido, más hidrogeniones), la hemoglobina se unirá al oxígeno con menos afinidad.

Puesto que el dióxido de carbono está directamente relacionado con la concentración de hidrogeniones (iones H), liberados en la disociación del CO2 en la sangre, un aumento de los niveles de dióxido de carbono lleva a una disminución del pH, lo que conduce finalmente a una disminución de la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina.

Este efecto facilita el transporte de oxígeno cuando la hemoglobina se une al oxígeno en los pulmones, pero luego lo libera en los tejidos, especialmente en los tejidos que más necesitan de oxígeno. Cuando aumenta la tasa metabólica de los tejidos, su producción de dióxido de carbono aumenta. El dióxido de carbono forma bicarbonato mediante la siguiente reacción:

CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3-

Aunque la reacción suele ser lenta, las enzimas de la familia de la anhidrasa carbónica en los glóbulos rojos acelera la formación de bicarbonato y protones. Esto hace que el pH de los tejidos disminuya, y por eso, aumenta la disociación del oxígeno de la hemoglobina en los tejidos, permitiendo que los tejidos obtengan oxígeno suficiente para satisfacer sus necesidades.

Por otro lado, en los pulmones, donde la concentración de oxígeno es alta, la unión del oxígeno provoca la liberación de protones de la hemoglobina, que se combinan con bicarbonato y se elimina el dióxido de carbono en la respiración. Dado que estas dos reacciones se compensan, hay pocos cambios en el pH de la sangre.

La curva de disociación se desplaza hacia la derecha cuando aumenta el dióxido de carbono o la concentración de iones de hidrógeno. Este mecanismo permite que el cuerpo se adapte al problema de suministrar más oxígeno a los tejidos que más lo necesitan. Cuando los músculos están sometidos a una actividad intensa, generan CO2

y ácido láctico como consecuencia de la respiración celular y de la fermentación de ácido láctico. De hecho, los músculos generan ácido láctico tan rápidamente que el pH de la sangre que pasa a través de los músculos se reduce alrededor de 7,2. Dado que el ácido láctico libera sus protones, disminuye el pH, lo que hace que la hemoglobina libere aproximadamente un 10% más de oxígeno.

El efecto Bohr depende de las interacciones cooperativas entre los grupos hemo tetrámero de la hemoglobina. Esto se evidencia por el hecho de que la mioglobina, un monómero sin cooperatividad, no muestra el efecto Bohr. Mutantes de la hemoglobina con cooperatividad más débil pueden mostrar un efecto Bohr reducido.

En la hemoglobina Hiroshima, variante de la hemoglobina, la cooperatividad de la hemoglobina es reducida, y el efecto Bohr también. Durante los períodos de ejercicio, la hemoglobina mutante tiene una mayor afinidad por el oxígeno y los tejidos pueden sufrir falta de oxígeno.

7. ¿Qué es el efecto Haldane?

La fijación de oxígeno a la hemoglobina tiende a desplazar dióxido de carbono hacia la sangre y la desoxigenación de la hemoglobina tiende a aumentar su afinidad por el CO2, este es el denominado efecto Haldane. La explicación a este efecto es la siguiente: Cuando el oxígeno se combina con la hemoglobina a nivel alveolar, hace que ésta se vuelva mucho más ácida.

Esto, a su vez, expulsa CO2 hacia el alvéolo por dos mecanismos: el primero se debe a la pérdida de afinidad de la hemoglobina por el CO2 cuando la primera se torna ácida. El segundo, es producido porque la acidez aumentada de la hemoglobina hace que ésta libere un exceso de iones hidrógeno, que a su vez se fijan con iones bicarbonato para formar ácido carbónico; a continuación, éste se disocia en agua y dióxido de carbono, y éste último se libera desde la sangre hacia los alvéolos. Finalmente, los mecanismos que hacen que el CO2 salga hacia los alvéolos, se invierten a nivel tisular, cuando la hemoglobina está desoxigenada y tiende a ser menos ácida.

En la periferia, y por efecto de la difusión de oxígeno hacia los tejidos, la hemoglobina se vuelve mucho más ávida por el CO2 aumentando el transporte de este gas desde los tejidos hacia el alvéolo. Cambio de la acidez de la sangre durante el transporte de dióxido de carbono: El ácido carbónico formado por el dióxido de carbono penetra en la sangre a nivel de los tejidos.

Por fortuna, la reacción de este ácido con los amortiguadores de la sangre impide la excesiva elevación de la concentración de iones hidrógeno. En condiciones normales, el pH dela sangre arterial es de 7,41 y cuando la sangre se carga con dióxido de carbono en los tejidos, el pH cae aproximadamente a 7,37.

Es decir el pH cambia en 0,04.El efecto Haldane consiste en la disminución de la afinidad de la hemoglobina para el CO2 cuando se oxigena, provocando un aumento del CO2 disuelto en la sangre a la par que se reduce la ventilación minuto por disminución del estímulo hipóxico en los quimiorreceptores periféricos.

Este mecanismo juega un rol menor, comparado con los dos anteriores. Algunos de estos pacientes presentan un aumento progresivo de la PaCO2, llegando a la llamada "narcosis por CO2" probablemente debido a que los efectos ansiolíticos y antidisneicos del oxígeno pueden ser suficientes para inducir sueño en pacientes deprivados de sueño por la insuficiencia respiratoria aguda durante el sueño disminuye la respuesta ventilatoria a la hipercapnia y, como la hiperoxia disminuye el estímulo hipóxico periférico, el resultado final es una hipoventilación alveolar e hipercapnia progresivas.

8. Haga un esquema del metabolismo de la hemoglobina

SÍNTESIS: La biosíntesis se inicia con la condensación de la glicina y succinil-CoA en una reacción catalizada por la delta aminolevulínico-sintasa para formar ALA (ácido deltaaminolevulínico), actuando el piridoxal fosfato como cofactor. Este paso es el regulador de la síntesis, ya que la enzima es inhibida por el grupo hemo. El ALA es transportado al citosol donde, mediante un proceso de condensación catalizado por la porfobilinógeno-sintasa, dos moléculas de ALA se transforman en porfobilinógeno.

Mediante la acción de la hidroximetilbilano-sintasa se condensan cuatro moléculas de PBG para dar lugar al hidroximetilbilano. Éste se transforma en uroporfirinógeno III por la acción de la uroporfirinógeno IIIsintasa. En ausencia de la enzima puede haber una ciclación espontánea a uroporfirinógeno I, un isómero que no conduce a la formación del grupo hemo. Pero al ser la concentración de la enzima mayor que la de la hidroximetilbilano-sintasa, se sintetiza predominantemente el uroporfirinógeno III, que por la uroporfirinógenodescarboxilasa se transforma en coproporfirinógeno III.

Esta molécula es transportada al interior de la mitocondria, donde la coproporfirinógeno-oxidasa lo transforma en protoporfirinógeno IX, que a su vez, mediante la protoporfirinógeno-oxidasa se convierte en protoporfirina IX.

Finalmente se incorpora el ion ferroso gracias a la ferroquelatasa, para dar lugar al grupo hemo.

Degradación

Cuando se destruyen los eritrocitos viejos en el sistema de macrófagos tisulares la porción globina de la molécula de hemoblogina se separa y el Hem se convierte en biliverdina. La enzima participante en un subtipo de oxigenasa del Hem y se forma monóxido de carbono en el proceso. El CO puede ser un mensajero intercelular como el Óxido Nítrico. En los humanos la mayor parte de biliverdina se convierte en bilrrubina y se excreta en la bilis. El hierro del Hem se utiliza nuevamente para la síntesis de hemoglobina

9. ¿Cómo es el metabolismo del hierro en el organismo?

Puede considerarse que el hierro en el organismo se encuentra formando parte de 2 compartimientos: uno funcional, formado por los numerosos compuestos, entre los que se incluyen la hemoglobina, la mioglobina, la transferrina y las enzimas que requieren hierro como cofactor o como grupo prostético, ya sea en forma iónica o como grupo hemo, y el compartimiento de depósito, constituido por la ferritina y la hemosiderina, que constituyen las reservas corporales de este metal.

La vía fundamental de captación celular de hierro es la unión y subsecuente internalización de la transferrina cargada con hierro por su receptor. La cantidad de hierro que penetra a la célula por esta vía está relacionada con el número de receptores de transferrina presentes en la superficie celular. Una vez dentro, el hierro es utilizado para sus múltiples funciones o almacenado en forma de ferritina o hemosiderina. Por lo tanto, cuando las necesidades de hierro de la célula aumentan, se produce un incremento en la síntesis de receptores de transferrina y, en el caso contrario, cuando hay un exceso de hierro, ocurre un aumento de la síntesis de ferritina.

La principal diferencia entre el metabolismo del niño y del adulto está dada por la dependencia que tienen los primeros del hierro proveniente de los alimentos. En los adultos, aproximadamente el 95 % del hierro necesario para la síntesis de la hemoglobina proviene de la recirculación del hierro de los hematíes destruidos. En contraste, un niño entre los 4 y 12 meses de edad, utiliza el 30 % del hierro contenido en los alimentos con este fin, y la tasa de reutilización a esta edad es menos significativa.

10. ¿Cuántos tipos de hemoglobina hay y qué puede producir en el organismo?

Existen muchos tipos diferentes de hemoglobina (Hb) y los más comunes son HbA, HbA2, HbF, HbS, HbC, Hb H y Hgb M. Los adultos sanos sólo tienen niveles significativos de HbA y HbA2.

Algunas personas también pueden tener pequeñas cantidades de HbF (que es el tipo principal de hemoglobina en el cuerpo de un recién nacido). Asimismo, ciertas

enfermedades están asociadas con niveles altos de HbF (cuando la HbF corresponde a más del 2% de la hemoglobina total).

La HbS es una forma anormal de hemoglobina asociada con la anemia drepanocítica. En las personas con esta afección, los glóbulos rojos algunas veces tienen una forma de luna creciente o falciforme. Estas células se descomponen fácilmente o pueden obstruir pequeños vasos sanguíneos.

La HbC es una forma anormal de hemoglobina asociada con una anemia hemolítica y los síntomas son mucho más leves que los de la anemia drepanocítica.

Otras moléculas de Hb anormales y menos comunes causan anemias.

También hay hemoglobinas de los tipos: Gower 1, Gower 2 y Portland. Éstas sólo están presentes en el embrión.

EXISTEN OTRAS MOLECULAS COMBINADAS CON LA HEMOGLOBINA: Oxihemoglobina: Representa la hemoglobina que posee unido oxígeno

(Hb+O2)

Metahemoglobina: Hemoglobina cuyo grupo hemo tiene el hierro en estado férrico, Fe (III) (es decir, oxidado). Este tipo de hemoglobina no puede unir oxígeno. Se produce por una enfermedad congénita en la cual hay deficiencia de metahemoglobina reductasa, enzima encargada de mantener el hierro como Fe(II). La metahemoglobina también se puede producir por intoxicación de nitritos.

Carbaminohemoglobina: se refiere a la hemoglobina que ha unido CO2

después del intercambio gaseoso entre los glóbulos rojos y los tejidos (Hb+CO2).

Carboxihemoglobina: Hemoglobina resultante de la unión con el CO. Es letal en grandes concentraciones (40%). El CO presenta una afinidad 210 veces mayor que el oxígeno por la Hb, por lo que desplaza a este fácilmente y produce hipoxia tisular, pero con una coloración cutánea normal (produce coloración sanguínea fuertemente roja) (Hb+CO).