17.11.2014

1

Megaloblastik Anemi

Megaloblastik Anemi

• Sitoplazmaya göre çekirdeğin gecikmiş maturasyonu sonucu Kİ deki eritroblastlarda karakteristik anormalliklerin gözlendiği hastalık grubudur.

• Çekirdek olgunlaşmasında bozukluk mevcut ◄ Hatalı DNA sentezi

MA Sebepleri

• Vitamin B12 eksikliği

• Folik asit eksikliği

• Vitamin B12 veya folat metabolizması anormallikleri, transkobalamon eksikliği, nitröz oksit, anti-folat ilaçlar

• DNA sentezinin diğer defektleri, orotik asiduri gibi konjenital enzim eksiklikleri, alkol, hidroksiure, sitozin arabinozid kullanımı

Vitamin B12

• Doğada mikroorganizmalar tarafından üretilir.

• Hayvanlar ya diğer hayvansal gıdalarla ya da bakterilerle bulaşmış gıdaları tüketerek elde ederler. Barsaklarında iç üretim mevcut İnsanlarda yok. Dışarıdan alınması gerekiyor.

Vitamin B12

• Yapıda kobalt atomu mevcut.

• Kaynak: Hayvansal, KC, balık, süt ürünleri

• Bakterilerle kontamine değilse sebzelerde yok

• Emilim:Normal diette günlük ihtiyacın çok üzerinde B12 mevcut. Tedavi edici formları hidroksikobalamin yada hidroksikobalamin şeklindedir.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

2

Emilim

• Gastrik asidite ile proteinden ayrılır.

• 70 yaş üzerinde hipoklorhidri/ aklorhidri %20-25 B12emiliminde bozukluk

• Proteoliz ile ayrılan Kobalamin Kbl R proteinine bağlanır.Gastrik asiditenin fazla olduğu durumlarda Kbl bağlanma tercihi R proteini lehine

• Duodenuma gelince R proteini pankreatik proteazlar tarafından degrade edilir. Ancak IF etkilemez. 10-15 dakika içinde Kbl IF a transfer olmuş olur. R proteini B12 analoglarına bağlanırken IF bağlanmaz.

Emilim

• IF Midenin fundus ve kardia paryatel hücrelerin endoplazmik retikulumları tarafından üretilir.

• IF 2 bağlanma bölgesi var ☼ Kbl için ☼ İleal Kbl-IF reseptörü için

• IF ihtiyaçtan çok fazla üretilir.

• IF üretimi H2 blokerler ile inhibe edilir. Proton pompa inhibitörleri ile etki yok Çok uzun süreli kullanılmadıkça.

• Kbl-IF jejenum ve distal ileuma gelir. Mikrovilluslarda reseptör mevcut. Emilerek Kbl serbestleşip transkobalamin II ile bağlanır.

Terminal ileum

Transport

• Dokulara Kbl taşınması major olarak transkobalamin II (TCII) ile gerçekleşir. TCII KC, makrofajlar ve ileumda sentezlenen 38000 mol ağırlığında polipeptid

• TCII Kbl i reseptör ilişkili endositozla Kİ ve diğer dokulara taşır bu esnada kendisi parçalanır. TCII esas taşıyıcı proteib ancak içindeki B12 düşük. TCII düşük►MA, B12 düzeyi normal !! B12 TC I e bağlanır.( Granulositlerden salınır) TCI Kbl in Kİ taşıyamaz.

• TCIII primer granuller tarafından yapılır. Taşımada rolu yok

Biyokimyasal Etki B12

• Homosisteinin metionine metilasyonu sırasında koenzim olarak (Metil B12 yapısında)

• Metilmalonil Koenzim A nın süksinil KoA ya çevrilmesi (Deoksiadenozil B12)

dUMP dTMP→DNATimidilat Sentetaz

5CH3FH4

FH4

5-10CH2FH4

Glisin

Serin

FH2

Metionin

Homosistein

B12

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

3

Folik Asit

• Folik asit (Pteroilglutamik asit) suda çözünür. İnsanlar sentezleyemez. Bakteriler sentezler.İnsanlarda redukte formalrı tetrahidro folatlar etkin. FA tek C transferinde etkin.

• İhtiyaç: 75-100 μgr/gün. Diette poliglutamatlar şeklinde , Absorbsiyon öncesi dekonjugasyon gerekli.

• Yeşil sebzelerde bol bulunur. Ispanak, brokkoli, marul, bezelye, yeşil fasulye. Pişirme ile peoteine bağlı olmayan FA tahrip olur. Normal diette 200-300 μgr/gün mevcut. Depo 5 mgr. 3-4 ay ihtiyacı karşılar.!!! Depo B12 3-5 yıl !!!

FA Emilim Taşıma

• Folat kompleks poliglutamatlar şeklindedir. İnce barsakta hidrolazlarla poliglutamatlar monoglutamatlara hidrolizlenir. Barsak hücresinde indirgenir ve metillenir.

• Esas emilim yeri proksimal jejenum

• Mikter çok fazla ise difuzyon ile de emilebilir.

• 5-metil tetrahidrofolat tek fizyolojik dolaşan folattır. Albumine zayıf bağlanır.

FA Biokimyasal Reaksiyonlar

• Tek karbon transferinde etkin

• DNA sentezi, purin sentezi, pirimidin sentezi Timidilat sentezi, Homosistein metabolizmasında etkin

dUMP dTMP→DNATimidilat Sentetaz

5CH3FH4

FH4

5-10CH2FH4

Glisin

Serin

FH2

Metionin

Homosistein

B12

B12 FA

• Gıda: Et zengin

• Pişirme:%10-30 kayıp

• İhtiyaç: 2 μgr

• Diette alınan:5-30μgr

• Emilim: İleum

• Depo: 2-5μgr

• Sebzeler

• %70 100 kayıp

• 100 μgr

• 500-800 μgr

• Duodenum jejenum

• 5-10 μgr

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

4

Vit. B12 Eksikliği Sebepleri

• Dietsel Vejeteryanlar

• Malabsorbsiyon: Gastrik

Pernisiyöz anemi

IF konj. Eksikliği

Total gastrektomi

Atrofik gastrit

İntestinal

İntestinal kör loop

Kronik tropikal sprue

İleal rezeksiyon-Crohn

TCII eksikliği

İlaçlar: Kolesistramin, kolşisin,neomisin

Balık tenyası

• Metabolik bozukluklar: Konj. NadirEdinsel: N O maruziyet

Pernisiyöz Anemi

• Midedeki sekretuar komponentlerin atrofisine bağlı uzun süreli gastrit ile seyreden bir otoimmun olaydır.

• Mide duvarı ince, mononukleer hücre artışı mevcut

• Aklıhidri, IF yok/çok azalmış.

• Pik yaşı 60, kadınlar daha çok etkilenir.1.6-1 Hashimato, miksödem, Addison hast, vitiligo, hipoparatiroidi ile birliktelik

• A kan grubu, mavi gözler, erken saç ağarması, mide Ca riski fazla

• %90 paryetel hücre antikoru + Yarısı Kblin IF bağlanmasını engelleyici tarzda

Folik Asit Sebepleri

• Azalmış Alım: Dietsel Yaşlılık, mahrumiyet, alkolizm, fakirlik, keçi sütü,hemodializ, a.nevroza

Malabsorbsiyon: T. Sprue, celiak hast. Parsiyel gastrektomi, İB rezeksiyon, crohn, intestinal lenfoma, hipotiroidi

• Artmış ihtiyaç: Gebelik, laktasyon, Hemolitik anemiler, neoplazik hastalıklar, eksfolyatif dermatit,hipertiroidi, ineffektif eritropoez

• İlaçlar: MTX, antikonvulzanlar, sulfazalazin, trimethoprim

• KC depolarının azalması: Alkolizm, nonalkolik siroz, hepatom

Klinik

• Başlangıç genellikle sinsi, gittkçe artan anemi semptomları

• Ineffektif eritropoez: Limon sarısı renk• Epitel hasarı: Glossit, angular stomatit, kilo kaybı• Trombopeni: kanama• Nöropati: Medulla spinalisin subakut kombine

dejenerasyonu: Ağır B12 eksikliği: periferik duyusal sinirlerde, posterior ve lateral kolumnları tutan progressif nöropati, Simetrik, alt ekstremite daha çok etkilenir.

• FA Fötüste nöral tüp defektlerini azaltır.

Laboratuvar Bulguları

• Makrositer anemi MCV 95fl ↑ Sıklıkla 120-130 fl. Makroovalositer.

• Retikulosit anemi derecesi ile orantılı düşük

• BK. Trombosit düşük olabilir.

• Hipersegmente lökositler 6 ↑ loblu

• Kİ selluler, Eritroblastlar büyük, immatur eritroid seri, dev stab, metamyelosit

• Ind. Bil, LDH ↑, SD, ferritin N/ ↑

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

5

Normal Periferik Yayma

PY

Makroovalositoz, N/S dissosiasyon

PY PY

PY

Hipersegmentasyon

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

6

Figure 157-15

Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

PY

Lee H and Jo D. N Engl J Med 2009;360:e8

A 77-year-old woman presented with an insidious onset of fatigue and a burning sensation of the tongue on swallowing food

Kemik İliği

KİKİ

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

7

Megaloblastik Değişim

Kİ

Vit. B12 ve FA Eksikliğinin Tanısı

• Vit B12düşük

• Serum ve eritrosit Folatı düşük

• B12 + FA eksikliğinde Eritrosit folatı anlamlı

• Tedavide önce B12 sonre FA verilmeli, Nörolojik bulgular alevlenir.

• B12 eksikliğinde radyoaktif kobalt işaretli oral siyanokobalamin ile emilim testi yapılır.

Schilling testi:

• İşaretli B12 verilip idrarda atılımının denetlenmesi

• Oral işaretli B12+ yüksek dozde radyoaktif olmayan B 12 verilir. 24 saatlık idrarda B12atılımı tayin edilir.

İşaretli B12 IF+ işaretli B12

• Vejeteryan: Normal

• Pernisiyöz anemi, gastrektomi: Düşük

• İleal lezyon: Düşük

• İntestinal Kör loop:Düşük*

*Antibiotik tedavi ile düzelir.

• Normal

• Normal

• Düşük

• Düşük*

B12 FA eksikliğinin sebebi testler

• Diet öyküsü

• B12 absorbsiyon

• IF, Paryetel hücre antikorları

• Endoskopi

• Barsak baryum tarama

• Gastrik fonksiyon asit

• Helikobakter

• Diet öyküsü

• Barsak malabsorbsiyon testleri

• Jejunal biopsi

• Altta yatan hastalığın özellikleri

Tedavi

• Yaşlı, ciddi anemisi olanlar 5gr düşük mortaliteyüksek

• Plazma hacmi genişlemiştir. Kalp yem. Mevcuttur. Kan Tx yapılıp genel durum düzeltilmeli. Yavaş Txyapılmalı,

• Enfeksiyon varsa düzeltilmeli• Spesifik Tedavi: Testler için örnek alındıktan sonra

parenteral B12

• B12 ihtiyaç 1μg ancak geleneksel olarak 1000 μg yükleme dozu uygulanır.

• FA 1 mg idame verilir.• B12 idame ayda bir 1000 μg yapılır.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

8

Tedaviye Yanıt

• Uygun tedaviye başlandıktan sonra 24-48 saat sonra hasta kendini iyi hissetmeye başlar.

• Retikulosit krizi: 2-3. günde , 6-7 günde maksimum

• BK, trombosit 7-10 günde normalleşir.

• Kİ hemen düzelir.

• LDH ve ferritin yavaş yanıt verir.

• Periferik nöropati lısmen düzelir, spinal kord hasarı dönüşümsüz.

Proflaktik Tedavi

• B12 total gastrektomi, ileal rezeksiyonda önerilmeli

• Gebe, laktasyonda 400 μg FA önerilmeli

• Daha önce nöral tüp defekti olan gebelik öyküsü olanlarda 4 mgr.

• Kronik hemodializ hastaları, ciddi hemolitik anemisi olanlarkronik myeloskleroz, prematur bebekler

Figure 34-08

Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.Daha önce nöral tüp defekti olan gebelik öyküsü olanlarda 4 mgr.

Diğer Megaloblastik Anemiler

• Nadir. B12 ve FA metabolizmasındaki enzimlerin konjenital eksikliği

• TCII eksikliği

• Nitröz oksit maruziyeti hızla Megaloblastik anemi gelişir.

• MTX, trimetoprim kullanımı

• Orotik asiduri

• Purin ve pirimidin sentezinde konjenital enzim defektleri

Yetersiz Yanıt

• Tanı yanılgısı( MDS)

• Eşlik eden başka olay (DEA,enfeksiyon, hipotiroidi)

• Alınan antineoplazik ilaçlar

Megaloblastik Anemi Dışı Makrositoz Sebepleri

• Alkol• KC hastalığı• Miksödem• Retikulositoz• Sitotoksik ilaçlar• AA• Gebelik• MDS• MM• Neonatal

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com