ÉPIGENÉTICA Y GENÉTICA DE LA DIABETES

ÉPIGENÉTICA Y GENÉTICA DE LA DIABETES

DRA. MIRIAM BERENICE GONZÁLEZ IBARRAMédico Cirujano Especialista en DiabetesEducador en DiabetesBiomedicina Molecular, Genética de la DT2

AGOSTO 2014

FB: Dra Zucaritas IbarraTwitter: @draibarrazucar

www.find.org.mx

EPI- GENÉTICA

Proviene del griegoEPI: en o sobre

GENETICA: origen

Proviene del griegoEPI: en o sobre

GENETICA: origen

Estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación del desarrollo de un

organismo, desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia

Estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación del desarrollo de un

organismo, desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia

Cuando hablamos de epigenética nos referimos a fenómenos que no afectan la secuencia de ADN de los genes pero que sí varían su expresión.

Un poco de historia….

EPIGÈNESIS

El desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa

”La epigenética siempre ha sido todas las cosas extrañas y maravillosas que no pueden ser explicadas por la genética.”

Denise Barlow (Viena, Austria)

“El ADN no es más que una cinta que almacena información, pero no hay manera de sacar provecho de esta información sin un aparato para su reproducción. La epigenética se interesa por el reproductor de cintas.”

Bryan Turner (Birmingham, RU)

Se está encontrando evidencia, de que el medio ambiente, la nutrición, hábitos y el estilo de vida y factores psico-sociales podrían potencialmente modificar

nuestro epigenoma

Se está encontrando evidencia, de que el medio ambiente, la nutrición, hábitos y el estilo de vida y factores psico-sociales podrían potencialmente modificar

nuestro epigenoma

Programación Metabólica

Existe un concepto adicional y es el de prevenir enfermedades a futuro mediante la llamada Programación Metabólica Temprana.

Existe un concepto adicional y es el de prevenir enfermedades a futuro mediante la llamada Programación Metabólica Temprana.

En la década de los setenta determinaba que las madres debían alimentar adecuadamente a sus hijos para evitarles la desnutrición y que ganaran peso y

talla.

En la década de los setenta determinaba que las madres debían alimentar adecuadamente a sus hijos para evitarles la desnutrición y que ganaran peso y

talla.

Programación?¿?..

• Acción y efecto de programar. – Este verbo tiene varios usos: se refiere a idear y

ordenar las acciones que se realizarán y que tendrán impacto en estas.

Programación…

• La inducción, detección o alteración del desarrollo de una estructura.

• El establecimiento de un sistema fisiológico por medio de la estimulación o la agresión precoz actuando en un periodo sensible.

En 1991 Alan Lucas En 1991 Alan Lucas “Programación”“Programación”

Periodos sensibles en el ser humano…

• Se considera a la etapa intrauterina neonatal, lactancia y periodos críticos del desarrollo.

• Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la restricción de nutrientes

• Las adaptaciones mas importantes ocurren ante la restricción de nutrientes

R= CATABOLISMOR= CATABOLISMO

Ocurre optimizando los nutrientes en órganos vitalesOcurre optimizando los nutrientes en órganos vitales

Gluckman et al

Los cambios en el crecimiento y en el metabolismo que se originan en la vida fetal

• una información en función del ambiente materno que le preparará para la vida postnatal

Si la situación contraria ocurre y frente a una información de escasez se encuentra un ambiente de abundancia se generan las condiciones para la aparición de enfermedades

Crónicas

Si la situación contraria ocurre y frente a una información de escasez se encuentra un ambiente de abundancia se generan las condiciones para la aparición de enfermedades

Crónicas

Si el ambiente con el que se encuentre coincide con la información recibida nos encontramos adaptación.

Barker DPJ. Fetal programming: influences on development and disease in later life. NIH Monograph Series. NewYork. Marcel Dekker, 2000.

Es una adaptación funcional o estructural permanente.

Ejemplo:-

El desarrollo de un volumen torácico mayor en los nacidos a gran altitud para facilitar un mejor intercambio de gases en una localización con bajas concentraciones de oxígeno.

Gluckman PD, Cutfield W, Hofman P, Hanson MA. The fetal, neonatal, and infant environments. The long-term consequencesfor disease risk. Early Hum Dev 2005; 81: 51-9.

INDIVIDUOS CON GENOTIPO AHORRADOR

INDIVIDUOS CON GENOTIPO AHORRADOR

SOCIEDADTRADICIONAL

SOCIEDADMODERNA

http://mono_obeso.typepad.com/photos/sedentarismo_evolucin_y_p/imagen18.png

-Pocas grasas saturadas-Actividad física elevada

- Alta ingesta de HC-Sedentarismo

ALTERACIONES METABÓLICASMÁXIMA EFICACIA METABOLICAMÁXIMA EFICACIA METABOLICA

-Reducción de tamaño y fuerza muscular-Menor capacidad muscular de oxidar glucosa y ácidos grasos-Insulinoresistencia-Disbalance energético

ENFERMEDAD

EXPRESIÓN GENETICA ANORMALEXPRESIÓN GENETICA ANORMALEXPRESIÓN GENETICA CORRECTAEXPRESIÓN GENETICA CORRECTA

-Aumento de tamaño y fuerza muscular-Mayor capacidad muscular de oxidar glucosa y ácidos grasos-Mejor sensibilidad a la insulina-Balance energético

FENOTIPO QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA Y LA ENFERMEDAD

FENOTIPO QUE PERMITE LA SUPERVIVENCIA Y LA ENFERMEDAD

SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA

A lo largo de la evolución…

RecombinaciónRecombinación

Crecimiento de la poblaciónCrecimiento de la poblaciónFlujo de genes

Selección naturalSelección natural

MutacionesMutaciones

1. Fraga MF, et al. 2005Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (30): 10604-9.

• Mecanismos: 1) alteración en las proteínas de la cromatina que

intervienen en el plegamiento del DNA durante la transcripción.

2 )modificación en el grado de metilación de las bases nucleótidicas del DNA.

• el estudio de los cambios heredables en la función de los genes

-Alteraciones cardiovasculares- Obesidad- Diabetes- Dislipidemias

• Disminuye la cantidad de elastina en los vasos sanguíneos

• Menor producción de miocitos

• Alteraciones genéticas: • KCNJ1

Whincup PH, Kaye SJ, Owen CG, et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2008; 300:2886-97.

DIABETES

• Menor cantidad de células beta• La asociación con el bajo peso es independiente de las influencias

del estilo de vida posterior

insuficiencia uteroplacentaria :- Cambios adaptativos encaminados a garantizar la supervivenciainsuficiencia uteroplacentaria :- Cambios adaptativos encaminados a garantizar la supervivencia

producir alteraciones permanentes en la estructura y la función de determinados órganos y sistemas y condicionar un riesgo aumentado de

padecer enfermedad metabólica o cardiovascular años más tarde.

producir alteraciones permanentes en la estructura y la función de determinados órganos y sistemas y condicionar un riesgo aumentado de

padecer enfermedad metabólica o cardiovascular años más tarde.

• 1962 James Neel Gene ahorrativo“thrifty gene”

• 1962 James Neel Gene ahorrativo“thrifty gene”

INDIOS PIMA

Prevalence of type 2 diabetes among Pima Indian adults, Arizona, aged 20 to 24, by diabetes status of the mother

during pregnancy. A prediabetic mother is one who develops diabetes after delivery. Data from Pettitt et al, 1988

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GENES DE SUSCEPTIBILIDAD A DT2

Localización:

locus 2q37.3

Función:Codifica una proteasa de cisteína no

lisosómica que tiene que ver con las cascadas de señalización intracelular y apoptosis

GEN CALPAÍNA 10

Apoptosis en la célula b pancreática (Jonhson y colaboradores, 2004)

Proceso de secreción de insulina mediado por glucosa a través de la acumulación de Ca 2+ intracelular y la fusión de gránulos de insulina a la

membrana (Marshall y colaboradores, 2004)

ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONALACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL

La variación de la CAPN-10 en el intrón 3 (SNP43, G/A) se asocia con tres veces mayor riesgo a padecer

diabetes en México-Americanos y un incremento en el riesgo a padecer diabetes en poblaciones del norte

de Europa.(1)

La variación de la CAPN-10 en el intrón 3 (SNP43, G/A) se asocia con tres veces mayor riesgo a padecer

diabetes en México-Americanos y un incremento en el riesgo a padecer diabetes en poblaciones del norte

de Europa.(1)

(1)Evans et al, . Am J Hum Genet. 2001 Sep;69(3):544-52, Fullerton et al, Am J Hum Genet. 2002 May;70(5):1096-106, Garant et al, 2002, Fingerlin et al, Diabetes 2002, 51:1644-1648, Cassell et al, Diabetes 2002, 51:1622-1628, Horikawa et al,. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:244-247 ).

CAPN-10 y Diabetes Tipo 2CAPN-10 y Diabetes Tipo 2

Los polimorfismos más relevantes son las variantes en los sitios 43, 19 y 63.

Los polimorfismos más relevantes son las variantes en los sitios 43, 19 y 63.

Asociación de CALP10 como un marcador de asociación para DT2 en pacientes mexico

americanos (NATURE GENETICS 2000;26(2):135-137)

Asociación de CALP10 como un marcador de asociación para DT2 en pacientes mexico

americanos (NATURE GENETICS 2000;26(2):135-137) ANALISIS DE LIGAMIENTO: DT2 14%

MEXICO- AMERICANOS6% OTROS GRUPOS ÉTNICOS

HALLAZGOS RECIENTES:

SNP 43 499 SUJETOS218 DT2

114 SANOS CON AHF90 SIN AHF

SNP 43 499 SUJETOS218 DT2

114 SANOS CON AHF90 SIN AHF

ac Eduardo López-Orduña, a Adan Valladares, c Jaime García-Mena.,b Niels Wacher-Rodarte, d Jesús Kumate y a Miguel Cruz.

20% RIESGO A PADECER DT2 GENOTIPO G/GASOCIADO CON LA DISMINUCIÓN DE LOS MENSAJEROS

20% RIESGO A PADECER DT2 GENOTIPO G/GASOCIADO CON LA DISMINUCIÓN DE LOS MENSAJEROS

FRECUENCIAS ALÉLICAS EN OTRAS POBLACIONES

Table 5. Comparison of allele frequencies of SNP-43 (G→A) polymorphism in the CAPN10 in diverse populations

Allele G Freq Allele A Freq

Population T2D/Controls T2D Controls T2D Controls Reference

British 444/424 0.73 0.72 NA NA Song et al 2004

Pima Indians 298/677 0.63 0.62 NA NA Song et al 2004

Afro Americans 166/993 0.89 0.87 NA NA Song et al 2004

Mexican Americans 233/101 0.80 0.75 NA NA Song et al 2004

Mexicans 264/224 0.68 0.67 0.31 0.32 Del Bosque-Plata et al 2004

Mexicans 218*/90 0.65 0.58 0.35 0.42 This work

N = 89 mujeres MEDIA / DS

EDAD ( años) 42..7 años ( +14.5)

PESO ( kgs) 62.2 kgs ( +12.1)

TALLA ( cms) 1.48 cms ( +.0753)

PA SISTOLICA (mmHg) 116.9 mmHg ( +16.5)

PA DIASTOLICA (mmHg) 73.98 mmHg ( +10.4)

ICC ( cms) 95.56 cms ( +14.5)

IMC ( kg/m2) 28.05 cms ( +4.75)

COLESTEROL ( mg/dL) 157.4 mg/dL ( + 39.6)

HDL ( mg/dL) 35.83 mg/dL ( +16.8)

LDL (mg/dL) 114.9 mg/dL( + 50.3)

GLUCOSA (mg/dL) 148.6 mg/dL( +93.5)

TRIGLICERIDOS(mg/dL) 190.82 mg/dL( +113.3)

HBA1C (%) 7.71 %( +14.5)

INSULINA mUI/ml 6.84 mUI/m ( +7.67)

HOMA - IR 2.27 ( +1.5)

DATOS GENERALESDATOS GENERALES

PESO AL NACER: promedio: 2.750

42 mujeres: Diabetes Gestacional

CONCLUSIONES

El crecimiento fetal de la propia madre y su dieta y composición corporal antes y durante el embarazo juegan un papel clave en la programación de la salud futura de sus hijos. Pero todavía carecemos de suficientes datos clínicos para recomendar cambios en las recomendaciones alimentarias a las embarazadas.

Es preciso avanzar en el conocimiento del crecimiento fetal y los factores que en él intervienen.

Estudios epigenéticos en poblaciones indígenas y mestizas mexicanas

Alimentación balanceada .- CALIDAD Y CANTIDAD .- PILAR para los procesos regulatorios del metabolismo.

GRACIAS

DRA. MIRIAM BERENICE GONZALEZ IBARRAFB: Dra Zucaritas IbarraTwitter: @draibarrazucar

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