APOPTOSIS&

CANCERPresenter:fatemeh choopani

Outlineتعریف1(تاریخچه2(انواع مرگ سلولی3(ضرورت آپپتوز4(کاسپاز5(مکانیسم و مسیرها ی آپپتوز6(آپپتوز و سرطان و عوامل وابسته7(اقدامات درمانی وابسته به آپپتوز در سرطان8(

:تعریف کلمه آپپتوزیس‘‘apoptosis’’

از ریشه یونانی به معنای:)جداشدن گلبرگ هااز گل

یاریختن برگ درختان در پاییز می باشد(

واژه آپپتوزیس(a-po-toe-sis ) اولین بار در یک نشریه

و همکاران در kerrبوسیله ی به معنای مرگ ۱۹۷۲سال

سلولی با مورفولوژی مشخص توصیف شد.

History:

1800s Numerous observation of cell death1908 Mechnikov wins Nobel prize )phagocytosis(

1930-40 Studies of metamorphosis

1948-49 Cell death in chick limb & exploration of NGF

1955 Beginning of studies of lysomes

1964-66 Necrosis & PCD described

1971 Term apoptosis coined

1980-82 DNA ladder observed & ced-3 identified1989-91 Apoptosis genes identified, including bcl-2,fas/apo1 & p53, ced-3 sequenced

Physiological

apoptosis autophagic other

Cell death

Necrotic

Caspase-dependent Caspase-independent

receptor-caspase 8 mitochondria-caspase 9

Classification of cell death

Necrosis Apoptosis غیر فعال فعال

پاتولوژیک فیزیولوژیک یا پاتولوژیک

تورم-لیز تراکم و ارتباط متقاطع

پراکنده فاگوسیته

التهاب عدم التهاب

القای خارج القای داخلی یا خارجی

باشند می تعادل در حیات ادامه و مرگ میان سلولهاDAMAGE Physiological death signals

DEATH SIGNAL

PROAPOPTOTICPROTEINS

ANTIAPOPTOTICPROTEINS

bcl-2 family

bax famil

y

ها اندام توسعه و ايجاد جنين در پا و دست انگشتان ايجاد مانند حفره ارگانهای ايجاد مغز هاي نرون بين مناسب اتصاالت ايجاد ژنیتال دستگاه تكامل

مضر هاي سلول نابودي ويروس به آلوده هاي سلول الزم غير ايمني هاي سلول در جهش داراي DNA سلولهاي سرطاني هاي سلول

آپوپتوز ضرورت

o سیستئین از یک خانواده که پروتئازهای داخل سلولی

در شروع و نقش محوری یک اراي اجرای آپپتوزیس دارد و د

توالي پنتاپپتيدي حفظ   و حاوي QACXGشدة 

جايگاه فعال ، سيستئين می باشند

o عضو مختلف ۱۴حد اقل کاسپازها در سلولهای

پستانداران شناسایی شده اند

o پرو آنزیم همگی به عنوان)زیموژن(با های غیر فعال کیلو ۵۶-۳۲وزن ملکولی

دالتون می باشند

CaspasesCysteinyl aspartate specific proteases

Caspase subgroups

معرفی شد�ه و به کاسپاز اصلی ۱۰ تاکنونطور عمد�ه به این صورت طبقه بند�ی می

شوند� : initiator:آغازگر کاسپازهای•

)۲،۸،۹،۱۰(: effectorکاسپازهای اجرا کنند�ه •

(۳،۶،۷): (inflammatoryکاسپازهای التهابی)•

(۱،۴،۵) سایر کاسپاز ها معرفی شده

۱۱،۱۲،۱۳،۱۴عبارتنداز:نقش مرکزی در فرایند آپپتوتیک بوسیله

( انجام می گیرد CPP32 یا )۳کاسپاز

آپپتوز اصلی مسیر دو کلی بررسی

Apoptosis

Caspases

Pro-apoptotic receptor

Pro-apoptotic ligand

Cell-extrinsicpathway

Cell-intrinsicpathway

BAX

BCL2

PUMA

Stress

Mitochondria

The Extrinsic Apoptosis Pathway

Pro-apoptotic ligand

Caspase 3, 6, 7

Apoptosis

FADD

FLIP

DR5

DR4

Cell-extrinsicpathway

Procaspase 8, 10

Caspase 8, 10

Death Receptors & their ligands

رسپتور ها و لیگاندهای شناخته شده

FasR )CD95/APO1( FasL DR3 Apo3L DR4 )TRAIL-R1( Apo2L DR5 )TRAIL-R2( Apo2L TNFR1 TNF-α TNFR2 TNF-ß

LigandsReceptors

The Intrinsic Apoptosis Pathway

ChemotherapyRadiotherapy

Caspase 3, 6, 7

Apoptosis

p53

BAX, BAK

Cell-intrinsicpathway

BCL2, BCLXL, MCL1

Mitochondria

SMAC/DIABLO

p53

Caspase 9

DNA damage

PUMA, NOXA

p53

APAF1Cytochrome c

DNA damage

IAP

bcl-2 family

•Bcl (B cell lymphoma)-2

جابجایی از شده کلونکروموزومی های

مرگ • بر مهاری اثرو • پرو گروه سه دارای

آپپتوتیک آنتی

Increased Apoptosis

بیماریهای نورو دژنراتیو•آسیب های ایسکمیک •مرگ سلولهای آلوده به •

ویروس )هپاتیت((CD4ایدز )مرگ سلولهای • FasLتومورهای دارای •

بسیار پیشرونده اندآپپتوز القا شده توسط •

میکرو ارگانیسم ها

Defective Apoptosis در صد سرطانهای ۵۰•

p53 انسانی جهش دردارند

تومور های وابسته به • ,breastهورمون)

prostate)لنفوم های فولیکوالر و •

سرطان کولون سطوح دارندBcl-2باالیی ازبیان

p53 به HPVپروتئین •غیر فعال متصل می شود

- باعث EBVپروتئین • Bbcl-2افزایش تولید

میشود اختالالت اوتوایمنیون •

■

۱-The Bcl-2 family of proteins

overexpressionof Bcl-2

prostate cancerneuroblastoma,glioblastoma

breast carcinoma

Overexpression of Bcl-xLmulti-drug resistance phenotype in tumour cells

mutations in the bax genecolorectal cancer

high levels of anti-apoptotic Bcl-2chronic lymphocyticleukaemia )CLL(

p53-Mediated Apoptosis

H2N COOH

TA PP DB T CTD

TATransactivation domain

( مانند رونویس�ی در درگی�ر های ( TATA BOXBPپروتئی�ن و همراه های فاکتور وانکوژ�ن اتص�ال هدف TP53ک�ه Mdm2نیزجایگاه مورد شدن کوئتینه یوب�ی برای رابازدارنده ) دهد می (p19ARFقرار

PPPolyproline domain سازی فعال برای نه اما رونویسی سرکوب و آپپتوز القای برای ضروری

DBSequence-specific DNA binding domainها تومور در جهش بیشترین با ای ناحیه

TTetramerization domainبه اتصال و اولیگومریزاسیون برای DNAضروری

CTDCOOH-termainal domainدومین منفی TAتنظیم

p53gene TP53)17p13.1(

) ژنوم )محافظاز p53نقص نیمی از بیش در

است شده دیده سرطانها

ATM/p53 Signaling Pathway

Cell-cycle arrest or apoptosis induced by excessive stimulation of mitogenic pathways. Abnormally high levels of Myc cause the activation of p19ARF, which binds and inhibits Mdm2 and thereby causes increased p53 levels (see Figure 17-33). Depending on the cell type and extracellular conditions, p53 then causes either cell-cycle arrest or apoptosis.

Inhibitor of apoptosis proteins )IAPs(

تنظیم آپپتوز و سایتوکایین ها و انتقالپیام

دومین پروتئینیbaculovirus IAPrepeat )BIR(

جلوگیری از فعالیت کاسپازها با حفظ شده در BIRاتصال به دومین

جایگاه فعال کاسپاز و جلوگیری از تشکیل کاسپاز فعال

NAIP )BIRC1(, c-IAP1)BIRC2(, c-IAP2 )BIRC3(, X-linked IAP )XIAP, BIRC4(,Survivin )BIRC5(, Apollon )BRUCE, BIRC6(, Livin/MLIAP)BIRC7( and IAP-like protein 2 )BIRC8(

پانکراس سرطان سلولهای درمانی شیمی به مقاومت

در حد از بیش بیانولنفوما مالنوما

حد از بیش :Survivinبیانhaematological malignancies

Survivin , با XIAP:inهمراهnonsmall

cell lung carcinoma )NSCLCs

Reduced capsase activity بروز سرطان کولورکتال ۹کاسپاز مهار stage II

در بسیاری از مراجعین

سطوح کاهش یافته یا نبودmRNA در ۳ کاسپاز تومورهای سینه تخمدان و سرویکس

در سلولهای) )۳کاسپاز نقص حساسیت MCF-7 سرطان سینه و عدم آپپتوز در پاسخ به داروهای

ضد سرطان

در کوریو کارسینوما ۱۰ و ۸کاسپازهای مهار

Impaired death receptor signalling در گیر در مسیر خارجی آپپتوزعالمت رسانی اختالل یافته و کاهش آپپتوز TNFR1 )also known as DR 1( and Fas )also known

as DR2, CD95 or APO-1( examples of death receptors include DR3 )or APO-(,

DR4 [or TNF-related apoptosis inducing ligand receptor1( TRAIL-1 )or APO-2], DR5 )or TRAIL-2(, DR 6,

ectodysplasinA receptor )EDAR( and nerve growth factor

receptor )NGFR( ،از دست رفتن درFas و تنظیم ناکافی FasL, DR4,

DR5( نئوپالزی داخل اپیتلیالی سرویکالCIN-) کاهش بیانCD95 در لوسمی مقاوم به درمان

treatment strategies targeting apoptosis

Targeting the Bcl-2 family ofproteins

Agents that target the Bcl-2family proteins

Silencing the Bcl family antiapoptoticproteins/genes

Oblimersen sodium: میلویید مزمن لوسمی

Small molecule inhibitors of the Bcl-2 family of proteins: sodium butyrate,

depsipetide, fenretinide and flavipirodo.

BH3 mimetic s :ABT-737 مواد از ممانعتآپپتوتیک Bcl-2, Bcl-xL, and Bcl-W آنتی

سلول کارسینوم و لنفوما در سایتتوکسیتی نمایشریه کوچک

Bcl-2 specific siRNA: پانکراس : کارسینوم

Silencing سینه : سرطان

Targeting

p53

p53-based gene therapy

p53-based drug therapy

p53-based immunetherapy

ژن نوع وحشیP53 درون یک وکتور رترو ویروسی به سلولهایکارسینوم سلولهای غیر کوچک ریه تزریق شده است

ژن نوع وحشیP53 برای تومورهای حساس گردن و سر وکولورکتال و پروستات به کار رفته است

آدنو ویروس انکولیتیک ترانس ژنیکONYX-015 برای لیز به کار رفته است P53سلولهای توموری با نقص

Small molecule sPhikan 083 : به موتانتهایP53 اتصال یافته و آنها را بازیابی می کنند

CP-31398: بازیابی موتانهای ناپایدارP53 MI-219 تعامل:MDM2-p53 را بهم میزند

واکسن حاوی وکتور آدنوویروسی تضعیف شده در بیماران مراحل پیشرفته : وحشی انسانP53نوترکیب با

سرطان برای پایداری بیماری استفاده شده است

Tتزریق آن به دندریتیک سل ها و ایجاد پاسخ : P53پپتید CELL مخصوصP53

Targeting IAPS

Antisense approach

siRNA approach

سلولهای در درمانی شیمی فعالیت افزایشریه سرطانی

دادن قرار :XIAPهدفغیر انسانی سرطانهای در تراپی رادیو به حساسیت افزایش

به TP53وابسته

دادن قرار :Survivinو XIAPهدفهای آسیب بدنبال مرگ به هماپوئتیک سلولهای کردن حساس

سرطان به منجر شیمیایی

Targeting caspases

Caspase-based drug therapy

Caspase-based gene therapy

Apoptin : القای انتخابی آپپتوز درسلولهای بدخیم

فعال کننده های کاسپازآستانه ی فعالیت کوچک ملکول:

کاسپازی را کاهش داده و باعث افزایش حساسیت به داروها میشود

انسانی ۳ژن درمانی کاسپاز :در تومورهای کبدی با القای وسیع آپپتوز

و کاهش حجم تومور

انتقال ژن مداوم فعالبه سلولهای هپاتوم :۳کاسپاز

انسانی والقای آپپتوز آدنو ویروس نوترکیب حامل

:اثر ضد سزطان ۳ایمونو کاسپاز در سلوهای کبدی و کارسینوم هپاتو

سلولر