Outlineتعریف1(تاریخچه2(انواع مرگ سلولی3(ضرورت آپپتوز4(کاسپاز5(مکانیسم و مسیرها ی آپپتوز6(آپپتوز و سرطان و عوامل وابسته7(اقدامات درمانی وابسته به آپپتوز در سرطان8(
:تعریف کلمه آپپتوزیس‘‘apoptosis’’
از ریشه یونانی به معنای:)جداشدن گلبرگ هااز گل
یاریختن برگ درختان در پاییز می باشد(
واژه آپپتوزیس(a-po-toe-sis ) اولین بار در یک نشریه
و همکاران در kerrبوسیله ی به معنای مرگ ۱۹۷۲سال
سلولی با مورفولوژی مشخص توصیف شد.
History:
1800s Numerous observation of cell death1908 Mechnikov wins Nobel prize )phagocytosis(
1930-40 Studies of metamorphosis
1948-49 Cell death in chick limb & exploration of NGF
1955 Beginning of studies of lysomes
1964-66 Necrosis & PCD described
1971 Term apoptosis coined
1980-82 DNA ladder observed & ced-3 identified1989-91 Apoptosis genes identified, including bcl-2,fas/apo1 & p53, ced-3 sequenced
Physiological
apoptosis autophagic other
Cell death
Necrotic
Caspase-dependent Caspase-independent
receptor-caspase 8 mitochondria-caspase 9
Classification of cell death
Necrosis Apoptosis غیر فعال فعال
پاتولوژیک فیزیولوژیک یا پاتولوژیک
تورم-لیز تراکم و ارتباط متقاطع
پراکنده فاگوسیته
التهاب عدم التهاب
القای خارج القای داخلی یا خارجی
باشند می تعادل در حیات ادامه و مرگ میان سلولهاDAMAGE Physiological death signals
DEATH SIGNAL
PROAPOPTOTICPROTEINS
ANTIAPOPTOTICPROTEINS
bcl-2 family
bax famil
y
ها اندام توسعه و ايجاد جنين در پا و دست انگشتان ايجاد مانند حفره ارگانهای ايجاد مغز هاي نرون بين مناسب اتصاالت ايجاد ژنیتال دستگاه تكامل
مضر هاي سلول نابودي ويروس به آلوده هاي سلول الزم غير ايمني هاي سلول در جهش داراي DNA سلولهاي سرطاني هاي سلول
آپوپتوز ضرورت
o سیستئین از یک خانواده که پروتئازهای داخل سلولی
در شروع و نقش محوری یک اراي اجرای آپپتوزیس دارد و د
توالي پنتاپپتيدي حفظ و حاوي QACXGشدة
جايگاه فعال ، سيستئين می باشند
o عضو مختلف ۱۴حد اقل کاسپازها در سلولهای
پستانداران شناسایی شده اند
o پرو آنزیم همگی به عنوان)زیموژن(با های غیر فعال کیلو ۵۶-۳۲وزن ملکولی
دالتون می باشند
CaspasesCysteinyl aspartate specific proteases
Caspase subgroups
معرفی شد�ه و به کاسپاز اصلی ۱۰ تاکنونطور عمد�ه به این صورت طبقه بند�ی می
شوند� : initiator:آغازگر کاسپازهای•
)۲،۸،۹،۱۰(: effectorکاسپازهای اجرا کنند�ه •
(۳،۶،۷): (inflammatoryکاسپازهای التهابی)•
(۱،۴،۵) سایر کاسپاز ها معرفی شده
۱۱،۱۲،۱۳،۱۴عبارتنداز:نقش مرکزی در فرایند آپپتوتیک بوسیله
( انجام می گیرد CPP32 یا )۳کاسپاز
آپپتوز اصلی مسیر دو کلی بررسی
Apoptosis
Caspases
Pro-apoptotic receptor
Pro-apoptotic ligand
Cell-extrinsicpathway
Cell-intrinsicpathway
BAX
BCL2
PUMA
Stress
Mitochondria
The Extrinsic Apoptosis Pathway
Pro-apoptotic ligand
Caspase 3, 6, 7
Apoptosis
FADD
FLIP
DR5
DR4
Cell-extrinsicpathway
Procaspase 8, 10
Caspase 8, 10
Death Receptors & their ligands
رسپتور ها و لیگاندهای شناخته شده
FasR )CD95/APO1( FasL DR3 Apo3L DR4 )TRAIL-R1( Apo2L DR5 )TRAIL-R2( Apo2L TNFR1 TNF-α TNFR2 TNF-ß
LigandsReceptors
The Intrinsic Apoptosis Pathway
ChemotherapyRadiotherapy
Caspase 3, 6, 7
Apoptosis
p53
BAX, BAK
Cell-intrinsicpathway
BCL2, BCLXL, MCL1
Mitochondria
SMAC/DIABLO
p53
Caspase 9
DNA damage
PUMA, NOXA
p53
APAF1Cytochrome c
DNA damage
IAP
bcl-2 family
•Bcl (B cell lymphoma)-2
جابجایی از شده کلونکروموزومی های
مرگ • بر مهاری اثرو • پرو گروه سه دارای
آپپتوتیک آنتی
Increased Apoptosis
بیماریهای نورو دژنراتیو•آسیب های ایسکمیک •مرگ سلولهای آلوده به •
ویروس )هپاتیت((CD4ایدز )مرگ سلولهای • FasLتومورهای دارای •
بسیار پیشرونده اندآپپتوز القا شده توسط •
میکرو ارگانیسم ها
Defective Apoptosis در صد سرطانهای ۵۰•
p53 انسانی جهش دردارند
تومور های وابسته به • ,breastهورمون)
prostate)لنفوم های فولیکوالر و •
سرطان کولون سطوح دارندBcl-2باالیی ازبیان
p53 به HPVپروتئین •غیر فعال متصل می شود
- باعث EBVپروتئین • Bbcl-2افزایش تولید
میشود اختالالت اوتوایمنیون •
■
۱-The Bcl-2 family of proteins
overexpressionof Bcl-2
prostate cancerneuroblastoma,glioblastoma
breast carcinoma
Overexpression of Bcl-xLmulti-drug resistance phenotype in tumour cells
mutations in the bax genecolorectal cancer
high levels of anti-apoptotic Bcl-2chronic lymphocyticleukaemia )CLL(
p53-Mediated Apoptosis
H2N COOH
TA PP DB T CTD
TATransactivation domain
( مانند رونویس�ی در درگی�ر های ( TATA BOXBPپروتئی�ن و همراه های فاکتور وانکوژ�ن اتص�ال هدف TP53ک�ه Mdm2نیزجایگاه مورد شدن کوئتینه یوب�ی برای رابازدارنده ) دهد می (p19ARFقرار
PPPolyproline domain سازی فعال برای نه اما رونویسی سرکوب و آپپتوز القای برای ضروری
DBSequence-specific DNA binding domainها تومور در جهش بیشترین با ای ناحیه
TTetramerization domainبه اتصال و اولیگومریزاسیون برای DNAضروری
CTDCOOH-termainal domainدومین منفی TAتنظیم
p53gene TP53)17p13.1(
) ژنوم )محافظاز p53نقص نیمی از بیش در
است شده دیده سرطانها
Cell-cycle arrest or apoptosis induced by excessive stimulation of mitogenic pathways. Abnormally high levels of Myc cause the activation of p19ARF, which binds and inhibits Mdm2 and thereby causes increased p53 levels (see Figure 17-33). Depending on the cell type and extracellular conditions, p53 then causes either cell-cycle arrest or apoptosis.
Inhibitor of apoptosis proteins )IAPs(
تنظیم آپپتوز و سایتوکایین ها و انتقالپیام
دومین پروتئینیbaculovirus IAPrepeat )BIR(
جلوگیری از فعالیت کاسپازها با حفظ شده در BIRاتصال به دومین
جایگاه فعال کاسپاز و جلوگیری از تشکیل کاسپاز فعال
NAIP )BIRC1(, c-IAP1)BIRC2(, c-IAP2 )BIRC3(, X-linked IAP )XIAP, BIRC4(,Survivin )BIRC5(, Apollon )BRUCE, BIRC6(, Livin/MLIAP)BIRC7( and IAP-like protein 2 )BIRC8(
پانکراس سرطان سلولهای درمانی شیمی به مقاومت
در حد از بیش بیانولنفوما مالنوما
حد از بیش :Survivinبیانhaematological malignancies
Survivin , با XIAP:inهمراهnonsmall
cell lung carcinoma )NSCLCs
Reduced capsase activity بروز سرطان کولورکتال ۹کاسپاز مهار stage II
در بسیاری از مراجعین
سطوح کاهش یافته یا نبودmRNA در ۳ کاسپاز تومورهای سینه تخمدان و سرویکس
در سلولهای) )۳کاسپاز نقص حساسیت MCF-7 سرطان سینه و عدم آپپتوز در پاسخ به داروهای
ضد سرطان
در کوریو کارسینوما ۱۰ و ۸کاسپازهای مهار
Impaired death receptor signalling در گیر در مسیر خارجی آپپتوزعالمت رسانی اختالل یافته و کاهش آپپتوز TNFR1 )also known as DR 1( and Fas )also known
as DR2, CD95 or APO-1( examples of death receptors include DR3 )or APO-(,
DR4 [or TNF-related apoptosis inducing ligand receptor1( TRAIL-1 )or APO-2], DR5 )or TRAIL-2(, DR 6,
ectodysplasinA receptor )EDAR( and nerve growth factor
receptor )NGFR( ،از دست رفتن درFas و تنظیم ناکافی FasL, DR4,
DR5( نئوپالزی داخل اپیتلیالی سرویکالCIN-) کاهش بیانCD95 در لوسمی مقاوم به درمان
treatment strategies targeting apoptosis
Targeting the Bcl-2 family ofproteins
Agents that target the Bcl-2family proteins
Silencing the Bcl family antiapoptoticproteins/genes
Oblimersen sodium: میلویید مزمن لوسمی
Small molecule inhibitors of the Bcl-2 family of proteins: sodium butyrate,
depsipetide, fenretinide and flavipirodo.
BH3 mimetic s :ABT-737 مواد از ممانعتآپپتوتیک Bcl-2, Bcl-xL, and Bcl-W آنتی
سلول کارسینوم و لنفوما در سایتتوکسیتی نمایشریه کوچک
Bcl-2 specific siRNA: پانکراس : کارسینوم
Silencing سینه : سرطان
Targeting
p53
p53-based gene therapy
p53-based drug therapy
p53-based immunetherapy
ژن نوع وحشیP53 درون یک وکتور رترو ویروسی به سلولهایکارسینوم سلولهای غیر کوچک ریه تزریق شده است
ژن نوع وحشیP53 برای تومورهای حساس گردن و سر وکولورکتال و پروستات به کار رفته است
آدنو ویروس انکولیتیک ترانس ژنیکONYX-015 برای لیز به کار رفته است P53سلولهای توموری با نقص
Small molecule sPhikan 083 : به موتانتهایP53 اتصال یافته و آنها را بازیابی می کنند
CP-31398: بازیابی موتانهای ناپایدارP53 MI-219 تعامل:MDM2-p53 را بهم میزند
واکسن حاوی وکتور آدنوویروسی تضعیف شده در بیماران مراحل پیشرفته : وحشی انسانP53نوترکیب با
سرطان برای پایداری بیماری استفاده شده است
Tتزریق آن به دندریتیک سل ها و ایجاد پاسخ : P53پپتید CELL مخصوصP53
Targeting IAPS
Antisense approach
siRNA approach
سلولهای در درمانی شیمی فعالیت افزایشریه سرطانی
دادن قرار :XIAPهدفغیر انسانی سرطانهای در تراپی رادیو به حساسیت افزایش
به TP53وابسته
دادن قرار :Survivinو XIAPهدفهای آسیب بدنبال مرگ به هماپوئتیک سلولهای کردن حساس
سرطان به منجر شیمیایی
Targeting caspases
Caspase-based drug therapy
Caspase-based gene therapy
Apoptin : القای انتخابی آپپتوز درسلولهای بدخیم
فعال کننده های کاسپازآستانه ی فعالیت کوچک ملکول:
کاسپازی را کاهش داده و باعث افزایش حساسیت به داروها میشود
انسانی ۳ژن درمانی کاسپاز :در تومورهای کبدی با القای وسیع آپپتوز
و کاهش حجم تومور
انتقال ژن مداوم فعالبه سلولهای هپاتوم :۳کاسپاز
انسانی والقای آپپتوز آدنو ویروس نوترکیب حامل
:اثر ضد سزطان ۳ایمونو کاسپاز در سلوهای کبدی و کارسینوم هپاتو
سلولر