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nefrologia-guadalajara
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Introducción
AINES considerados seguros y bien
tolerados:
◦ 7% casos reportados de FRA
◦ 35% de FRA inducido por fármacos en la
población general
Acute nephrotoxicity of NSAID from the foetus to the adult
M. Musu, et al.
European Review for Medical and Pharmacological Sciences
Fisiopatología
Prostaglandinas
◦ Moduladores y mediadores en un gran
espectro de procesos fisiológicos.
◦ Reguladoras de algunas funciones
renales:
Tono vascular
Equilibrio agua-sal
Liberación renina
Fisiopatología
COX-1 se expresa constitutivamente
en algunos tejidos
◦ Riñón: células mesangiales, células
músculo liso arteriolas, células
endoteliales, células de la cápsula de
Bowman, túbulos colectores medular y
cortical.
Regula el flujo renal de sangre
Fisiopatología
COX-2: indetectable en mayoría de tejidos,
inducida por estímulos, asociada a
inflamación.
Constitutivamente
◦ Riñón (mácula densa y células adyacentes en mamíferos,
en humanos en podocitos, células musculo liso arteriolar).
Ahora se ha visto que están en células cargadas de lípidos en
interior médula, en túbulos colectores médula o células del
intersticio de la corteza).
◦ Vasa recta.
Regulación glomerular, papel en nefrogénesis.
Fisiopatología
AINEs inhiben COX bloquean
síntesis de PGs (relación entre
potencia como inhibidor con potencia
como antiinflamatorio).
◦ Pueden desencadenar FRA en individuos
susceptibles.
Fisiopatología
4 receptores diferentes de PGE2: ◦ EP1: acción diurética y natriurética de la PGE2 (c.
mesangiales)
◦ EP2: se expresan débilmente en el riñón (importante a nivel
de regulación TA a nivel sistémico –VD-).
◦ EP3
◦ EP4 Todos protegen al riñón de los
excesivos cambios
funcionales en períodos de
estrés (AINEs: pérdida de los
efectos combinados de estos
receptores)
Nefrotoxicidad inducida por
AINEs FRA por :
1. cambios hemodinámicos en riñón
2. nefritis tubulointersticial
3. lesiones glomerulares
4. reducción de la excreción de sodio y agua
5. hiperpotasemia
6. hipertensión
Dosis-dependientes
Edad-dependientes: <1% daño renal en
adultos sanos
mayor en ancianos
Nefrotoxicidad
Ancianos:
1. Disminución con la edad del filtrado glomerular
2. Hipovolemia por diuréticos de asa
3. Comorbilidades (aumentan la concentración en plasma de la droga por disminución FG y metabolismo hepático: DM, ICC, cirrosis o nefrosis)
4. Mayor incidencia HTA-tratamientos con antihipertensivos: B-bloqueantes, IECAs o diuréticos Empeoran control HTA, sobre todo en ttos. con IECAs
Diclofenaco e indometacina Descenso significativo FG, flujo orina, excreción de sodio y
potasio, osmolalidad y aclaramiento agua (ttos. con IECAs)
Nefrotoxicidad
30% de pacientes con daño renal empeoraronsignificativamente la función renal con AINEs(Whelton et al).
Progresión daño renal no bien explicada aún.
Estudio canadiense en ancianos:
El riesgo de empeorar la función renal aumenta 26% en pacientes trratados con altas dosis de AINEs.
No diferencias significativas entre los grupos de inhibidores selectivos-no selectivos de la COX-2.
Conclusión: no se deben adminitrar AINEs de ningún tipo a los pacientes con IRC.
La enfermedad
renal
contraindica el
uso de AINEs.
Nefrotoxicidad
Griffin et al (caso-control):o Incremento del riesgo de FRA del 58% en los
pacientes que toman AINEs.
o FRA parenquimatoso en los IRC
o FRA prerrenal independiente de la existencia IRC previa
o Ibuprofeno, indometacina, piroxicam, ketoprofeno y fenoprofeno presentan un riesgo mayor (oddsratio>1.5) que aumenta con la dosis.
o Naproxeno y los salicilatos (no AAS) presentan un riesgo menor(odds ratio<1) aparentemente norelacionado con la dosis.
o Diclofenaco y sulindaco: riesgo intermedio (oddsratio 1.4 y 1.47 respectivamente).
o Uso simultáneo de 2 o más AINEs mayor riesgo de FRA (odds ratio 3.35).
Nefrotoxicidad
Estudio Reino Unido en pacientes 50-84 años:
3 veces mayor riesgo de primer diagnóstico de FRA en consumidores de AINEs (comparados con los no consumidores).
Meloxicam: mayor riesgo que diclofenaco y naproxeno.
Uso simultáneo de diuréticos, antagonistas del calcio: aumenta el riesgo (RR 11.6 y 7.8 respectivamente).
Al comienzo del tratamiento, no se vio aumento del riesgo de FRA ◦ Diferencia del estudio anterior: no claras las diferencias
entre ambos (¿diferencias de la población? Griffin pacientes mayores y hospitalizados).
Conclusiones
1. Incidencia de efectos secundarios renales producidos por AINEs no selectivos es edad-dependiente y estrechamente relacionado con la perfusión renal.
2. AINEs deben evitarse en pacientes con IC, HTA, DM o IRC.
3. Uso tópico considerado seguro por la baja absorción percutánea (5-8%).
◦ 3 casos declarados de FRA tras uso de ketoprofeno, ibuprofeno y piroxicam tópicos (no bien establecido el mecanismo: alérgico?).
Inhibidores selectivos COX-2
Zhang et all: metaanálisis (114 casos declarados con inhibidores selectivos de la COX-2).
Heterogeneidad en resultados, no efecto de clase (diferencia de estudios anteriores).
Rofecoxib: aumenta significativamente el riesgo de eventos renales (RR 1.53)
◦ incluyendo riesgo elevado para edema perioral, HTA y disfunción renal (RR 1.43, 1.55, 2.31 respectivamente).
◦ Uso de dosis mayores o tratamientos más largos: incrementa riesgo renal asociado con Rofecoxib.
Valdecoxib y parecoxib: aumenta la tasa de efectos adversos renales (RR 1.24).
Ningún otro inhibidor selectivo aumento el riesgo de efectos adversos renales (RR 1,05 etoricoxib y 1,07 lumiracoxib).
Celecoxib: reduce tasa de IR (RR 0.97) e HTA (RR 0.83).
Inhibidores selectivos COX-2
Limitación: no podemos aceptar que la admón. de coxib sea segura en pacientes con comorbilidades como IRC subyacente.
Deberían realizarse otros estudios para evaluar perfil de seguridad de etoricoxib y lumiracoxib(escasos ensayos).
Los mayores presentaron mayor riesgo de FRA en tratamiento con coxib que los jóvenes.
Conclusiones
No está indicado el uso de coxibs en pacientes con enfermedad cardiovascular o renal
Efectos secundarios relacionados con dosis
Deberían evitarse en ancianos
Inhibidores selectivos COX-2
Monitorizar TA: si incremento, sustituir tratamiento por otro más idóneo.
Dosis apropiada de COX-2 para evitar efectos adversos no identificada todavía.
Dosis de 25mg rofecoxib, 200mg celecoxib y 90mg etoricoxib no aumentarían el riesgo de FRA ni en sanos ni en ancianos.
Nefritis intersticial: casos en tratados con celecoxib 200mg/24h y rofecoxib 25mg/24h.
◦ Suspender el tto. hasta restablecerse función renal.
AINEs en postoperatorio
Usados masivamente para control dolor postquirúrgico.
Incidencia FRA en postoperatorio relacionado con AINEs no
establecida (se estima en 0.001 al 0.1%).
Revisión 2007: efectos de AINEs en postoperatorio en
pacientes con función renal previa normal (23 ensayos
clínicos en 1459 pacientes)
◦ Conclusión: AINEs inducen aparición leve y transitoria de
efectos negativos en función renal, no encontrando ningún caso
de FRA o daño renal severo.
Considerados seguros para tratamiento del dolor postquirúrgico, con
consideraciones:
•Marcada diferencia en incidencia de efectos adversos renales entre
pacientes quirúrgicos crónicos y no crónicos (postquirúrgicos crónicos mejor
tratados para mantener flujo sanguíneo renal).
•Efectos secundarios renales no relacionados con duración tratamiento (FRA pocos o muchos días después de su ingesta).
Conclusiones
Avances clínicos de los siglos XIX y XX, gran desarrollo en AINES.
Ahora: grupo de fármacos más utilizado en la práctica médica◦ Gran incremento en los últimos años en
pacientes de todas las edades (desde recién nacidos a adultos e incluso en embarazo).
Inhibidores selectivos de la COX-2, pasan la placenta◦ Según el autor, ibuprofeno sería de elección
durante período neonatal por su menor nefrototoxicidad potencial.
Conclusiones
Nefrotoxicidad: debería considerarse efecto secundario en todas las edades (más en ancianos), produciendo en primer lugar un FRA oligoanúrico.
Monitorizar función renal (niveles creatinina, electrolitos y TA) durante tratamientos. ◦ Otros marcadores aún en estudio: PGE2 en
orina, cistatina C.
Prevenir admón. innecesaria de AINEs, sobre todo en pacientes de alto riesto◦ Elegir fármacos con menor nefrotoxicidad
potencial, dosis adecuada, limitar la duración del tratamiento.
Conclusiones
Suspender la administración cuando se detecte un posible daño renal.
Vigilar posibles interacciones. Factores de riesgo de padecer
nefrotoxidad por AINEs:1. Edad avanzada
2. Enfermedad renal
3. Polimedicación con AINEs
4. Polimedicacioón: inotropos, diuréticos, calcio antagonistas
5. Tratamientos prolongados
NSAIDs: Acute kidney injury (acute renal
failure) and nephrotic syndrome, nov. 2010
AINEs: inhiben síntesis PG
◦ isquemia renal transitoria
◦ disminución de la presión de filtración en
glomérulo
◦ daño renal agudo
Aumento de creatinina: primeros 3-7 días (máxima inhibición en la síntesis de PGs).
Cualquier AINE puede desencadenar daño
renal agudo, 2 formas:
1. Mediado hemodinámicamente
2. Nefritis intersticial aguda (+/- síndrome nefrótico)
Mediado hemodinámicamente
Prostaglandinas: no papel en regulación en sujetos sanos (baja concentración).
IR
Hiperpotasemia
IECAs
Norepinefrina
IC
Cirrosis
Depleción de volumen (causa GI/pérdida de sal y agua)
Daño glomerular incremento producción PGs mantiene tasa de FG (aunque permeabilidad glomérulo esté disminuida).
Aumentan
concentración
Aumentan más
concentración
Preservan
flujo renal y
FG (resistencia
preglomerular), muy importante en
depleción volumen
Estudios
Estudio caso-control
anidado, 121.722
pacientes ancianos.
Ingreso con diagnóstico de
FRA con inicio de AINEs:
aumento del riesgo de
FRA en los 30 primeros
días de tratamiento
Diclofenaco: mayor
potencial nefrotoxico.
Análisis retrospectivo
10,000 FRA en 35
hospitales (FRA: aumento
creatinina 50%)
Casos: ketorolaco
Controles: opioides
cualquier no selectivo
excepto naproxeno (RR 2.3)
naproxeno (RR 2.4)
rofecoxib (RR 2.3)
celecoxib (RR 1.5)
•ketorolaco menos de 5
días: mismo riesgo de fallo
renal
•más de 5 días: RR 2,1
•Incidencia total solo 1%
Estudios
Inhibidores selectivos
COX-2 pueden precipitar
FRA en ciertos pacientes.
Algunos AINEs no
selectivos tuvieron
menos toxicidad que
otros.
Dosis bajas de aspirina
(40mg/día), bajas dosis de
ibuprofeno y sulindaco
parecen ser seguros (supuesto mecanismo:
ahorrando la síntesis de PGs).
Aspirina: inhibición COX parcial y transitoria.
◦ Incluso bajas dosis en pacientes ancianos o aas+indometacina, pueden disminuir función renal.
Ibuprofeno: bajas dosis seguras en muchos pacientes.
◦ Incluso dosis bajas de ibuprofeno pueden reducir TFG en pacientes con disminución de la perfusión renal.
Sulindaco (mecanismo no bien entendido: disminución en la inhibición de la COX? rápido metabolismo renal?). ◦ Algunos ensayos igualan efectos
del sulindaco con otros AINEs.
Formas de daño renal
NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y SÍNDROME NEFRÓTICO
Nefritis intersticial aguda
◦ Infiltrado intersticial de linfocitos T
◦ Forma presentación: hematuria, piuria, neutrofilia, proteinuria y aumento de creatinina.
◦ Recuperación espontánea de la función renal semanas o meses tras la suspensión de los AINEs
Síndrome nefrótico
◦ Enfermedad de cambios mínimos (linfoquinatóxica producida por los linfocitos T activados?).
Formas de daño renal
NECROSIS TUBULAR AGUDA Inhiben vasodilatación aferente mediada
por PGs (inducen VC)
◦ aumenta riesgo de NTA por isquemia o nefrotoxinas (radiocontraste: interrumpir AINEs si admón. de contraste yodado).
NEFROPATÍA MEMBRANOSA◦ Casos con diclofenaco (cualquier AINE
podría estar involucrado).
DAÑO RENAL CRÓNICO◦ Necrosis papilar (similar a la de otros
analgésicos).
Conclusiones
La inhibición de la síntesis de PG mediada por AINEs puede producir isquemia renal reversible o disminuir la presión glomerular (daño renal agudo).
Cualquier AINE puede producir daño renal agudo (incluso selectivos). ◦ Algunos no selectivos son menos
nefrotóxicos: dosis bajas de aspirina, de ibuprofeno y sulindaco.
Conclusiones
Todos los AINEs (incluso tópicos) deberían suspenderse en sospechas nefritis intersticial aguda. ◦ No hay evidencia de mejoría con corticoides
en estos casos.
◦ Prednisona si persiste fallo renal más de 1 ó 2 semanas tras interrupción de AINEs.
Uso diario de AINEs en períodos prolongados puede asociarse a aumento del riesgo de enfermedad renal crónica◦ Mecanismo supuesto: necrosis papilar (similar a la de
otros analgésicos).