OBAT-OBAT KOLINERGIK(AGONIS KOLINERGIK DAN ANTAGONIS KOLINERGIK)

SINONIM

Agonis kolinergik

═ Obat parasimpatis

═ Agonis parasimpatis

═ Parasimpatomimetik

═ Kolinomimetik

Antagonis kolinergik

═ Obat antiparasimpatis

═ Antagonis parasimpatis

═ Parasimpatolitik

═ Penghambat kolinergik

═ Kolinolitik

Obat-obat kolinergik

═Obat parasimpatis

═Agonis parasimpatis

═Parasimpatomimetik

═Kolinomimetik

Tinjauan Umum

Obat-obat yang mempengaruhi sistem saraf otonom :

1. Obat-obat kolinergik bekerja terhadap reseptor yang

diaktifkan oleh asetilkolin

2. Obat-obat adrenergik bekerja terhadap reseptor yang dipacu oleh norepinefrin atau epinefrin

Obat kolinergik dan adrenergik bekerja dengan memacu atau menyekat neuron dalam sistem saraf otonom

Neuron Kolinergik

Serabut preganglionik yang berakhir pada medula adrenalis, ganglia otonom (simpatis dan parasimpatis), dan serabut pasca ganglionik dari divisi parasimpatis menggunakan asetilkolin sebagai suatu neurotransmitter

Neuron kolinergik mempersarafi otot volunter dari sistem somatik dan dijumpai pula dalam sistem saraf pusat (SSP)

Gambar daerah kerja agonis kolinergik pada sistem saraf somatik dan atonomik

Neurotransmisi pada neuron kolinergikMeliputi 6 tahap :

1. Sintesis

2. Penyimpanan

3. Pelepasan

4. Ikatan asetilkolin pada satu reseptor

5. Penghancuran oleh neurotrasmitter dalam celah sinaptik (yaitu ruangan antara akhiran saraf dan kumpulan reseptor yang terletak pada saraf atau organ efektor)

6. Daur ulang kolin

1. Sintesis asetilkolinKolin diangkut dari cairan ekstrasel ke

dalam sitoplasma neuron kolinergik oleh suatu sistem pembawa yang bersamaan dengan masuknya natrium dan dapat dihambat oleh obat hemikolinium.

Enzim kolin asetiltransferase (CAT) mengkatalisis reaksi kolin dengan asetil CoA untuk membentuk asetilkolin dalam sitosol

2. Penyimpanan asetilkolin dalam vesikelAsetilkolin dikemas ke dalam vesikel-

vesikel melalui suatu proses transpor aktif yang berpasangan dengan keluarnya proton dari sel. Vesikel yang matang tidak saja mengandung asetilkolin tetapi juga adenosin trifosfat dan proteoglikan. Fungsi zat terakhir ini dalam ujung neuron belum diketahui

3. Pelepasan asetilkolin Jika suatu potensial kerja yang dipropagasi oleh kanal

bervoltase peka natrium tiba pada suatu ujung saraf, maka kanal-kanal bervoltase peka kalsium pada membran presinaptik terbuka, yang menyebabkan peningkatan kadar kalsium dalam sel.

Peningkatan kadar kalsium ini memacu fusi vesikel-vesikel sinaptik dengan membran sel dan melepas kandungan asetilkolinnya ke dalam celah sinaps.

Pelepasan demikian dapat dihambat oleh toksinbotulinum. Kebalikannya, racun lebah hitam justru menyebabkan pelepasan semua simpanan asetilkolin dalam sel tumpah ke dalam celah sinaptik

4. Ikatan pada reseptorAsetilkolin yang dilepas dari vesikel

sinaptik berdifusi melewati ruangan sinaptik dan mengikat baik reseptor pasca sinaptik pada sel sasaran maupun reseptor presinaptik pada membran neuron yang melepas asetilkolin.

Ikatan pada reseptor ini menimbulkan suatu respons biologi didalam sel seperti mulainya suatu impuls saraf serabut pasca ganglionik atau aktivasi sejumlah enzim tertentu didalam sel efektor sebagai perantara pada reaksi molekul “second messenger”

5. Penghancuran asetilkolin

Sinyal pada tempat efektor pasca sambungan secepatnya diakhiri. Proses ini terjadi di dalam celah sinaptik dengan enzim asetilkolinesterase memecah asetilkolin menjadi kolin dan asetat

6. Daur ulang kolin

Kolin mungkin ditangkap kembali melalui suatu sistem ambilan kembali berafinitas tinggi yang berpasangan dengan natrium ke dalam neuron, yang kemudian diasetilasi dan disimpan hingga dilepas lagi oleh potensial kerja berikutnya

Gambar sintesis dan pelepasan asetilkolin dari neuron kolinergik

Reseptor kolinergik (kolinoseptor)

Berdasarkan perbedaan

afinitas terhadap zat yang mampu

meniru asetilkolin

(ACh)

R. Muskarinik R. Nikotinik

Reseptor Muskarinik

Afinitas kuat terhadap muskarin

Afinitas lemah terhadap nikotin

Terdiri dari subkelas : M1, M2, M3, M4, M5

Terdapat dlm ganglia SS perifer dan organ efektor otonom (jantung, otot polos, kel eksokrin)

Lebih dominan dalam kerja kolinergik

Reseptor Nikotinik

Afinitas kuat terhadap nikotin

Afinitas lemah terhadap muskarin

Terdpt di SSP, medula adrenalis, ganglia otonom, dan persambungan neuromuskular

Nikotin mula-2 memicu reseptor, tapi akhirnya justru menghambat

Gambar jenis reseptor kolinergik

Subtipe dan karakteristik kolinoseptor

Subtipe Nama lain Lokasi Mekanisme

M1 M1a Saraf IP3; aliran DAG

M2 M2a; M2 jantung Jantung, saraf, otot polos

Penghambatan prod. cAMP; aktivasi kanal K+

M3 M2b; m2 kelenjar Kelenjar, otot

polos, endotelIP3; aliran DAG

M4’SSP ?? Penghambatan prod. cAMP

M5’ SSP ?? IP3; aliran DAG

NM Tipe otot, endplate receptor

Sambungan neuromuskular otot skelet

Depolarisasi kanal Na+ dan K+

NN Tipe neuronal, reseptor ganglion

Badan sel pascaganglion Depolarisasi kanal Na+ dan K+

Obat kolinergik

1. Gol ester kolin

2. Gol antikolinesterase

3. Gol alkaloid tumbuhan

4. Gol lain-2

Obat agonis kolinergik

Agonis kolinergik

A. Kerja langsung (asetilkolin, betanekol,karbakol,pilokarpin)

B. Kerja tak langsung = antikolinesterase (ednofonium, neostigmin, fisostigmin, piridostigmin, ekotiofat, isoflurofat)

A. Agonis kolinergik bekerja langsungAgonis kolinergik meniru efek asetilkolin

dengan cara berikatan langsung pada kolinoseptor

Obat ini adalah ester sintetik kolin seperti karbakol dan betanekol atau alkaloid alam seperti pilokarpin

Semua obat kolinergik yang bekerja langsung mempunyai masa kerja lebih lama dibanding asetilkolin

Sangat bermanfaat bagi terapi adalah pilokarpin dan betanekol lebih mudah terikat dengan reseptor muskarinik (dikenal sebagai obat muskarinik)

Gambar perbandingan struktur beberapa agonis kolinergik

a. asetilkolinSuatu amonium kuartener yang tidak mampu

menembus membran

Walaupun sebagai suatu neurotransmitter saraf parasimpatis dan kolinergik, namun dalam beberapa terapi zat ini kurang penting karena beragam kerjanya dan sangat cepat di-inaktifasi oleh asetilkolinnesterase

Kerjanya termasuk : menurunkan denyut jantung dan curah jantung (I.V), vasodilatasi dan menurunkan tekanan darah (walaupun tidak ada persarafan parasimpatis dipembuluh darah, tetapi ada reseptor kolinergik yang terletak pada pembuluh darah yang akan bereaksi dan menyebabkan vasodilatasi)

Lanjutan asetil kolin

Efek CV

Efek nyata hanya pada pemberian i.v. dosis besar

Pemberian cara lain tidk beri efek karena cpt dihidrolisis oleh kolinesterase

Vasodilatasi kapiler, td turun disertai bradikardi dan bbrp kelainan EKG

Efek lain

Sekresi saliva meningkat serta gerak peristaltik

Sekresi bronkial dipacu

Saluran uriner, tonus detrusor urin terpacu

Kontraksi otot siliaris mata terpacu utk lihat dekat, konstriksi pupil, timbul miosis

b. betanekol Mempunyai struktur yang berkaitan dengan asetilkolin

Kerja nikotik kecil atau tidak ada samasekali tetap kerja muskariniknya sangat kuat

Kerja utamanya adalah terhadap otot polos, kandung kemih dan saluran cerna

Masa kerjanya berlangsung sekitar 1 jam

Betanekol memacu langsung reseptor muskarinik, sehingga tonus dan motilitas usus meningkat, memacu otot detrusor kandung kemih dan sfingter kemih melemas, sehingga uruin terpancar keluar

Dapat menimbulkanpacuan kolinergik umum termasuk berkeringat, salivasi, kemerahan, penurunan tekanan darah, mual, nyeri abdomen, diare dan bronkopasme

Beberapa efek samping obat kolinergik

c. Karbakol Bekerja sebagai muskarinik maupun nikotinik

Karbakol berefek sangat kuat terhadap sistem kardiovaskular dan sistem pencernaan karena aktivitas pacu gangglionnya dan mungkin tahap awalnya memacu dan kemudian mendepresi sistem tersebut

Karena potensi tinggi dan masa kerja yang relatif lama, maka obat ini jarang digunakan untuk maksud terapi, terkecuali pada mata sebagai obat miotikum untuk menyebabkan kontraksi pupil dan turunnya tekanan dalam bola mata

Efek samping kecil atau tidak ada sama sekali untuk dosis oftalmologi

d. Pilokarpin Suatu amin tersier dan stabil dari hidrolisis oleh asetilkolinesterase

Dibandingankan dengan asetilkolin dan turunannya, senyawa ini ternyata sangat lemah

Pilokarpin menunjukkan aktivitas muskarinik dan terutama digunakan untuk oftalmologi

Penggunaan topikal pada kornea dapat menimbulkan miosis dengan cepat dan kontraksi otot siliaris (efek yang berlawanan dengan atropin, suatu penyekat muskarinik pada mata)

Pilokarpin adalah obat terpilih dalam keadaan gawat yang dapat menurunkan tekanan bola mata pada glaukoma

Pilokarpin dapat mencapai otak dan menimbulkan gangguan ssp. Obat ini merangsang keringat dan salivasi berlebihan

Kerja pilokarpin dan atropin pada otot iris dan siliaris mata

B. Antikolinesterase Asetilkolinesterase adalah enzim yang khusus memecah

asetilkolin menjadi asetat dan kolin

Obat penyekat asetilkolinesterase secara tidak langsung bekerja sebagai kolinergik dengan memperpanjang keberadaan asetilkolin endogen yang dilepas oleh ujung saraf kolinergik.

Keadaan ini menimbulkan penumpukan asetilkolin dalam ruangan sinaptik

Obat penyekat asetilkolinesterase mampu memacu respons pada semua kolinoseptor dalam tubuh , baik reseptor muskarinik maupun nikotinik dari sistem saraf otonom, demikian pula pada sambungan neuromuskular dan otak

a. Fisostigmin Adalah suatu alkaloid (senyawa nitrogen yang

terdapat dalam tumbuhan) yang merupakan amin tersier.

Obat ini merupakan substrat untuk asetilkolinesterase dan membentuk senyawa perantara enzim-substrat yang relatif stabil yang berfungsi menginaktifkan secara reversibel asetilkolinesterase

Obat ini meningkatkan gerakan usus dan kandung kemih, sehingga berkhasiat untuk mengobati kelumpuhan kedua organ tersebut

b. Neostigmin Suatu senyawa sintetik yang dapat

menghambat asetilkolinesterase secara reversibel seperti fisostigmin, tetapi tidak seperti fisostigmin, obat ini lebih polar dan oleh sebab itu tidak dapat masuk ke dalam SSP.

c. Piridostigmind. Ednofoniume. Isoflurofat

Antagonis kolinergik

Tinjauan umum Antagonis kolinergik (penyekat kolinergik,

obat antikolinergik) mengikat kolinoseptor tetapi tidak memacu efek intraseluler diperantarai reseptor seperti lazimnya

Yang paling bermanfaat dari obat golongan ini adalah menyekat sinaps muskarinik pada saraf parasimpatis secara selektif.

Oleh karena itu, efek persarafan parasimpatis menjadi terganggu dan kerja pacu simpatis muncul tanpa imbangan.

Kelompok kedua obat ini, menyekat ganglionik, nampaknya lebih menyekat reseptor nikotinik pada ganglia simpatis dan parasimpatis

Keluarga ketiga senyawa ini, obat penyekat neuromuskular, mengganggu transmisi impuls eferen yang menuju otot rangka

Ringkasan antagonis kolinergik

a. Obat antimuskarinikObat golongan ini seperti atropin dan

skopolamin bekerja menyekat reseptor muskarinik yang menyebabkan hambatan semua fungsi muskarinik

Bertentangan dengan obat agonis kolinergik yang kegunaan terapeutiknya terbatas, maka obat penyekat kolinergik ini sangat menguntungkan dalam sejumlah besar situasi klinis

Obat-obat antimuskarinik : atropin, ipratropium, skopolamin

Kompetisi atropin dan skopolamin dengan asetilkolin untuk reseptor muskarinik

b. Obat penyekat ganglionikPenyekat ganglionik ini secara spesifik bekerja

terhadap reseptor nikotinik, barangkali dengan menyekat kanal ion ganglia otonom

Obat ini menunjukkan tidak adanya selektivitas terhadap ganglia simpatis maupun parasimpatis dan tidak efektif sebagai antagonis neuromuskular

Oleh karena itu, obat ini menghentikan semua keluaran sistem saraf otonom pada reseptor nikotinik

Respon yang teramati memang kompleks dan sulit diduga, sehingga tidak mudah memperoleh kerja yang selektif

Dengan demikian penyekat ganglionik sangat jarang digunakan untuk maksud terapi saat ini, hanya digunakan sebagai alat dalam eksperiment farmakologi

Obat-obat golongan penyekat ganglionik : nikotin, trimetafan, mekamilamin

c. Obat penyekat neuromuskular

Obat ini menyekat transmisi kolinergik antara ujung saraf motor dengan reseptor nikotinik pada cekungan neuromuskular otot rangka

Penyekat neuromuskular bermanfaat secara klinik selama operasi guna melemaskan otot secara sempurna tanpa memperbanyak obat anastesi yang sebanding dalam melemaskan otot.

Obat-obat penyekat neuromskular : atrakurium, doksakurium, metokurin, mivakurium, pankuronium, piperkuronium, rokuronium, suksinilkolin, tubokurarin, vekuronium

Daerah kerja antagonis kolinergik

Gambar ringkasan antagonis kolinergik

Terima kasih