Хронический вирусный гепатит С

Современные возможности лечения

Препараты прямого действия

Степанова Екатерина Юрьевнак.м.н., врач-инфекционист

Май 2016

Что такое гепатит?

Гепатит (лат.) – воспаление печени• hepar- печень• -itis воспаление

Гепатитов множество, но сегодня речь пойдёт только о хроническом вирусном гепатите С

Вирус гепатита С Мельчайшая частица, меньше

микроба примерно в 1000 раз

Не живой

Использует живую клеткудля размножения

Строение вируса гепатита С

Геном – 1 цепь РНКВнутренняя оболочкаВнешняя оболочкаФерменты (инструменты для воспроизведения вируса)

протеаза NS3/4Aрепликаза (NS5А)РНК-полимераза (NS5В)

www.roche.ru

Главная мишень вирусов гепатита?

Строение печениОсновные клетки печени – гепатоцитыЭти клетки расположены рядами, с одной стороны такого ряда течёт кровь, с другой – желчьВся печень пронизана кровеносными и лимфатическими сосудами и желчными протоками

Функции печени Обезвреживает токсины

• в печени вредные вещества не остаются – они вылетают, как дым в печную трубу. Так что «чистить печень» бессмысленно

Обеспечивает организм энергией, запасая гликоген

Образует новые вещества: желчь для переваривания жиров альбумин, который удерживает воду в сосудах фибриноген и другие вещества, регулирующие

свертываемость крови Хранит витамины, железо и прочие запасы…

Как вирус гепатита С разрушает печень? И

чем всё может закончиться?

Жизнь вируса гепатита (1)

Вирус с током крови попадаетна поверхность гепатоцита и присоединяется к нужным рецепторам

Вирус проникает в клетку и освобождает свою генетическую информацию

Жизнь вируса гепатита (2)

Клетка становится «фабрикой по производству

вирусов», при этом на её поверхности

появляется «метка» Новые вирусы образуются

при помощи ферментов вируса из веществ клетки

Клетки иммунной системы

по метке находят заражённые клетки, разрушают их и убивают вирусы

Действие вирусов на печень

Гепатоциты разрушаются, их содержимое попадает в кровь

Разрушенные гепатоциты заменяются новыми

Если разрушение идет слишком быстро, то часть гепатоцитов замещается соединительной тканью (фиброз, цирроз)

В результате фиброза и цирроза

перекрывается кровоток печени и расширяются «обходные пути» • вены пищевода и прямой кишки

становится мало гепатоцитов, значит печень не выполняет свои функции• развивается печёночная

недостаточность

Как можно заразиться вирусным гепатитом С?

Риски инфицирования Заразиться гепатитом С можно

несколько раз, потому что существует 6 генотипов вируса

Получить вирус гепатита С легче, чем ВИЧ, но сложнее, чем вирус гепатита В

После излечения можно повторно заболеть хроническим вирусным гепатитом С, потому что иммунитет не формируется

Риск инфицирования ВГВ, ВГС и ВИЧ

Возбудитель Инфицирующая доза

Передача посредством укола полой

иглой Вирус гепатита В

10 – 10000 6 – 30%

Вирус гепатита С

10000 – 1 млн. 3 – 6%

ВИЧ 100000 – 1 млрд.

0 – 0,3%

Пути передачи Через кровь – самый эффективный Бытовой путь

• связан с контактом с зараженной кровью – при совместном использовании бритв, ножниц, зубных щеток

Половой путь • риск зависит от сексуальных практик и наличия

крови при половых контактах Передача от матери к ребёнку во время

родов• риск около 3,5% (до 14-16%, если у мамы есть

ВИЧ-инфекция)

Профилактика гепатита С

Вакцины от гепатита C не существует Исключить все пути передачи:

• исключить контакт с чужой кровью• использовать презервативы при сексуальных

контактах• соблюдать личную гигиену• для женщин с ВГС, которые планируют

рождение ребёнка, желательно излечение от гепатита за полгода до зачатия

Если есть ВГС, то нужна профилактика других гепатитов: вакцинация от гепатитов А и В

КАК УЗНАТЬ, что есть гепатит?

Главный признак гепатита?

Желтуха

НО!!! Желтуха бывает не всегда, а только при типичных формах острого гепатита

или при обострении хронического гепатитаТолько анализы помогут определить – есть или нет гепатит

Лабораторное обследование для диагностики гепатита

Первый тест – ИФА • определение антител

Антитела говорят о том, что инфекция либо есть сейчас, либо была раньше

Экспресс-тесты также определяют антитела, но менее достоверны

ИФА может быть ложноположительным

Нашли антитела к гепатиту! Что делать?

Если ИФА положительный

Обследование при подтверждении диагноза

Определение количества вируса в крови (ПЦР количественная)• оптимальная чувствительность тест-

системы для определения РНК ВГС -10 МЕ/мл или не менее 50 МЕ/мл

Определение генотипа вируса

Обследование при подтверждении диагноза

Контроль состояния печени• Синдром цитолиза (разрушения клеток): повышение

– АЛТ, АСТ, уровня железа, прямого билирубина• Синдром мезенхимального воспаления (воспаление

ткани): повышение гамма-глобулина, СРБ, СОЭ• Синдром холестаза (застоя желчи): повышение

непрямого билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), холестерина

• Печёночно-клеточная недостаточность (нарушение синтезирующей функции печени): снижение общего белка, альбумина, ПТИ (протромбиновый индекс)

Обследование при подтверждении диагноза

УЗИ органов брюшной полости• определение состояния печени, селезёнки,

желчного пузыря, размеров вен Пункционная биопсия печени

• "золотой стандарт" определения наличия фиброза в печени

Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС)• диагностика расширенных вен пищевода

Фиброэластометрия • оценка изменения ткани печени без прокола

Результат фиброэластометрии по шкале METAVIR:

F0 – отсутствие фиброза F1 и F2 – начало фиброза F3 – далеко зашедший

процесс фиброза F4 – цирроз печени

• Исследование может дать неточный результат у пациентов с избыточным весом, с выраженным стеатозом печени (большое количество жира в печени), при высоком уровне АЛТ (выше нормы более чем в 3 раза)

Знаете ли Вы свои лабораторные данные?

Всегда ли гепатит С нужно лечить?

Исходы инфицирования Спонтанное самоизлечение

при остром гепатите С (15-45%)

Острый гепатит (до 6 месяцев)

Хронический процесс (вирус сохраняется более 6 месяцев)

ЛЕЧИТЬ!

Что будет, еслине лечить гепатит вообще?

Исход ВГС - цирроз печени (ЦП)

Замещение ткани печени на соединительную ткань (рубцы)

Этапы развития:• компенсированный• субкомпенсированный• декомпенсированный

Срок и этапы развития ЦП Через 20-30 лет после

инфицирования вирусом гепатита С вероятность ЦП 4-45%

Прогрессирование в ЦП может наступать: • быстро (менее, чем за 20 лет) • средними темпами ( за 20-50 лет) • медленно (более, чем за 50 лет).

У части пациентов ХГС не прогрессирует

Повышают риск развития ЦП

Возраст старше 40 лет к моменту инфицирования

мужской пол Высокий уровень вируса в крови1

Употребление алкоголя в любых количествах

Избыток массы тела – ожирение Нарушение обмена железа Повторное инфицирование1 Iloeje UH, et al., Gastroenterol.,2006;130:678–686

Кровотечения из варикозно расширенных вен

Возникают из-за портальной гипертензии (повышение давления в венах брюшной полости)

Портальная гипертензия возникает из-за пережимания сосудов в печени соединительной тканью

Признаки портальной гипертензии: увеличение селезёнки, расширенные вены на животе

Асцит Увеличение живота за счёт

скопления жидкости Если не помогают

мочегонные средства, то это – резистентный асцит (применяют лапароцентез – прокол живота)

Выживаемость пациентов, с резистентным асцитом в течение 1 года около 50%

http://snk-terapia.ucoz.ru

Механизм развития асцита:

снижение синтеза альбумина приводит к снижению осмотического давления плазмы крови (жидкость уходит из сосудов в полости)

сосуды печени зажимаются соединительной тканью (фиброз/цирроз) и повышается давление в венах брюшной полости

увеличение образования лимфы в печени

увеличение проницаемости брюшины

Простые правила при гепатите

Если обнаружен гепатит Максимально здоровый образ

жизни:• Диета• Ограничение тяжёлых нагрузок• Избавление от «вредных привычек»

Противовирусная терапия как можно быстрее!

Лабораторный контроль Вакцинация от других гепатитов Поддерживающая терапия

Гепатит С излечим!Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)

Европейская ассоциация по изучению печени (EASL)

Цели ПВТ Вирусологическая

• полное уничтожение или уменьшение уровня вируса в крови

Гистологическая • замедление прогрессирования гепатита и

развития осложнений Клиническая

• увеличение выживаемости и продолжительности жизни

Кому нужно лечить ХВГС?

ВОЗ 2014, EASL 2015 ВСЕМ!

В первую очередь:• Людям с острым гепатитом• Людям с прогрессирующим фиброзом

(F3, F4 по шкале METAVIR)• Людям с активным воспалительным процессом

в печени• Людям, имеющим клинически значимые

внепеченочные проявления (поражение почек и пр.)

Эволюция ПВТ гепатита С

Механизм действия препаратов

Эволюция ПВТ1980

-е

• интерферон альфа (ИФН-альфа) 2a или 2b

Конец 90-х

• комбинация ИФН-альфа и рибавирина

Начало

2000-х

• комбинация пегилированных ИФН-альфа 2a и 2b и рибавирина

Механизм действия интерферонов

В результате воздействия интерферонов клетка приобретает устойчивость к вирусу на 1-2 суток

А. Ройт и соавт., Иммунология, 2000

Отличия интерферонов Интерфероны α-2а и α-2b отличаются

содержанием аминокислот Их вводят каждый день или через день

При присоединении к простым интерферонам молекулы полиэтиленгликоля получаются пегилированные интерфероны

Они дольше сохраняются в организме и значит их нужно реже вводить (1 раз в неделю)

Рибавирин

Механизм действия рибавирина

Более прицельное действие

Синтетический аналог нуклеозидов

Активен in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов

Геном клетки

2006 год Это были лишь перспективы

Эволюция ПВТ2011

г.• первые ингибиторы протеазы (усиление

схемы лечения 1-го генотипа)

2013г.• первые ингибиторы РНК-полимеразы и

репликазы (лечение ВГС независимо от генотипа)

2014г.

• первые режимы без интерферона

Классы современных препаратов Ингибиторы протеазы (NS3/4A):

• асунапревир (торговое название Сунвепра);• боцепревир (торговое название Виктрелис);• паритапревир (в составе комбинированного препарата Викейра

Пак);• симепревир (торговое название Совриад);• телапревир (торговое название Инсиво);

Ингибиторы РНК-полимеразы (NS5В):• дасабувир (в составе комбинированного препарата Викейра Пак);• софосбувир (в РФ не зарегистрирован, но проводятся клинические

исследования); Ингибиторы репликазы (NS5А):

• даклатасвир (торговое название Даклинза)• ледипасвир (в РФ не зарегистрирован, но проводятся клинические

исследования, в комбинации с софосбувиром)• омбитасвир (в составе комбинированного препарата Викейра Пак)

Механизм действияновых препаратов

https://www.youtube.com/watch?v=dia-dh-L2zI часть первая

https://www.youtube.com/watch?v=9mYehZ_E2lg часть вторая

Ингибиторы протеазы (NS3/4A) и Ингибиторы репликазы (NS5А):

Бесплатное лечение гепатита

Лечение гепатита бесплатно… …возможно, но только

препаратами, которые внесены в "Территориальные программы государственных гарантий оказания гражданам РФ бесплатной медицинской помощи«

Пока это только интерфероны и рибавирин

Какими препаратами лучше лечить гепатит С?

Наиболее эффективными и с минимальным побочным

действием Побочное действие

безинтерфероновых схем незначительно

Эффективность безинтерфероновых схем может достигать 100%

Удобство безинтерфероновых схем заключается в том, что многие режимы – это 1-2 таблетки 1 раз в день

Рекомендации EASL 2015 по терапии моноинфекции ВГС или ко-инфекции ВИЧ/ВГС у пациентов без цирроза, включая ранее не

получавших терапию и пациентов, потерпевших вирусологическую неудачу при терапии пегилированным интерфероном и рибавирином

Генотип / режим

PegIFN + RBV+SOF

PegIFN + RBV+SIM

SOF + RBV

SOF + LED

PAR/r + OMB+DAS

SOF + SIM

SOF + DAC

Генотип 1а

12 нед.

12 нед. + 12 нед.* / (24 нед.**) PegIFN+RBV

– 8-12 нед.

12 нед. + RBV 12

нед.

12 нед.

Генотип 1b 12 нед.

Генотип 2

–

12 нед.

– – –Генотип

3 24 нед.

PegIFN – пегилированный интерферон альфа; RBV – рибавирин; SOF – софосбувир; SIM – симепревир; LED – ледипасвир; PAR/r – паритапревир, усиленный ритонавиром; OMB – омбитасвир; DAS – дасабувир; DAC – даклатасвир.* – ранее не получавшие терапию или пациенты с рецидивом; ** – частично отвечавшие на терапию ранее или нонреспондеры.

Рекомендации EASL 2015 по терапии моноинфекции ВГС или ко-инфекции ВИЧ/ВГС у пациентов с компенсированным циррозом (класс А по Чайлд-Пью),

включая ранее не получавших терапию и пациентов, потерпевших вирусологическую неудачу при терапии пегилированным интерфероном и

рибавирином

Генотип / режим

PegIFN+ RBV + SOF

PegIFN+ RBV + SIM

SOF+ RBV

SOF+ LED

PAR/r+ OMB+DAS SOF+SIM SOF+DAC

Генотип 1а

12 нед.

12 нед.* / (24

нед.**)–

12 нед. + RBV или 24

нед. без RBV или 24 нед.

+ RBV***

24 нед. + RBV

12 нед. + RBV или 24 нед. без RBV

Генотип 1b 12 нед. + RBV

Генотип 2 –

16-20 нед. – – –

12 нед.

Генотип 3 – 24 нед. +

RBVPegIFN – пегилированный интерферон альфа; RBV – рибавирин; SOF – софосбувир; SIM – симепревир; LED – ледипасвир; PAR/r – паритапревир, усиленный ритонавиром; OMB – омбитасвир; DAS – дасабувир; DAC – даклатасвир.* – ранее не получавшие терапию или пациенты с рецидивом; ** – частично отвечавшие на терапию ранее или нонреспондеры; *** – при наличии предикторов плохого ответа.

Какой режим выбрать для терапии гепатита С при фиброзе от F0 до F3 по METAVIR включительно (без цирроза): 1 генотип

Софосбувир+ледипасвир

3 генотип Софосбувир+даклатасвир

В РФ зарегистрированы Паритапревир и ритонавир,

омбитасвир, дасабувир (PAR/r+OMB+DAS)Оригинальный препарат: Викейра Пак

Aсунапревир (ASN)Оригинальный препарат: Сунвепра

Симепревир (SMV)Оригинальный препарат: Совриад

В РФ зарегистрированы Даклатасвир (DAC)

Оригинальный препарат: Даклинза Дженерики:Natdac (NATCO)DaclaHep (Hetero)MyDacla (Mylan)HepCfix (Dr.Reddy's)DaciHep (Zydus Heptiza)

В РФ зарегистрированы Софосбувир (SOF)

Оригинальный препарат: Sovaldi, Дженерики:

Sofocure (Emcure)Sovihep (Zydus Heptiza по лицензии Gilead)Sofovir (Hetro Drugs)Myhep (Mylan)Hepcinat (NATCO)Viroclear (Abbott)Hepcvir (Cipla)Sofab (Ranbaxy)Novisof (Wockhardt)

В РФ зарегистрированы Софосбувир+ледипасвир (SOF+LED)

Оригинальный препарат: Harvoni Дженерики:

MyHep LVIR (Mylan)LediFos (Hetero Labs)Hepcinat_LP (NATCO)Resof L (Dr.Reddy's)Ledviclear (Abbott)Hepcivir L (Cipla)Sofab LP (Ranbaxy)Novisof-L (Wockhardt)

Эффективность лечения

Полное излечение Устойчивый вирусологический

ответ (УВО) означает, что вирус не появился в течение 24 недель после окончания лечения

Благодаря новым схемам лечения этот период сокращен до 12 недель

УВО равен излечению

Снижают эффективность лечения:

низкая приверженность

стаж инфицирования

мужской пол2

возраст старше 40 лет2

ожирение (> 85 кг)1

наличие коинфекций употребление

алкоголя

генотип вируса 1

вирусная нагрузка (> 600-800 тыс МЕ/мл)

низкий АЛТ2

выраженный фиброз или ЦП2

инсулинорезистентность1

полиморфизм гена ИЛ-28В ТТ/ТС и GT/GG (лечение ИФ)

полиморфизм NS3 Q80K для генотипа 1а при лечении симепревиром

1 Clinical Gastroenterology and Hepatology №5/2009

Противопоказания к ПВТ

Противопоказания к интерферонотерапии

Депрессия, суицидальные попытки и иные психические нарушения

Аутоиммунные заболевания, кроме АИТ Беременность, лактация Тяжелые и нестабильные сопутствующие

заболевания (сердечно-сосудистая патология, некомпенсированный сахарный диабет, обструктивное легочное заболевание, заболевания щитовидной железы)

Гематологические нарушения (цитопении) Декомпенсированный цирроз печени Гиперчувствительность к препаратам

Противопоказания для применения рибавирина

Острые заболевания печени и почек Патология щитовидной железы Беременность, нежелание применять

адекватную контрацепцию, лактация Тяжелые заболевания сердца Гемоглобинопатии Детский и юношеский возраст Гиперчувствительность к препарату

Ваши вопросы?