Москва, 2016

На правах рукописи

Соловьев Алексей Николаевич

ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ФОРМИРОВАНИЯ

ПОГЛОЩЁННЫХ ДОЗ ПРИ АДРОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

И РАЗРАБОТКА ПРИКЛАДНОГО

ПРОГРАММНО-АЛГОРИТМИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ

03.01.01. – Радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата физико-математических наук

Работа выполнена в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба -

филиале федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный

медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства

здравоохранения Российской Федерации (МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ

«НМИРЦ» Минздрава России)

Научный руководитель: Кураченко Юрий Александрович – доктор физико-

математических наук, профессор кафедры Ядерной Физики Обнинского

института атомной энергетики – филиала федерального государственного

автономного образовательного учреждения высшего образования

«Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», г.

Обнинск

Научный консультант: Нечаев Валентин Викторович – кандидат технических наук,

профессор кафедры Интеллектуальных технологий и систем

Федерального государственного бюджетного образовательного

учреждения высшего образования «Московский технологический

университет», г. Москва

Официальные оппоненты:

1. Наркевич Борис Ярославович, доктор технических наук, профессор, ведущий

научный сотрудник Федерального государственного бюджетного учреждения

«Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, г.

Москва

2. Акулиничев Сергей Всеволодович, доктор физико-математических наук,

заведующий лабораторией медицинской физики Федерального государственного

бюджетного учреждения науки «Институт ядерных исследований» Российской

академии наук (ИЯИ РАН), г. Москва

Ведущая организация: Государственный научный центр Российской Федерации

федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский

биофизический центр имени А. И. Бурназяна» (ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна

ФМБА России)

Защита диссертации состоится 22 декабря 2016 года в 16 час. 00 мин. на заседании

диссертационного совета Д 501.001.65

Адрес: 119234, Россия, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12, Биологический факультет

Тел. +7 (495) 939-27-76

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке МГУ им. М.В.

Ломоносова, а также на сайте организации по адресу

http://istina.msu.ru/media/dissertations/dissertation/32f/013/30069770/Solovev_disser.pdf

Автореферат разослан «___» ___________ 2016 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

д.б.н. Т.В. Веселова

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Адронная лучевая терапия – это один из видов

дистанционной радиотерапии для лечения онкологических заболеваний с

применением пучков протонов, нейтронов или ионов. Физический принцип

действия протонов и ионов основан на наблюдаемом явлении роста сечения

взаимодействий в конце пробега частиц (D. Wagenaar, 1993). Это приводит к

формированию так называемого пика Брэгга (W. Bragg, 1905), что, в свою

очередь, означает неравномерное распределение дозы по длине пробега адрона

- большая часть энергии выделяется в конце пробега. Таким образом, можно

облучать опухолевый объем, залегающий на любой глубине в теле пациента,

одновременно минимизируя дозу на окружающие здоровые ткани (U. Linz,

2012). Нейтроны, являясь косвенно ионизирующим излучением, испытывают

ядерные взаимодействия в мишени и порождают протоны и ионы (R. Caswell,

1980, 1983). Биологический принцип действия ионизирующих излучений

основан на их способности вызывать гибель живых объектов в зоне облучения,

предположительно действуя, главным образом, на молекулы ДНК клетки, с

образованием одинарных, двойных и кластерных разрывов, что приводит к

невозможности репарации таких клеток силами организма (G. Kraft, 2000).

Следует отметить то, что первые сообщения о принципиальной

возможности применения адронов в лучевой терапии (E. Lawrence, 1932) и

первом клиническом опыте (R. Wilson, 1946), были опубликованы ещё в первой

половине XX века. Однако несмотря на двадцатилетний накопленный опыт

практического медицинского применения (начиная с создания протонного

центра Loma Linda, США, 1991, более 40 действующих центров протонной и 10

центров ионной лучевой терапии (по данным на лето 2016 года), вопросы

равномерности, точности доставки дозы, гарантии качества лучевой терапии и

адекватности используемых физических моделей описания физического и

биологического действия адронного излучения поднимаются и в настоящее

4

время (A. Kraan, 2015). В этой связи актуальными остаются задачи как

систематизации накопленного опыта по практическому применению адронных

пучков, так и создания единой методической базы для физико-дозиметрических

и радиобиологических экспериментах, направленных на решение прикладных

задач, в том числе, по созданию, проектированию или совершенствованию

медицинских терапевтических установок.

Цели и задачи работы. Целью настоящего диссертационного

исследования является анализ характеристик дозных полей, свойственных для

пучков адронов и ионов, при проведении физико-дозиметрических и

радиобиологических экспериментов, ориентированных на обоснование

последующего медицинского применения в лечении онкологических

заболеваний человека. Для достижения данной цели были поставлены

следующие задачи:

1) обосновать необходимость применения метода Монте-Карло;

проанализировать и сравнить существующие компьютерные реализации

моделей описания взаимодействий ионизирующих излучений и вещества в

диапазоне энергией и пробегов, характерных для лучевой терапии, на примере

средств Geant4. Разработать программные средства подбора адекватных и

оптимальных с точки зрения практического применения моделей и

верифицировать их в условиях, характерных для адронной лучевой терапии;

2) разработать программно-алгоритмический инструментарий для

решения прикладных задач, возникающих при и после проведения физико-

дозиметрических и радиобиологических экспериментов, в частности, расчёта

дозовых полей первичных и вторичных частиц в различных геометриях

экспериментов;

3) обосновать комплексную методику постановки

радиобиологических экспериментов на основе совместного использования

результатов прямой дозиметрии и результатов Монте-Карло моделирования;

4) рассчитать геометрию средств пассивной модификации кривой

Брэгга с требуемым распределением поглощённой дозы, изготовить и

5

экспериментально верифицировать данные средства для моноэнергетического

пучка ионов углерода;

5) разработать подходы к интеграции результатов

радиобиологических экспериментов в процесс планирования лучевой терапии,

а также рассмотреть способы представления пациента в системах

планирования.

Положения, выносимы на защиту:

1) Комплексная методика постановки радиобиологических

экспериментов на основе совместного использования прямых дозиметрических

измерений и Монте-Карло моделирования, которая позволяет помещать

объекты в точки с требуемыми характеристиками пучка (спектр вторичных

частиц, значения ЛПЭ и т. п.);

2) Средства пассивной модификации вида «гребенчатый фильтр» для

создания расширенного пика;

3) Концептуальная модель обработки и интеграции

радиобиологических экспериментов, которая позволит в будущем перейти от

описания действия адронных и ионных пучков на клеточные культуры и

животных-опухоленосителей к оптимальному планированию лучевой терапии

онкологических заболеваний человека.

Научная новизна работы заключается в применении комплексных

подходов и построении методической базы для последующего адекватного

описания процедуры адронной лучевой терапии на всех стадиях, начиная от

физико-дозиметрического обеспечения радиобиологических экспериментов до

вопросов практического применения в лучевой терапии злокачественных

новообразований человека.

В рамках этого подхода автором был создан отечественный программно-

алгоритмический инструментарий с открытым исходным кодом на базе Geant4

для решения практических задач обеспечения физико-дозиметрических и

6

радиобиологических экспериментов на пучках быстрых нейтронов, протонов и

тяжелых ионов углерода.

Разработанные специальные программные средства позволили

оптимизировать и рационализировать расчёты дозных полей и характеристик

пучка, возникающие при облучении пучками адронов и ионов. Это важно, в том

числе, и для построения системы планирования лучевой терапии, полноценно

использующей весь спектр полученных знаний. Так, были получены значения

поглощённых доз с учётом спектров потерь энергии первичных и вторичных

частиц как при облучении микрообъектов (монослои во флаконах Карреля,

суспензии в пробирках-эппендорфах), так и макрообъектов (привитые

животным опухоли, а в перспективе, и злокачественные новообразования

человека). Впервые была предложена комплексная методика постановки и

проведения радиобиологических экспериментов на моноэнергетическом пучке

ионов углерода, в которой результаты прямых физико-дозиметрических

измерений используются для поиска по предварительно рассчитанной базе

данных и выбора соответствующей точки (координаты) постановки

радиобиологического объекта с целью получения требуемых характеристик

дозного поля.

Практическая значимость работы:

1) Разработанный инструментарий NPLibrary позволяет эффективно

управлять параметрами выполнения Geant4-задачи, а также обеспечивает

многокритериальную фильтрацию (энергетический спектр, потери, типы частиц

и т. д. и их сочетания) и более эффективный анализ результатов моделирования

в сравнение с традиционными для Geant4 решениями.

2) Выбор оптимальных физических моделей для нейтронной лучевой

терапии позволил обеспечить более чем трехкратный рост производительности

вычислений с сохранением точности расчётов в пределах 5%.

3) Разработанные средства позволяют осуществлять

автоматизированное (с минимальным участием пользователя) моделирование

ожидаемой оптимальной конструкции гребенчатого фильтра для пассивной

7

модификации кривой Брэгга моноэнергетического углеродного пучка до

достижения задаваемых пользователем критериев модификации, в том числе

ожидаемого распределения доз и ЛПЭ в облучаемом объекте. Фильтр

расчётной конструкции может быть непосредственно изготовлен на любых

принтерах, поддерживающих формат STL.

4) Использование алгоритмов вокселизации, созданых в рамках

прототипа системы планирования лучевой терапии, позволяют уменьшить

время моделирования и оптимизировать ресурсы, потребляемые приложением.

Достоверность полученных результатов работы определяется

использованием многократно верифицированного средства моделирования, а

также хорошим согласием модельных и натурных результатов, полученных на

сертифицированном и поверенном оборудовании, используемом в отделе

радиационной биофизики МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИРЦ»

Минздрава России.

Апробация работы. Основные материалы и положения работы

докладывались и обсуждались на следующих научных конференциях и

семинарах: 1) «Современные информационные технологии в управлении и

образовании», ФГУП НИИ Восход, Москва, в 2012 и 2014 годах; 2) 61-я

научно-практическая конференция МГТУ МИРЭА, Москва, 2012; 3)

Международная научно-техническая конференция «Портативные генераторы

нейтронов и технологии на их основе», ФГУП ВНИИА им. Духова, Москва,

2012; 4) Международные конференции для молодых учёных

«Экспериментальная и теоретическая биофизика», г. Пущино, в 2013 и 2014; 5)

Международные конференции «International Conference on Radiation and

Dosimetry in Various Fields of Research», в 2014 (Сербия), 2015 (Черногория),

2016 (Сербия) годах; 6) 28-й, 29-й и 30-й международные конгрессы «Computer

Assisted Radiology and Surgery», в 2014 (Фукуока, Япония), 2015 (Барселона,

Италия), 2016 (Гейдельберг, Германия) годах; 7) 54-я и 55-я ежегодные

конференция «Particle TheraPy COperative Group», в 2015 (Сан Диего, США) и

2016 (Прага, Чехия) годах; 8) Научно-практическая конференция «Радиация и

8

организм», Обнинск, 2015; 9) Ежегодная Всероссийская научная школа-семинар

«Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине», Саратов, 2015; 10)

Конференция молодых ученых, посвященная памяти академика А.Ф. Цыба

«Перспективные направления онкологии и радиологии», г. Обнинск, 2015; 11)

XIV Международная конференция «Безопасность АЭС и подготовка кадров

2015», Обнинск, 2015.

Элементы диссертации апробированы в рамках первого этапа НИР

«Разработка новых технологий ядерной медицины и оптимизации лучевой

терапии онкологических заболеваний» (№ государственной регистрации

115050610007), выполняемой МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ»

Минздрава России.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 10 печатных

работ, включая 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных

ВАК.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа состоит из

введения, 4 глав, выводов, заключения и списка использованных источников,

включающего 145 наименований. Объем основной части диссертации

составляет 133 страницы, включая 65 рисунков и 8 таблиц, дополненных 4

приложениями объемом 57 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Первая глава посвящена анализу исторического пути развития ядерной

медицины в мире, а также роли в ней лучевой терапии вообще, и адронной

терапии, как одного из наиболее перспективных методов, в частности. Освещен

круг актуальных вопросов, касающихся применения ионизирующих излучений

различного качества в медицинской практике, а также обозначены характерные

особенности и возможности практической in vivo дозиметрии и верификации

поглощённых доз при проведении лучевой терапии онкологических

заболеваний человека.

9

Во второй главе рассмотрены особенности реализации компьютерных

моделей описания физических взаимодействий ионизирующих излучений с

веществом. Обосновано применение метода Монте-Карло для подобных задач,

а также изучены отличительные черты реализации моделей физических

взаимодействий в выбранной среде Geant4 (S. Agostinelli, 2003). Особенностью

Geant4 является то, что эта среда предоставляется как набор библиотек,

поэтому было обосновано создание собственного программно-

алгоритмического инструментария, получившего названия NPLibrary. Данная

потребность обусловлена, в первую очередь, практическими трудностями

использования Geant4 в сравнении с аналогами (mcnpx, Fluka), что многократно

сужает круг специалистов и служит «барьером» перед широким применением

Geant4 в клинической практике. Разработка NPLibrary также была включена и

апробирована в рамках первого этапа выполнения НИР «Разработка новых

технологий ядерной медицины и оптимизации лучевой терапии

онкологических заболеваний», выполняемой МРНЦ им. А.Ф. Цыба.

Отличительные возможности библиотеки:

1. Модификация применяемых моделей описания физических

взаимодействий адронов без перекомпиляции программы. Для описания

используется общепринятый в компьютерной технике формат JSON.

2. Програмнные средства для хранения поглощённой дозы,

среднетрекового и среднедозного ЛПЭ, числа ионизаций в любой геометрии,

включая воксельные, среднеквадратичного отклонения каждой из величин и

фильтрации по любой из них или по любым группам, а также для построения

1D, 2D и 3D отображений любой из указанных величин.

3. Модификаторы запуска программы моделирования, в том числе

запуск по времени, запуск до достижения заданной дисперсии, а также запуск

программы с возможностью прерывания и продолжения.

4. Импорт воксельной геометрии из MCNP-файлов, импорт объектов

CAD-систем в формате STL, который является основным форматом при работе

с 3D-принтерами.

10

Библиотека распространяется под открытой лицензией GPLv3, доступна

для использования в форме статических библиотек компоновки, а также в виде

исходных кодов из репозитория проекта по адресу

http://bitbucket.org/mrrc/nplibrary.

В третьей главе описаны основные и отличительные моменты,

возникающие при рассмотрении радиобиологических задач с использованием

средств, предназначенных для физического моделирования. Приведён краткий

обзор известных на данный момент радиобиологических закономерностей, в

частности, факторов, влияющих на ОБЭ излучения. Исследование таких

закономерностей неразрывно связано как с фундаментальными аспектами

описания радиобиологического действия, так и с вопросами практического

применения для лечения пациентов, а также обуславливает ключевые

требования к используемым физическим моделям.

Одной из теоретико-практических задач, возникшей в рамках работы

отдела радиационной биофизики МРНЦ им. А.Ф. Цыба явилось моделирование

характерных закономерностей образования вторичных частиц при облучении

монослоёв клеточных культур быстрыми нейтронами. Геометрия модели

соответствует описанию, предложенному Caswell (R. Caswel, 1980) и

представляет собой набор цилиндров разных толщин и состоящих из воды и 4-х

компонентной ткани ICRU. Применены две методики оценок величин

компонентов дозы: прямая оценка поглощённых доз стандартными средствами

Geant4 и пересчёт на основе спектров вторичных частиц и числа реакций, в

которых они образуются, полностью аналогичный методике Caswell. Показана

внутренняя согласованность обоих методик. Целью работы с моделью была

оценка адекватности и применимости современных расчётных средств и

сопоставление с литературными данными, полученными в 80-х годах XX века,

а также оптимизация быстродействия модельного расчёта

.

11

Таблица 1. Вклады частиц в поглощённую дозу. Результаты моделирования

компонентов дозы при облучении нейтронам 14.5 МэВ

В табл. 1 приведены результаты моделирования различных физических

параметров и процентные доли вкладов протонов всех реакций, альфа-частиц

всех реакций, суммарного вклада тяжелых ионов от всех реакций и электронов,

а также суммарная поглощенная доза от одной частицы, нормированная на

число историй, при облучении моноэнергетическим пучков нейтронов 14,5

МэВ для ряда физических моделей, доступных в Geant4-9.5p02 (суммарное

было проанализировано более 200 комбинаций). Также были проведены оценки

производительности программного кода. Стоит отметить, что с выходом новых

версий Geant4 данные исследования могут численно отличаться, но общая

методика проверки остаётся прежней. Показано, что вклады протонов и

тяжёлых ионов соответствуют литературным данным, в то время как вклады

Тип физики Протоны,

%

Альфа-

частицы,

%

Тяжелые

ионы, %

Электроны,

%

Поглощенная

энергия на

одну частицу

источника,

МэВ/г

Caswell 72,9 12,4 10,9 1,7

Стандартные PhysicsList

QGSP_BIC,

QGSP_BIC_HP 69,4; 59,1 2,0; 5,0 7,0; 20,0 15,3; 14,6 ;

FTFP_BERT,

FTFP_BERT_HP 70,2; 64,0 3,0; 5,0 9,6; 15,7 15,3; 14,7 ;

QGSP_INCLXX 74,1 2,9 5,8 16,4 ;

Управляемые физические параметры

em: Livermore

nel: CHIPS

ninel: Bertini

69 1,9 10,1 17,3

em: standart_o3

nel: HadronEl

ninel: Bertini

68,9 2,9 5,0 17,0

em: standart_o3

nel: HadronEl

ninel: Bertini <10

MeV, INCLXX

71,4 2,28 6,6 17,8

12

альфа-частиц и электронов отличаются на порядок. На основании

согласованности разных моделей между собой был сделан вывод о том, что

причиной несогласованности данных по вкладам альфа-частиц и электронов

является несовершенство оценок сечений реакций, выполненное на основе

оборудования, использованного в 1960-1980 годах (R. Caswell, 1964, 1976,

1980). Так как результаты оценок, проведённых Caswell, многократно

цитировались впоследствии без дополнительных проверок, полученный в

данной модели результат может повлечь за собой пересмотр и переоценку

результатов множества радиобиологических экспериментов, проведённых в

пучках быстрых нейтронов за последние 40 лет.

Эксперименты на углеродном пучке. Следующей задачей, решаемой в

настоящей диссертационной работе, явилось математическое и

дозиметрическое обеспечение техники экспериментов на углеродном пучке

ускорителя У-70, ГНЦ РФ ИФВЭ - НИЦ «Курчатовский институт», Протвино,

Россия. Сооружённый в 1967 году, он по-прежнему остаётся самым

высокоэнергетичным ускорителем в России. Эксперименты проводились на

сооружённом Временном радиобиологическом стенде (ВРБС).

Программа экспериментов включала облучение радиохромных

плёночных дозиметров Gafchromic EBT3, ферросульфатных химических

дозиметров FBX, клеточных культур V-79, CHO и меланомы B-16 в различных

конфигурациях, а также in vivo эксперименты с животными-опухоленосителями

(крысы с привитой саркомой М1). Эксперименты проводятся по неделе дважды

в год (весной и осенью) регулярно начиная с 2014 года.

Физическая дозиметрия проводилась с использованием пролётного

детектора собственной разработки ГНЦ РФ ИФВЭ, позволяющего оценивать

интенсивность потока углерода на выходе из канала; цилиндрических

ионизационных камер TM30010, ТМ30011 и ТМ30013 с радиометрами ДКС и

Unidos, плоской камеры IBA PPC40, а также сферического нейтронного LiF

монитора также разработки ГНЦ РФ ИФВЭ. Вышеуказанные камеры, а также

средства радиохромной плёночной дозиметрии Gafchromic EBT2 и EBT3,

13

калибровались по 60Co в МРНЦ им А.Ф. Цыба, нейтронный монитор - по Pu

силами ГНЦ РФ ИФВЭ, пролётный детектор – по распаду 11C в графитовой

таблетке. Водный фантом, в котором проводились измерения, имеет размеры

330x345x532 мм, передняя стенка – 30,4мм, материалы стенок - плексигласс.

Воздушный «кессон» размерами 210x110x265 мм (стенки 5мм из плексигласа,

кроме задней – 15 мм из полипропилена) устанавливается внутри водного

фантома с помощью системы удаленного позиционирования. Точность

установки – 200 мкм. Обобщённая схема экспериментального стенда

представлена на рис. 1. Результаты первого сеанса (Антипов и соавт., 2015,

Ульяненко и соавт., 2016) обозначили потребность в проведении

дополнительных модельных экспериментов, в частности, по оценке спектра

ЛПЭ излучения в объектах. Также было практически подтверждено, что точная

установка монослоя клеточных культур непосредственно в пик Брэгга является

весьма нетривиальной задачей.

Рисунок 1. Общий вид экспериментального стенда. Объекты (на фотографии показаны

ионизационная камера и пакет радиохромных плёнок, помимо этого – клеточные культуры в

различных оснастках, животные-опухоленосители) устанавливались внутри «кессона» в

различных конфигурациях.

Точное позиционирование биологических объектов сопряжено с

необходимостью иметь достаточно протяжённый участок, на котором дозовые

характеристики слабо меняются. Требования к повторяемости экспериментов, в

14

свою очередь, означают и обязательность знания «скрытых» величин, как ЛПЭ

излучения. После анализа ряда литературных источников (U. Weber et al., 1999;

T. Ringbaek et al., 2014) было предложено использование средств пассивной

модификации пучка вида «гребенчатый фильтр». Такие фильтры,

установленные до облучаемого объекта, позволяют незначительно

модифицировать спектр и получить некоторое распределение в объеме

облучения, отличающееся от классической кривой Брэгга, а также иметь

некоторое известное и оцениваемое посредством модельных экспериментов,

значение ЛПЭ.

В рамках поставленной задачи было смоделировано несколько групп

фильтров. Сначала в простой геометрии, показанной на рис. 2, был выполнен

ряд предварительных расчётов с различными конструкциями. Также было

показано, что незначительные отличия в материальном составе ABS-пластика

при сохранении плотности материала не влияют на положение пика Брэгга. Это

может быть важным, так как производители ABS-пластика весьма неохотно

сообщают данные о его составе; в то время как, по известным данным,

реальные пропорции акрилонитрила варьируются в пределах 15-35%,

бутадиена – в пределах 5-30%, стирола – в 40-60%.

Рисунок 2. Модель простой геометрии для оценки действия фильтра, а) - виртуальные

объемы для оценки спектра до и после фильтра, б) - фильтр установленной конструкции

(подробнее см. в тексте), в) – 1D-воксельный объем. Также показаны 10 треков частиц

источника вместе со вторичными частицами. Жёлтым цветом - треки первичного

углерода, синим - треки беззарядных частиц (нейтронов или гамма-излучения), зелёным -

треки вторичных заряженных частиц. Рисунок выполнен с помощью Geant4.

15

Рисунок 3. Обобщённая модель эксперимента для расчёта характеристик поля излучения в

монослоях клеточных культур во флаконах Карреля. а) - стенка водного фантома, б) -

стенка воздушного кессона, в) - гребенчатый фильтр г) - монослои в проекции, д) -

воздушный зазор между стенками флакона, е) - модель радиохромной EBT-плёнки, 5 слоёв.

Также показаны 5 треков источника.

Рисунок 4. Характеристики поглошённой энергии в монослоях во флаконах Карреля в

зависимости от положения кессона (в системе координат центра водного фантома) при

облучении в геометрии, представленной на рис. 3. Верхний рисунок –при наличии

предложенного средства модификации, нижний – в отсутствии. Видно, что при

отсутствии модификатора существует только одна точка, в которой поглощённая

энергия одинакова для обоих монослоёв, в то время как при наличии модификатора

существует достаточно протяжённая область положений кессона, где поглощённая

энергия будет одинаковой.

Была предложена методика эксперимента, при котором модификация

кривой Брэгга осуществляется определённым образом, достаточным для

получения сопоставимых характеристик выживаемости биологических

16

объектов в форме монослоёв клеточных культур. Для этого была выполнена

серия модельных экспериментов, в рамках которой оценивалось влияние

фильтра на реальную конфигурацию объектов (см. рис. 3). Данная модель

использовалась для точной «подгонки» параметров модификации. На рисунке 4

показано ожидаемое распределение дозы в монослоях клеточных культур,

расположенных во флаконах Карреля лицом друг к другу при использовании

предлагаемого фильтра.

Таким образом, использование указанного фильтра позволяет получить

одинаковую (с точностью до 1%) дозу в монослоях обоих флаконов при любом

положении кессона в пределах 2 мм (см. рис. 4). При этом ожидаемое значение

ЛПЭ в каждом из них будет различно (при положении максимума

немодифицированного пика на глубине 31 см в водном фантоме, показатели

среднедозного ЛПЭ составят 80±5 КэВ/мкм для ближнего монослоя, 160±10

КэВ/мкм для дальнего). Рассчитанный оптимальный фильтр был изготовлен в

ЦМИТ «Модельспектр», г. Обнинск, на 3D-принтере Dimension Elite. На рис. 5

показана фотография изготовленного фильтра, размещённого на

плексикгласовой подложке 2 мм.

Рисунок 5. Фотография изготовленного фильтра. Из-за особенностей печати, реальный

размер единичной ступени фильтра составил 328 мкм; высоты ступеней в одной секции - 6,

4, 2, 1.6, 1 мм, количество секций – 38.

17

Результаты экспериментальной дозиметрии, проведённой в сеансе

«апрель 2015», показывают хорошее (в пределах 0.5 мм) соответствие

расчётным значениям положения пика Брэгга как без модификации, так и с

применением фильтра (см. рис. 6). Абсолютные значения, измеренные

различными физическими средствами, совпадают только качественно (по

отношению максимумов немодифицированного и модифицированного пиков),

что, в первую очередь, вызвано отсутствием калибровок применяемых

мониторных средств при работе в этом сеансе.

Рисунок 6. Результаты дозиметрии и расчёта, нормированные на ожидаемые показатели

мониторных единиц. По оси X - положение воздушного кессона от начала водного фантома.

Цветами показаны различные дозиметрические и расчётные системы (см. легенду)

Одновременно с разработкой конструкции фильтра была предложена и

полноценная методика позиционирования биологических объектов в

немодифицированном пике Брэгга. Это стало возможно, в том числе, благодаря

предоставленному в 2015 году доступу к расчётному кластеру ИФВЭ (V. Gusev,

2012). С использованием кластера была создана база данных, описывающая

зависимости доз в моделях облучаемых объектов (включая модели дозиметра,

флаконов Карреля, эппендорфов и т. п.) от входных параметров пучка. После

этого в сеансах в декабре 2015 и апреле 2016 года результаты физической

18

дозиметрии служили основанием для выбора наиболее оптимальной

координаты облучения биологического объекта из разработанной базы.

Также в этих сеансах, проводимых преимущественно с суспензиями

культур CHO и V-79 в эппендорфах (в эти сеансы существовало практическое

ограничение на размер выводимого пучка, не позволяющее равномерно

облучить флакон Карреля), был рассчитан и изготовлен иной фильтр,

обеспечивающий эквивалентную физическую дозу в пределах 8 мм. Фильтр

представлял собой двумерную структуру установленных друг на друга конусов

различного диаметра основания и высоты (см. рис. 7).

Рисунок 7. Фотография второго фильтра (слева) и STL-модель (справа).

Для обеспечения дальнейших радиобиологических экспериментов, а

также для перехода к облучению злокачественных новообразований человека,

несомненно, представляется целесообразным моделирование, изготовление и

экспериментальная проверка иных конструкций фильтров, в первую очередь,

конического фильтра, который позволяет получить более равномерный спад

дозы с одновременным ростом среднедозного ЛПЭ, а с учётом известных

зависимостей, это позволит получить более равномерную биологическую дозу

в объеме облучения, в том числе для макрообъектов

Материалы четвёртой главы посвящены вопросам создания

концептуальной модели обработки и интеграции радиобиологических

экспериментов с системами планирования лучевой терапии. Ожидается, что

подобная интеграция позволит в будущем перейти от низкоуровневого

19

описания действия адронных и ионных пучков на клеточные культуры и

животных-опухоленосителей к оптимальному планированию лучевой терапии

онкологических заболеваний человека. Был разработан прототип системы

планирования адронной терапии, а также предложен метод качественно нового

представления пациента в таких системах. Был реализован алгоритм

вокселизации, при котором табличное преобразование числа Хаунсфилда в

соответствующий материал осуществляется на основе медианных

характеристик вокселя и его окрестностей. Подобное преобразование может

быть дополнено нейросетевыми алгоритмами анализа на основе атласов тела

человека, так как при адронной терапии критически важным становится не

только плотность ткани или кости, но и её состав (характерно отличие дозных

полей в жировой ткани при нейтронной терапии по сравнению с нормальной

тканью одинаковой плотности) и морфология (альвеолы в лёгких не видны

даже на современных клинических томографах и отображаются как гомогенная

среда, но существенно влияют на распределение дозы при углеродной терапии

(W. Takahashi, 2014; N.S. Sulaiman, 2014)). Помимо механизма агрегации был

реализован алгоритм построения срезов вдоль произвольной оси, что может

быть важно для оптимизации скорости расчёта, для обработки результатов и

перестроение дозных распределений с таких срезов обратно в «стандартную»

систему координат, а также для построения пациенто-специфичных пассивных

модификаторов (болюсы).

ВЫВОДЫ

1) Обосновано применение методов Монте-Карло моделирования для

оценок дозных характеристик в пучках адронов и ионов в диапазоне энергий и

пробегов, применимых для целей лучевой терапии, проанализированы

существующие современные реализации моделей описания принципов

взаимодействия ионизирующих излучений на примере среды Geant4.

Подобраны серии оптимальных наборов физических моделей для задач

нейтронной терапии быстрыми (14.5 МэВ) нейтронами, которые согласуются в

20

пределах 5% с существующими литературными данными по вкладам

компонентов дозы от вторичных протонов и тяжёлых ионов. Получено

самосогласованное существенное отличие по вкладам вторичных альфа-частиц

и электронов, которое может служить обоснованием для пересмотра

существующих радиобиологических экспериментов на быстрых нейтронах.

Также подобранные наборы физических моделей позволяют достичь

существенного улучшения производительности расчёта по сравнению со

стандартными предлагаемыми списками физических моделей (более чем

четырёхкратное улучшение для однопроцессорного режима).

2) Разработан программно-алгоритмический инструментарий

NPLibrary расширения возможностей выбранной среды Монте-Карло

моделирования Geant4. Инструментарий обеспечивает более эффективное

решение прикладных задач физико-дозиметрического обоснования и анализ

результатов радиобиологических экспериментов, проводимых на пучках

адронов и ионов в сравнение со стандартными средствами Geant4.

Апробирован на первом этапе выполнения НИР «Разработка новых технологий

ядерной медицины и оптимизации лучевой терапии онкологических

заболеваний».

3) Предложена комплексная методика проведения

радиобиологических экспериментов на основе совместного использования

результатов прямой дозиметрии и базы данных моделей физических и

биологических объектов

4) Обоснованы, спроектированы и изготовлены методом трёхмерной

печати, средства пассивной модификации моноэнергетического пучка ионов

углерода, позволившие получить определённый характер распределения дозы и

предсказания спектра ЛПЭ в объекте, располагаемом в водном фантоме.

5) Предложена концептуальная модель обработки и интеграции

радиобиологических экспериментов в систему планирования адронной лучевой

терапии. Реализованы отдельные компоненты системы планирования лучевой

терапии, включая методику построения адекватного представления пациента в

21

таких системах на основе разработанных алгоритмов вокселизации.

Предусмотрена принципиальная возможность последующего применения

совместно с нейросетевыми алгоритмами на основе атласов человеческого тела.

Предложены методы построения и обработки дозных распределений по срезам

в произвольном направлении.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

Публикации в журналах из списка ВАК:

1. Соловьев А.Н. Автоматизированная распределённая система

планирования лучевой терапии // Информационные и телекоммуникационные

технологии, №17, 2013, С. 48-60

2. Соловьев А.Н. Компьютерное моделирование взаимодействия

ионизирующего излучения и вещества // Информационные и

телекоммуникационные технологии № 20, 2013 (2014), стр. 25-33

3. Соловьев А.Н., Федоров В.В., Харлов В.И., Степанова У.А.

Сравнительный анализ программ MCNPX и GEANT4 для дозиметрического

планирования терапии быстрыми нейтронами // Известия высших учебных

заведений – Ядерная энергетика №2, 2014, С. 70-80

Другие публикации и тезисы конференций:

1. Соловьев А.Н. Автоматизированная распределённая система планирования

лучевой терапии МРНЦ Минздрасоцразивитя России: обработка медицинских

изображений // Современные информационные технологии в управлении и

образовании: Сборник научных трудов. В 3-х ч. - М.: ФГУП НИИ "Восход", 2012. -

Ч.2. - 240 с., С. 94-100

2. Бровин А.И., Литяев В.М., Лычагин А.А., Корякин С.Н., Соловьев А.Н.,

Ульяненко С.Е. Создание терапевтической установки на базе нейтронного генератора

НГ-24 // Сборник тезисов международной научно-технической конференции

«Портативные генераторы нейтронов и технологии на их основе», 2012, С. 4-5

3. Литяев В.М., Лычагин А.А., Потетня В.И., Соловьев А.Н., Ульяненко С.Е.,

Харлов В.И. Физико-дозиметрические исследования для обоснования медико-

технических требований терапевтических установок на базе портативных генераторов

нейтронов // Сборник тезисов международной научно-технической конференции

«Портативные генераторы нейтронов и технологии на их основе», 2012, С. 26

22

4. Литяев В.М., Соловьев А.Н. Устройство формирования терапевтических

нейтронных полей на базе генератора НГ-24 // Сборник тезисов международной

научно-технической конференции «Портативные генераторы нейтронов и технологии

на их основе», 2012, С. 27

5. Соловьев А.Н., Харлов В.И., Степанова У.А., Клыков С.А. Эквивалентные

расчётные модели для задач дозиметрического планирования лучевой терапии //

Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук №12(59) декабрь 2013. Ч.

III, С. 72-74

6. Степанова У.А., Соловьев А.Н. Влияние элементного состава тканей с

близкими плотностями на оценки поглощённых доз при планировании нейтронной

терапии с использованием Geant4 // Актуальные проблемы гуманитарных и

естественных наук №12(59) декабрь 2013. Ч. III, С. 76-78

7. Соловьев А.Н. Сравнительный анализ методов расчёта дозы в системах

дозиметрического планирования // Современные информационные технологии в

управлении и образовании: Сборник научных трудов. В 3-х ч. - М.: ФГУП НИИ

"Восход", 2014. - Ч.2. - 196 с. С.161-166

8. A.N. Solovyev, V.I. Kharlov, U.A. Stepanova, V.V. Fedorov. Medical images

processing for Monte-Carlo based treatment planning simulation // Book of Abstracts / The

Second International Conference on Radiation and Dosimetry in Various Fields of

Research, RAD 2014, May 27-30, 2014, 450 str.; 30cm, p. 67

9. A. Solovev, S. Ulyanenko, V. Fedorov, V. Nechaev. Fast voxelization algorithms for

Monte-Carlo based radiation treatment planning systems // International Journal of

Computer Assisted Radiology and Surgery, Volume 9 Supplement 1, June 2014, p. 292-293

10. Соловьев А.Н., Фёдоров В.В, Степанова У.А., Трошина М.В. Эффективное

моделирование адронных взаимодействий для задач лучевой терапии с помощью

Geant4 // Экспериментальная и теоретическая биофизика '14. Сборник тезисов. -

Пущино: типография Fix-Print, 2014. - 232 с., С. 186

11. А. Н. Соловьев, В.В. Федоров, В.И. Потетня, В.В. Нечаев. Особенности

моделирования адронных взаимодействий с помошью GEANT4 при решении задач

лучевой терапии // Электрон. Моделирование. Т. 37. № 3, 2015, С. 111-119

12. A. Solovev, A. Chernukha, U. Stepanova, V. Fedorov, Geant4-based hadron interaction

optimization framework // Book of Abstracts / Third International Conference on Radiation and

Dosimetry in Various Fields of Research, RAD 2015, June 8-12, 2015, p. 314

13. A.N. Solovev, U.A. Stepanova, S.E. Uliyanenko, A.E. Chernukha, V.V. Fedorov,

Geant4-based framework for hadronic radiotherapy simulations // International Journal of

Computer Assisted Radiology and Surgery, Volume 10 Supplement 1, June 2015, p. 201

23

14. Соловьев А.Н., Лычагин А.А., Чернуха А.Е. Средства математического

обеспечения техники эксперимента на пучке ионов углерода // Радиация и организм:

материалы научно-практической конференции. Обнинск: МРНЦ им. А.Ф. Цыба –

филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава Росси. – Обнинск: ФГБУ «ВНИИГМИ-МЦД»,

2014. – 196 с., стр. 135-136

15. Соловьев А.Н., Чернуха А.Е., Степанова У.А., Трошина М.В, Бекетов Е.Е.,

Харлов В.И., Лепилина О.Г., Костин М.Ю., Средства пассивной модификации ионных

пучков для задач радиотерапии // Перспективные направления в онкологии и

радиологии: материалы конференции молодых ученых, посвященной памяти академика

А.Ф. Цыба. Обнинск: МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава

России, 2015. 178 с., стр. 87-88

16. А.Н. Соловьев, А. Е. Чернуха, У.А. Степанова, М.В. Трошина, Е.Е. Бекетов, В.

В. Фѐдоров, В.И. Харлов, В.А. Пикалов, Использование средств трёхмерной печати

для модификации кривой Брэгга в пучках ионов углерода // Методы компьютерной

диагностики в биологии и медицине – 2015: материалы Всерос. молодеж. конф. / под

ред. проф. Д. А. Усанова. – Саратов: Изд-во Саратовский источник, 2015. – 305 с.: ил.,

стр. 115-117

17. Solovyev A.N., Fedorov V.V., Kharlov V.I., Stepanova U.A., Comparative analysis

of MCNPX and GEANT4 codes for fast-neutron radiation treatment planning // Nuclear

Energy and Technology, Vol. 1, Issue 1., 2015, p. 14-19

18. В.М. Литяев, В.В. Фёдоров, А.Н. Соловьёв, С.Е. Ульяненко, Устройство для

формирования терапевтических нейтронных полей на базе генератора НГ–24 // Мед.

Физ №2 (70), 2016, с. 94-100

19. A. Solovev, A. Chernukha, U. Stepanova, M. Troshina, E. Beketov, E. Koryakina, A.

Lychagin, V. Fedorov, V. Pikalov, M. Kostin, V. Kharlov, S. Ulyanenko, 3D-printed beam

modifiers for radiobiological experiments in monoenergetic carbon ion beam // Int. J CARS

Vol. 11, Suppl. 1, 2016, P. 58-59

20. A. Solovev, A. Chernukha, U. Stepanova, M. Troshina, E. Beketov, A. Lychagin, V.

Pikalov, M. Kostin, V. Kharlov, S. Ulyanenko, The 3D-Printed Passive Beam Modifier

Design for Carbon Ion Beam Radiobiological Studies // Int. J. of Particle Therapy, Vol. 3,

Issue 1, 2016, P. 157-158

21. A. Solovev, A. Chernukha, V. Potetnya, S. Uliyanenko Towards accurate simulation

of RBE and radiation-induced damage in carbon ion beams using Geant4 // Book of

Abstracts / Fourth International Conference on Radiation and Applications in Various Fields

of Research, RAD 4, May 23-27, 2016, Niš, Serbia; [editor Goran Ristić], 2016, 510 pp., P.

250