Tema IV - aminas

QUÍMICA ORGÁNCA IITema IV: Aminas

Aminas. Nomenclatura. Estructura. Propiedades. Basicidad. Sales. Síntesis de aminas: aminación reductiva, acilación-reducción, alquilación directa de amoniaco y aminas. Síntesis de arilaminas. Síntesis de Gabriel. Reducción de nitrilos. Reacciones de las aminas: sustitución electrofílica, alquilación, acilación, eliminación de Hofmann. Sulfonamidas. Reacciones de las aminas con el ácido nitroso. Sales de diazonio. Diazoación. Sales de arildiazonio. Reacciones. Hidrólisis. Reacciones de Sandmeyer. Sales de diazonio como electrófilos. Reacciones de copulación. N-nitrosaminas. Sales de N-nitrosamonio.-

AMINAS

Las aminas son derivados orgánicos del amoniaco con uno o más grupos alquilo o arito enlazados al átomo de nitrógeno. Se clasifican en aminas primarias, secundarias y terciarias. Las primarias tienen un solo grupo alquilo o arilo unido al nitrógeno. Las aminas secundarias tienen dos grupos alquilos o arilos unidos al nitrógeno. Y las aminas terciarias tienen tres grupos alquilos o arilos unidos al nitrógeno. Las aminas tienen un olor característico a pescado muero, en especial las diaminas que tienen olores pestilentes.-

ESTRUCTURA DE LAS AMINAS

El amoniaco tiene una forma tetraédrica ligeramente distorsionada. Un par de electrones no enlazados ocupa una de las posiciones del tetraedro. Esta geometría se representa por la hibridación sp3 del nitrógeno, con el par de electrones no enlazados comprimiendo los ángulos del enlace H―N―H a 107ᴼ del ángulo de enlace "ideal" sp3 de 109ᴼ. En la trimetilamina la compresión del ángulo es menor, ya que los grupos metilo voluminosos abren ligeramente el ángulo.-

Una amina tetraédrica con tres sustituyentes diferentes (y un par de electrones no enlazados) no se superpone con su imagen especular, y aparece un centro de quiralidad. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no podemos resolverlo (separarlo) como una amina en sus dos enantiómeros debido a que éstos se interconvierten con rapidez. Esta interconversión tiene lugar por la inversión del nitrógeno (inversión piramidal), en el cual el par de electrones no enlazados se mueve de un lado de la molécula al otro. El átomo de nitrógeno tiene hibridación sp2 en el estado de transición y los electrones no enlazados ocupan un orbital p no hibridado. Éste es un estado de transición bastante estable. El par de electrones libres tiene la menor prioridad.-

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Aunque la mayoría de las aminas sencillas no pueden resolverse en enantiómeros, varios tipos de aminas quirales sí pueden.-

1. Aminas con quiralidad a partir de la presencia de átomos de carbono asimétricos: La inversión del nitrógeno es irrelevante debido a que el nitrógeno no es el centro de quiralidad.-

2. Sales de amonio cuaternario con átomos de nitrógeno asimétricos: La inversión de la configuración no es posible debido a que no hay un par de electrones no enlazados que experimente la inversión del nitrógeno.-

3. Aminas que no pueden alcanzar el estado de transición con hibridación sp2 para la inversión del nitrógeno: Por ejemplo, si el átomo de nitrógeno está contenido en un anillo pequeño, éste no puede alcanzar los ángulos de enlace de 120ᴼ que facilitan la inversión. Cuando un compuesto tiene una energía de activación más alta para la inversión, ésta última es lenta y los enantiómeros pueden resolverse. Las aziridinas quirales (anillos de tres miembros que contienen un nitrógeno) con frecuencia pueden resolverse en sus enantiómeros.-

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PROPIEDADES FÍSICAS DE LAS AMINAS

1. Polaridad: Las aminas son muy polares debido a que el gran momento dipolar del par de electrones no enlazado se suma a los momentos dipolares de los enlaces C N y H N.-

2. Solubilidad: Las aminas 1º y 2º tienen enlaces N―H que les permite formar puentes de hidrógeno entre sí y con solventes próticos (que tienen enlaces O―H o N―H) como el agua y los alcoholes. Las aminas 3º como no tienen enlaces N―H no pueden formar uniones intermoleculares, pero si son aceptores de puentes de hidrógeno de solventes próticos. Por lo tanto, las aminas tienden a ser solubles en alcoholes, y las de hasta 6 átomos de carbono son relativamente solubles en agua. Las arilaminas son menos

solubles en agua que las alquilaminas.-

3. Puntos de ebullición: Como el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno el enlace N―H es menos polar que el enlace O―H. Por lo tanto, las aminas forman enlaces puentes de hidrógeno entre sí más débiles que los enlaces puentes de hidrógeno de los alcoholes de peso molecular semejante. Entonces, el orden decreciente de puntos de ebullición de la aminas es el siguiente: amina 1º > 2º > 3º, esto debe al número que puentes de hidrógeno que entre sí que puede formar cada una. Ahora bien, el PE de las aminas 1º y 2º es menos que

los alcoholes pero mayor que los éteres de pesos moleculares semejantes.-

BASICIDAD DE AMINAS

Una amina es un nucleófilo (una base de Lewis) debido a que su par de electrones no enlazados puede formar un enlace con un electrófilo. Una amina también puede actuar como una base de Bronsted-Lowry aceptando un protón de un ácido.-

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Debido a que las aminas son bases moderadamente fuertes, sus disoluciones acuosas son básicas. Una amina puede sustraer un protón del agua, formando un ion amonio y un ion hidróxido.-

Los valores de Kb de la mayoría de las aminas son bastante pequeños (alrededor de 10 -3 o menores) y el equilibrio se desplaza hacia la izquierda. No obstante, las disoluciones acuosas de aminas son muy básicas, y se usan los valores de pKb ya que los órdenes de magnitud varían mucho. Algunos libros no dan valores de Kb o pKb para las aminas. En su lugar, se dan valores de Ka o pKa para el ácido conjugado, el cual es el ion amonio.-

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Estas relaciones nos permiten convertir los valores de Ka (o pKa) para el ion amonio y Kb (o pKb) para la amina. También nos recuerdan que una amina muy básica tiene un ion amonio débilmente ácido y una amina débilmente básica tiene un ion amonio muy ácido. Y debemos saber que mientras más básica es la amina mayor es el pKa de su ácido conjugado, y viceversa.-

EFECTOS SOBRE LA BASICIDAD DE LAS AMINAS

La figura muestra un diagrama de energía para la reacción de una amina con agua. A la izquierda están los reactivos: la amina libre y agua. A la derecha están los productos: el ion amonio y el ion hidróxido. Cualquier característica estructural que estabilice el ion amonio (respecto a la amina libre) desplaza la reacción hacia la derecha, haciendo a la amina una base más fuerte. Cualquier característica que estabiliza la amina libre (respecto al ion amonio) desplaza la reacción hacia la izquierda, haciendo a la amina una base más débil.-

1. Efectos de grupos alquilos sobre la basicidad: Los grupos alquilos son donadores de densidad electrónica hacia los cationes, y moléculas neutras polares. Por lo tanto, cuanto más sustituyentes alquilos tenga el catión amonio más estable será y más básica será la amina ya que el equilibrio estará desplazado hacia la derecha. Por ejemplo, comparemos la basicidad del amoniaco con la metilamina:

Podríamos esperar que las aminas secundarias sean bases más fuertes que las primarias y las aminas terciarias sean las bases más fuertes de todas. La situación real es más complicada por los efectos de la solvatación. Debido a que los iones amonio están cargados, son fuertemente solvatados por el agua y la

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energía de solvatación contribuye a su estabilidad. Los grupos alquilo adicionales alrededor de los iones amonio de las aminas secundarias y terciarias disminuyen el número de moléculas de agua que pueden aproximarse de manera cercana y solvatar los iones. Las tendencias opuestas de la estabilización inductiva y del impedimento estérico de la solvatación tienden a cancelarse en la mayoría de los casos, dando como resultado que las aminas primarias, secundarias y terciarias muestren intervalos similares de basicidad.-

2. Efectos de la resonancia sobre la basicidad: Las aminas aromáticas (anilinas y sus derivados) son bases más débiles que las aminas alifáticas sencillas. La menor basicidad se debe a la deslocalización por resonancia de los electrones no enlazados en la amina libre. La figura muestra cómo la estabilización de los reactivos (la amina libre) hace a las aminas menos básicas. En la anilina, el traslape entre el anillo aromático y el orbital que contiene el par de electrones no enlazados del nitrógeno estabiliza dicho par y lo hace menos reactivo.-

El traslape se pierde en el ion anilinio, por lo que el reactivo (anilina) está más estabilizado en comparación con el producto. La reacción se desplaza hacia la izquierda y la anilina es menos básica que la mayoría de las aminas alifáticas.-

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Los efectos de resonancia también influyen en la basicidad del pirrol. Ésta es una base muy débil con un pKb de alrededor de 15. El pirrol es aromático debido a que los electrones no enlazados en el nitrógeno están localizados en un orbital p, y contribuyen al sexteto aromático. Cuando el nitrógeno del pirrol es protonado, el pirrol pierde su estabilización aromática. Por tanto, la protonación en el nitrógeno es desfavorable y el pirrol es una base muy débil.-

La conjugación del grupo amino de una arilamina, con un segundo anillo aromático y después con un tercero, reduce todavía más la basicidad. La difenilamina es 6300 veces menos básica que la anilina, mientras que la trifenilamina apenas es una base, y se estima que es, aproximadamente, 1010 veces menos básica que la anilina, y 1014 veces menos básica que el amoniaco.-

3. Efectos de la hibridación sobre la basicidad: Los electrones están unidos más estrechamente cuando los orbitales tienen mayor carácter s. Este principio ayuda a explicar por qué las aminas insaturadas tienden a ser bases más débiles que las aminas alifáticas sencillas. Por ejemplo, en la piridina, los electrones no enlazados ocupan un orbital sp2, con carácter s más grande y los electrones se mantienen más unidos al nitrógeno que aquellos en el orbital sp3 de una amina alifática. Los electrones no enlazados de la piridina están menos disponibles para enlazarse a un protón. Sin embargo, la piridina no pierde su aromaticidad en la protonación y es una base mucho más fuerte que el pirrol.-

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4. Efectos de otros sustituyentes sobre la basicidad: Las arilaminas sustituidas pueden ser más básicas o menos básicas que la anilina, dependiendo del sustituyente. En general, los sustituyentes donadores de electrones en el anillo aromático (―CH3, ―NH2, ―OCH3) aumentan sólo un poco la basicidad de las arilaminas ya que aumentan la reactividad del anillo aromático hacia la sustitución electrofílica. Así, como se muestra en la tabla, un grupo metilo, donador de electrones, en posición “para” aumenta la basicidad de la anilina en menos de una unidad de pK. Los grupos que retiran electrones (―Cl, ―NO2, ―CN) debilitan la base y pueden tener efectos considerables ya que disminuyen la reactividad del anillo hacia la sustitución electrofílica. Un grupo p-trifluorometilo disminuye la basicidad de la anilina en un factor de 200, y un grupo p-nitro, en un factor de 3800. La tabla solo muestra las arilaminas “para” sustituidas pero se encuentran tendencias similares para las posiciones “orto” y “meta”.-

En el caso de la p-nitroanilina, una interacción de resonancia del tipo que se muestra abajo causa una deslocalización extensa del par electrónico no compartido del grupo amino. Así como la anilina es mucho menos básica que las alquilaminas, debido a que el par electrónico no compartido del nitrógeno está deslocalizado en el sistema π del anillo, la p-nitroanilina es todavía menos básica porque el grado de esta deslocalización es mayor e intervienen los oxígenos del grupo nitro.-

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Un sustituyente ciano retira electrones con mucha fuerza. Cuando está presente en una posición orto a un grupo amino en un anillo aromático, un sustituyente ciano aumenta la deslocalización electrónica del par solitario de la amina, por una interacción directa de resonancia. Esta estabilización por resonancia se pierde cuando el grupo amino se protona, y en consecuencia la o-cianoanilina es una base más débil que la anilina.-

La sustitución múltiple con grupos que retiran electrones con mucha fuerza disminuye todavía más la basicidad de las arilaminas. Como se acaba de decir, la anilina es una base 3800 veces más fuerte que la p-nitroanilina; sin embargo, es 109 veces más básica que la 2,4-dinitroanilina. Una consecuencia práctica de lo anterior es que las arilaminas que tienen dos o más grupos muy atractores de electrones, con frecuencia no pueden ser extraídas de una solución en éter dietílico por una solución de ácido acuoso diluido.-

Los compuestos heterocíclicos no aromáticos, por ejemplo la piperidina, tienen una basicidad parecida a la de las alquilaminas. Sin embargo, cuando el nitrógeno es parte de un anillo aromático, baja su basicidad en forma marcada. Por ejemplo, la piridina se parece a las arilaminas en que es casi un millón de veces menos básica que la piperidina.-

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SALES DE AMINAS

La protonación de una amina mediante un ácido fuerte produce una sal de amina. La sal de amina está compuesta por dos tipos de iones: el catión de la amina protonada (un ion amonio) y el anión derivado del ácido.-

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Ejemplo:

Las sales de aminas son sólidos iónicos, de alto punto de fusión, no volátiles y virtualmente no tienen olor a pescado. Son mucho más solubles en agua que las aminas de las que derivan y solo son ligeramente solubles en solventes orgánicos no polares.-

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Se puede emplear la formación de sales de aminas para aislarlas y caracterizarlas. La mayor parte de las aminas de más de seis átomos de carbono son relativamente insolubles en agua. En ácidos acuosos diluidos estas aminas forman sus sales de amonio correspondiente y se disuelven formándose dos capas, la capa acuosa donde se encuentra disuelta la sal de la amina y la capa orgánica. Esta capa acuosa se separa de la mezcla en un valón de decantación. Luego a esta fase acuosa separada se le agrega una base NaOH y se regenera la amina.-

SINTESIS DE AMINAS

1. SÍNTESIS DE AMINAS 1º, 2º, 3º POR AMINACIÓN REDUCTIVA

La aminación reductiva implica la reducción de una imina, u oxima de una cetona o aldehído. La imina u oxima se reducen con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) o por hidrogenación catalítica.-

Tanto el amoniaco (o derivados de este) como las aminas 1º reaccionan con los aldehídos y las cetonas en una adición (que es una reacción de condensación) para formar iminas. Las iminas son básicas, y una imina sustituida se le llama base de Schiff. Una oxima resulta de la condensación de un derivado del amoníaco como la hidroxilamina HO―NH2 con una cetona o aldehído.-

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El producto de una aminación reductiva en una imina u oxima puede ser una amina 1º, 2º, o 3º. Dependiendo de si el amoniaco (o un derivado de este) o la amina que se usaron en la condensación tenía uno, dos o ningún grupo alquilo.-

A. SÍNTESIS DE AMINAS 1º: Se forma por condensación de un aldehído o cetona con la hidroxilamina (no tiene grupos alquilos) que genera una oxima, que luego su oxidación produce la amina 1º.-

B. SÍNTESIS DE AMINAS 2º: La condensación de un aldehído o cetona con una amina 1º forma una imina N-sustituida (base de Schiff). La reducción de esta imina produce una amina 2º.-

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C. SÍNTESIS DE AMINAS 3º: La condensación de un aldehído o cetona con una amina 2º da una sal de iminio que es inestable y no se aísla. Un agente reductor suave como el cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) en la solución reduce a la sal de imina pero no al carbonilo y genera la amina 3º.-

2. SÍNTESIS DE AMINAS 1º, 2º y 3º POR ACILACIÓN Y REDUCCIÓN

Al igual que la aminación reductiva, la acilación-reducción adiciona un grupo alquilo al átomo de nitrógeno de la amina inicial. La acilación de la amina (o amoniaco) inicial por un cloruro de ácido forma una amida (ver mecanismo de aminólisis en el tema III – derivados de ácidos). La reducción de la amida con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) forma la amina correspondiente. Una amina primaria se obtiene si se parte del amoniaco, una amina 2º si se trabaja con una amina 1º, y una amina 3º si usamos una amina 2º.-

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A. SÍNTESIS DE AMINAS 1º:

B. SÍNTESIS DE AMINAS 2º:

C. SÍNTESIS DE AMINAS 3º:

3. SÍNTESIS DE ARILAMINAS Y AMINAS 1º (reducción de nitrocompuestos)

Los grupos nitros aromáticos y alifáticos se reducen fácilmente a grupos amino. Los métodos más comunes son la hidrogenación catalítica y la reducción por medio de un metal activo en medio ácido. También se pueden usar reactivos reductores más fuertes, como el LiAlH4. Por lo tanto si partimos de un compuesto nitro alifático obtendremos únicamente una amina alifática 1º, y si partimos de un compuesto nitro aromático obtendremos una arilamina 1º.-

Ejemplos:

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4. ALQUILACIÓN DIRECTA DEL AMONÍACO Y LAS AMINAS

Las aminas primarias son las más comunes y se pueden usar como materias primas para la síntesis de aminas secundarias y terciarias. Se han desarrollado muchos métodos para la preparación de aminas primarias, que van de la alquilación sencilla del amoniaco a síntesis multipasos sofisticadas.-

La reacción SN2 de aminas con haluros de alquilo es difícil porque puede haber polialquilación para formar una mezcla de productos monoalquilados (amina 1º) y polialquilados (aminas 2º y 3º). Sin embargo, las aminas primarias sencillas pueden sintetizarse adicionando un haluro o un tosilato (debe ser un buen sustrato para la SN2) a un gran exceso de amoniaco.-

5. SÍNTESIS DE AMINAS 1º (síntesis de Gabriel)

Se puede sintetizar aminas 1º sin peligro de sobrealquilación mediante el empleo de una forma protegida del amoníaco que no se puede alquilar más de una vez. La síntesis de Gabriel de las aminas 1º emplea la ftalimida como derivados protegido del amoníaco. Esta ftalimida tiene un protón ácido N―H que se elimina mediante KOH para dar el anión ftalimida.-

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El anión de la ftalimida es un nucleófilo fuerte, que desplaza un ion haluro o tosilato de un buen sustrato para la SN2 El calentamiento de la N-alquilftatimida con hidracina (H2N―NH2) produce la amina primaria, y la hidracida de la ftalimida que es estable.-

6. SÍNTESIS DE AMINAS 1º POR REDUCCIÓN DE NITRILOS

Los nitrilos se reducen a aminas 1º (con un átomo de carbono más que el nitrilo) ya sean con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) o por hidrogenación catalítica. Pero primero debemos sintetizar en nitrilo, por medio de una SN2 (ya que el ciano es buen nucleófilo para esta) de un halogenuro de alquilo o tosilato que sean buenos sustratos para esta sustitución.-

REACCIONES DE LAS AMINAS

1. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA Y NUCLEOFÍLICA DE AMINAS AROMÁTICAS Y HETEROCÍCLICAS

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A. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA DE ARILAMINAS

En una arilamina, los electrones libres del átomo de nitrógeno ayudan a estabilizar por resonancia al complejo sigma resultante del ataque en las posiciones orto y para con respecto al grupo amino. Los grupos aminos son fuertemente activantes y directores orto y para. Veamos el caso de la anilina:

Ejemplos:

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En las reacciones de los derivados de la anilina, se debe tener cuidado al usar ácidos fuerte ya que protonan al grupo amino, dando una sal de amonio, el grupo Ar―NH3

+ es desactivador del anillo y director meta. Por lo tanto, los reactivos muy ácidos no son adecuados para las sustituciones en derivados de la anilina, como así también lo son los ácidos fuertes (como el nítrico y sulfúrico) ya que oxidan al grupo amino dando una descomposición del mismo y a veces reacciones violentas.-

B. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA DEL PIRROL (heterociclo)

El pirrol participa en la SEAr más fácilmente que el benceno, y los reactivos y condiciones suaves son suficiente para que se efectúe la reacción. La reacción se lleva a cabo en la posición 2, porque el intermediario esta mejor estabilizado en esta posición.-

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C. SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA DE LA PIRIDINA (heterociclo)

En esta sustitución, el anillo de la piridina se parece a un benceno desactivado, debido a que la electronegatividad del nitrógeno atrae a los electrones de los enlaces sigma (desactivación del anillo por efecto inductivo). Y el par de electrones libres del nitrógeno no puede estabilizar al complejo sigma, cargado positivamente, ya que estos se encuentran en un orbital híbrido sp2 que se encuentra en el plano del anillo, por lo tanto es perpendicular a sistema de orbitales pi y no puede traslaparse con ellos.-

Cuando la piridina reacciona en una SEAr, el ataque se produce en la posición 3 análoga a la sustitución que presentan los derivados del benceno desactivados.-

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El ataque electrofílico a la piridina en la posición 2 forma un intermediario inestable, con una de las estructuras de resonancia que muestra una carga positiva y sólo seis electrones en el nitrógeno. En contraste, las tres formas de resonancia del intermediario a partir del ataque en la posición 3 colocan la carga positiva en los átomos de carbono menos electronegativos. La sustitución electrofílica de la piridina es difícil porque el átomo de nitrógeno es atacado por electrófilos y adquiere una carga positiva. El ion piridinio con carga positiva es aún más resistente que la piridina a la sustitución electrofílica.-

D. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA DE LA PIRIDINA

La piridina está desactivada hacia el ataque electrofílico, pero está activada hacia el ataque por nucleófilos ricos en densidad electrónica; es decir, está activada hacia la sustitución nucleofílica aromática. Si existe un buen grupo saliente en cualquiera de las posiciones 2 o 4, puede atacar un nucleófilo y desplazar el grupo saliente. La siguiente reacción muestra el ataque nucleofílico en la posición 2. El intermediario está estabilizado por la deslocalización de la carga negativa hacia el átomo de nitrógeno electronegativo. Esta estabilización no es posible si el ataque ocurre en la posición 3.-

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2. ALQUILACIÓN DE AMINAS POR HALOGENUROS DE ALQUILO

Las aminas reaccionan con haluros de alquilo 1º para formar haluros de alquilamonio (también llamados haluros de amonio alquilados). La alquilación se lleva a cabo por el mecanismo de SN2, por lo que no es factible con haluros 3º debido a que están muy impedidos. Los haluros 2º con frecuencia producen rendimientos bajos y la eliminación predomina sobre la sustitución nucleofílica.-

Si una mina 1º reacciona con un haluro de alquilo produce una sal de amina 2º. Desafortunadamente, la sal de amina 2º puede desprotonarse con la amina 1º y generar una amina 2º. Se puede producir una segunda alquilación, en la que la amina 2º reacciona con otra molécula de halogenuro para formar una sal de amina 3º. Y esta sal de amina 3º se desprotona con una amina 2º para dar la amina 3º, y esta misma puede alquilarse con otra molécula de haluro de alquilo y formar una sal de amonio cuaternaria.-

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Dicho de otra manera:

Pero debido a que se producen alquilaciones múltiples dando mezclas complejas, esta alquilación directa no se puede emplear. Por lo tanto, hay dos tipos de reacción en donde la alquilación de las aminas da buenos rendimientos del producto deseado:

a) Alquilación exhaustiva: Esta reacción evita las mezclas de productos alquilados. Se trata a la amina en un exceso de haluro de alquilo para alquilarla tantas veces como sea posible para producir la sal de amonio cuaternario (R4―N+ ˉX, sal de tetraalquil amonio). Se agrega una base débil (NaHCO3, o NaOH dil.) para desprotonar las aminas intermediarias y para neutralizar las grandes cantidades de ácido HX que se forman durante la reacción.-

b) Reacción con gran exceso de amoniaco: Al adicionar lentamente un halogenuro de alquilo 1º a un exceso de amoniaco obtenemos una amina 1º, y así se reduce la probabilidad de dialquilación, y el amónico en exceso se deja evaporar.-

3. ACILACIÓN DE AMINAS (amidas)

Las aminas 1º y 2º reaccionan con los cloruros de ácido para formar amidas bajo el mecanismo de sustitución nucleofílica en el acilo, en donde el nucleófilo toma el lugar del grupo saliente del carbonilo. En este caso el ion cloruro es sustituido por la amina.-

Ecuación general total:

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Mecanismo general:

4. ELIMINACIÓN DE HOFMANN (las aminas como grupo saliente)

Las aminas pueden convertirse en alquenos por medio de reacciones de eliminación , de manera muy similar a como alcoholes y haluros de alquilo experimentan una eliminación para formar alquenos. Sin embargo, una amina no se puede eliminar de forma directa, ya que un grupo amino (o alquilamino) no es un buen grupo saliente por que saldrá como un grupo H2N ion amiduro (o un grupo RHN ) que es una base muy fuerte.-ˉ ˉ

Un grupo amino puede convertirse en un buen grupo saliente por metilación exhaustiva, la cual lo convierte en una sal de amonio cuaternario que puede salir como una amina neutra. Por lo general la metilación exhaustiva se lleva a cabo usando yoduro de metilo:

Por lo general la eliminación de la sal de amonio cuaternario se lleva a cabo mediante un mecanismo E2, el cual requiere una base fuerte. Para proporcionar ésta, el yoduro de amonio cuaternario se convierte en la sal de hidróxido por tratamiento con óxido de plata:

El calentamiento del hidróxido de amonio cuaternario resulta en una eliminación E2 y la formación de un alqueno. A esta eliminación del hidróxido de amonio cuaternario se le llama eliminación de Hofmann:

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Entonces recordemos que la obtención de una alqueno a partir de una amina requiere de tres pasos:

Metilación exhaustiva de la amina (formación de la amina en una sal de amonio cuaternaria).- Conversión de la sal de amonio cuaternaria en hidróxido de amonio cuaternario.- Eliminación de Hofmann (formación del alqueno).-

Por ejemplos, cuando se metila exhaustivamente la 2-butanamina, se obtiene el hidróxido de amonio cuaternario y al calentarlo obtenemos la mezcla del 2-buteno y 1-buteno a través de la E2:

La eliminación de los haluros de alquilo siguen por lo general la regla de Zaitsev (Saytzeff): es decir, predomina el alqueno más sustituido. Esta regla aplica debido a que el alqueno más sustituido es usualmente el más estable. Sin embargo, en la eliminación de Hofmann el producto es el alqueno menos sustituido. Con frecuencia clasificamos una eliminación como la que produce principalmente el producto de Zaitsev (el alqueno más sustituido) o el producto de Hofmann (el alqueno menos sustituido), respectivamente.-

El hecho de que en la eliminación de Hofmann se forme mayoritariamente el alqueno menos sustituido se debe a diversos factores, uno de los más importantes es el gran volumen del grupo saliente. Recordemos que el mecanismo E2 implica un arreglo anti-coplanar del protón y el grupo saliente. El grupo trialquilamina que sale en la eliminación de Hofmann, con frecuencia interfiere en este arreglo coplanar. Para entender esto mejor debemos

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analizar la estereoquímica de la eliminación de Hofmann, analicemos esto en el ejemplo de la eliminación de Hofmann de la 2-butanamida.-

Veamos las distintas rotaciones del enlace y las estructuras en perspectiva y sus respectivas estructuras de Newman:

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FIGURA A

FIGURA B

FIGURA C


En la eliminación de Hofmann, la 2-butanamida sufre la eliminación de un protón ya sea en C1 o C3 (C1: 1-buteno; C2: 2-buteno).-

Figura A: En la conformación a lo largo del enlace C2―C3 (conformación de la figura A) se puede observar la relación anticoplanar entre el protón y el grupo saliente, pero hay un inconveniente, ya que el grupo saliente se encuentra al lado de un grupo metilo y esto le confiere a la conformación una alta inestabilidad debido al impedimento estérico de ambos grupos voluminosos que se encuentra en relación oblicua. Para que esto no suceda, el grupo saliente no debe estar cerca de ningún grupo metilo.-

Figura B: La conformación más estable a lo largo del enlace C2―C3, es la conformación de la figura B; ya que esta tiene un grupo metilo en relación anticoplanar con el grupo saliente, y además ambos grupos metilos se encuentran entre sí en relación oblicua. Esta conformación evita la eliminación a los largo del enlace C2―C3 ya que el grupo saliente y el protón no están en relación anti.-

Figura C: En las conformaciones a lo largo del enlace C1―C2, cualquiera de las tres conformaciones oblicua da la relación anti entre el protón y el grupo saliente y además estas poseen la misma energía ya que no tienen impedimento estérico entre el grupo saliente y el grupo etilo porque ambos se encuentran unidos al mismo carbono. La eliminación del protón en esta conformación es en el C1 que genera el 1-buteno (producto de Hofmann, alqueno menos sustituido). Debido a que estas conformaciones son las de menor energía y poseen la relación anticoplanar del grupo saliente y el protón.-

5. REACCIÓN DE AMINAS CON CLORURO DE SULFONILO (sulfonamidas)

Los cloruros de sulfonilo son los cloruros de ácido de los ácidos sulfónicos. Como los cloruros de acilo, los cloruros de sulfonilo son muy electrofílicos. Una amina 1º o 2º ataca un cloruro de sulfonilo exactamente como ataca a un cloruro de ácido. La expulsión del ion cloruro del intermediario tetraédrico genera una amida del ácido sulfónico (a las que se les llama sulfonamidas). El mecanismo es una sustitución nucleofílica en el acilo.-

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Mecanismo general:

6. REACCIÓN DE AMINAS CON ÁCIDO NITROSO (nitrosación)

Como el ácido nitroso (HNO2) es inestable se prepara in situ (en medio de la reacción) mezclando nitrito se sodio (NaNO2) con HCl diluido y frío.-

En solución ácida, el ácido nitroso se puede protonar y perder agua para formar el ion nitrosonio ( +:N=O catión nitrosilo), este es el agente nitrosante y parece ser el intermediario reactivo en la mayor parte de las reacciones de las aminas con ácido nitroso:

Cada una de las tres clases de aminas reaccionan con el ion nitrosonio de una manera específica, y esto de detalla a continuación.-

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A. REACCIÓN DE AMINAS 1º CON EL ION NITROSONIO (Diazoación, sales de diazonio, N-nitrosoaminas 1º)

Las aminas primarias reaccionan con ácido nitroso, mediante el ion nitrosonio, para formar los cationes diazonio (sales de diazonio) que tienen la estructura R―N+≡N. Este procedimiento se llama diazoación de una amina. El mecanismo de diazoación es el siguiente:


Mecanismo general:

I. Formación de la N-nitrosoamina 1º: La amina 1º (nucleófilo) ataca al ion nitrosonio (electrófilo) para formar la N-nitrosoamina 1º (o simplemente nitrosamina):

II. Reacción ácido-base: La transferencia de un protón del nitrógeno al oxígeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N―N (esto representa una tautomerización):

III. Protonación y eliminación: La protonación del grupo hidroxilo, seguida por la pérdida de agua, produce el ion diazonio:

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Las sales de diazonio son inestables y se descomponen fácilmente en nitrógeno molecular y carbocationes como se muestra a continuación. Los carbocationes generados pueden reaccionan en numerosos tipos de reacciones, por lo tanto, la diazoación de aminas 1º no se emplea mucho para síntesis.-

B. REACCIÓN DE AMINAS 2º CON EL ION NITROSONIO (Diazoación, N-nitrosoaminas 2º)

Las aminas secundarias reaccionan con el ion nitrosonio para formar N-nitrosoaminas 2º. Las N-nitrosoaminas 2º son estables en las condiciones de reacción debido a que no tienen el protón N―H necesario para la tautomería y para formar el ion diazonio. Las N-nitrosoaminas 2º generalmente se separan de la mezcla de reacción como un aceite.-

C. REACCIÓN DE AMINAS 3º CON EL ION NITROSONIO (Diazoación, sales de N- nitrosoamonio)

Las aminas 3º reaccionan con el ion nitrosonio para formar sales de N-nitrosamonio, como no hay protones ácidos N―H en la sal de N-nitrosamonio 3º, es imposible la pérdida de un protón para dar la N-nitrosoamina. Simplemente se presenta un equilibrio entre la amina 3º y la sal de N-nitrosoamonio.-

7. SALES DE ARILDIAZONIO

En contraste con las sales de alquildizonio (o simplemente sales de diazonio), las sales de arildiazonio son relativamente estables en disoluciones acuosas alrededor de 0-10 ⁰C. Arriba de estas temperaturas, se descomponen y pueden explotar si se aíslan y se permite que se sequen. El grupo diazonio (―N≡N) puede sustituirse por varios grupos funcionales distintos, incluyendo ―H, ―OH, ―CN y los halógenos.-

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Las sales de arildiazonio se forman diazotizando una amina aromática primaria. Las aminas aromáticas primarias por lo general se preparan nitrando un anillo aromático y después reduciendo el grupo nitro a un grupo amino (―NH2). De hecho, la formación y la diazotización de una amina permiten introducir una amplia variedad de grupos funcionales en el anillo aromático.-

El siguiente diagrama de flujo muestra alguno de los grupos funcionales que pueden introducirse por medio de sales de arildiazonio:

A. REACCIÓN DE LAS SALES DE ARILDIAZONIO

Los iones arildiazonio sufren diversas reacciones que los hacen intermediarios versátiles para preparar una multitud de compuestos aromáticos sustituidos en el anillo. Todas las reacciones son regioespecíficas; el grupo entrante se une al mismo carbono del cual sale el nitrógeno.-

I. Hidrólisis (sustitución del grupo diazonio por hidróxido): La hidrólisis se lleva a cabo cuando se acidifica fuertemente (con H2SO4) una disolución de una sal de arildiazonio y se calienta. El grupo hidroxilo del agua sustituye el N2

+ (―N+≡N:), formando un fenol.-

II. Reacciones de Sandmeyer (sustitución del grupo diazonio por Cl , Br o CN ):ˉ ˉ ˉ Las sales de cobre (I) (sales cuprosas) tienen una afinidad especial por las sales de diazonio. El cloruro cuproso, el bromuro cuproso y el cianuro cuproso reaccionan con sales de arildiazonio para formar cloruros de arilo, bromuros de arilo y

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cianuros de arito. El empleo de sales cuprosas para sustituir los grupos arildiazonio se conoce como la reacción de Sandmeyer.-

III. Reacciones de Schiemann (sustitución del grupo diazonio por F o I ):ˉ ˉ

Fluoruros de arilo: Cuando se trata una sal de arildiazonio con ácido fluorobórico (HBF4), el fluoroborato de diazonio precipita de la disolución. Si esta sal precipitada se filtra y después se calienta, se descompone para formar el fluoruro de arilo.-

Yoduros de arilo: Los yoduros de arilo se forman tratando las sales de arildiazonio con yoduro de potasio.-

IV. Sales de diazonio como electrófilos (reacciones de copulación): Debido a que son electrófilos débiles, las sales de diazonio sólo reaccionan con anillos fuertemente activados (como los derivados de anilina y fenol). Los iones arildiazonio actúan como electrófilos débiles en las sustituciones electrofílicas aromáticas. Los productos tienen la estructura Ar―N=N―Ar', que contiene el enlace azo ―N=N―. Por esta razón, a los productos se les llaman compuestos azo y a la reacción se le llama acoplamiento diazoico (o copulación, o acoplamiento azoico). La mayoría de los compuestos azo tienen coloración intensa y sirven como colorantes excelentes, conocidos como colorantes azo. Muchos colorantes azo comunes se preparan por medio del acoplamiento diazoico.-

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Tema IV - aminas