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TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTAS A LOS FÁRMACOSLos transportadores son proteínas de membrana que controlan el ingreso de nutrimentos, iones esenciales y el eflujo de desechos celulares, toxinas ambientales y otros xenobióticos. Alrededor de 6 % de los genes del genoma humano codifica transportadores o proteínas relacionadas con ellos. Las proteínas transportadoras de fármacos participan tanto en los efectos terapéuticos como adversos de fármacos (figura 2 - 1 ).

En el área de transportadores de fármacos predominan dos superfamilias mayores: casete de unión de ATP (ABC) y transportadores acarreadores de solutos (SLC). Casi todas las proteínas ABC son transportadores activos primarios, que dependen de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) para bombear activamente sus sustratos a través de las membranas. Los 49 genes conocidos para las proteínas ABC están agrupados en siete subclases o familias (ABCA a ABCG). Los ejemplos que se han estudiado bien son la glucoproteína P (codificada por ABCB1) y el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, codificado por ABCC7). La superfamilia SLC incluye genes que codifican transportadores facilitados y transportadores activos secun­darios acoplados a iones, 43 familias SLC con casi 300 transportadores. Muchos median la absorción y dis­posición de medicamentos. Los transportadores SLC más importantes incluyen el transportador de serotonina (SERT, codificado por SLC6A4) y el transportador de dopamina (DAT, codificado por SLC6A3).

TRANSPORTADORES d e m e m b r a n a e n l a s r e sp u e st a s TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS

FARM ACO C IN ÉTIC A Importantes transportadores, localizados en el epitelio intestinal, renal y hepático actúan de m anera asociada con el metabolismo de los fármacos en la absorción y en la elimina­ción selectiva de sustancias endógenas y medicamentos (figura 2-2). Además, los transportadores median la distribución específica de fármacos hacia determinados tejidos (blanco farmacológico); por el contrario, también pueden servir como barreras protectoras en órganos y tipos de células particulares, controlando la distribución hística, así como la absorción y eliminación de medicamentos.

FARM AC O D IN AM IA: LO S TRAN SPO RTAD O RES COM O B LA N C O S D E M E D IC A M E N ­TO S Los transportadores de membrana son blanco terapéutico de muchos fármacos; por ejemplo, los trans-

' portadores de medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas. El SERT (SLC6A4) es un blanco de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), el grupo más importante de medicamentos antidepresivos. Otros transportadores de recaptación de neurotransmisores sirven de blanco farmacológico para antidepresivos tricíclicos, anfetaminas (incluyendo los fármacos similares a anfetamina, que se utilizan en el tratamiento del trastorno de déficit de la atención en niños) y anticonvulsivos. Estos transportadores también pueden participar en la patogénesis de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los transportadores no neuronales pueden ser blancos farma­cológicos potenciales (p. ej., transportadores de colesterol en afecciones cardiovasculares, de nucleósidos en neoplasias, o de glucosa en síndromes metabólicos y antiportadores de Na+-H+ en la hipertensión).

R E SIST E N C IA FARM ACO LÓ G ICA Los transportadores de membrana juegan un papel crítico en el desarrollo de la resistencia a fármacos antineoplásicos, antivirales y anticonvulsivantes. La glucoproteína P, que extruye muchos quimioterapéuticos de las células, se sobreexpresa en células tumorales después de su exposición a medicamentos antineoplásicos. Otros transportadores (p. ej., la proteína de resistencia del cáncer de mama [BCRP]), transportadores de aniones orgánicos y varios transportadores de nucleósidos también se han relacionado con la resistencia a fármacos antineoplásicos.

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOSA través de mecanismos de incorporación y de extrusión, los transportadores controlan finalmente la expo­sición de las células a carcinógenos químicos, toxinas ambientales y fármacos, y en consecuencia tienen influencias críticas en las toxicidades celulares de estas sustancias. Las reacciones adversas mediadas por transportadores se clasifican generalmente en tres categorías (figura 2-3).

- Los transportadores que se expresan en el hígado y los riñones — así como las enzimas metabólicas— son determinantes fundamentales de la exposición a fármacos (figura 2-3, dibujo superior) porque controlan su depuración total y en consecuencia influyen en los perfiles de concentración plasmática y la exposición subsecuente de blancos toxicológicos.

Los transportadores que se expresan en tejidos que pueden ser blancos de toxicidad farmacológica (p. ej., encéfalo) o en las barreras de los mismos (como la barrera hematoencefálica [BHE]) donde pueden controlar muy estrechamente las concentraciones locales de fármacos y en consecuencia determinar la exposición de estos tejidos a los medicamentos (figura 2-3, dibujo central). En ocasiones, la toxicidad inducida por fár­macos se debe a una modificación en la distribución por concentración hística, mediada por transportadores que incorporan el fármaco.

26

CAPÍTULO 2 Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos 2 7

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FIGURA 2-1 Participación de los transportadores de membrana en vías farmacocinéticas. Los transportadores de membrana (T) participan en vías farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos) y en consecuencia establecen las concentraciones sistémícas de los medicamentos. Estas últimas suelen originar los efectos terapéuticos y adversos de los fármacos.

Los transportadores de ligandos endógenos pueden modularse por fármacos y en consecuencia causar efectos adversos (figura 2-3, dibujo inferior). Si estos efectos son graves suelen llevar a la suspensión del medicamento (p. ej., la tiazolídinediona: troglitazona). Por consiguiente, los transportadores de captación y extrusión determinan las concentraciones de compuestos endógenos y xenobióticos en el plasma y los teji­dos, influyendo por lo tanto en la toxicidad farmacológica sistèmica o en la específica del sitio de acción.

MECANISMOS BÁSICOS D E L TRANSPORTE DE MEMBRANA TRA N SPO RTA D O R ES C O M PA RA D O S CO N CAN ALESTanto los canales como los transportadores facilitan la penetración de iones inorgánicos y compuestos orgánicos a través de las membranas. Los canales pueden estar abiertos o cerrados, que son fenóm enos aleatorios. Sólo cuando están abiertos actúan como poros para sus iones específicos y perm iten que

Sangre

FIGURA 2-2 Transportadores hepáticos de fármacos. Los transportadores de membrana, que se muestran como hexá­gonos con flechas, actúan en combinación con las enzimas metaboíizantes de fármacos de las fases 1 y 2 en el hepatocito, para regular la captación y salida de fármacos y sus metabolitos.

2 8 SECCIÓN I Principias generales

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FIGURA 2-3 Principales mecanismos por los que los transportadores median las respuestas adversas a los medica­mentos. Se ilustran tres casos. El dibujo a la izquierda de cada ejemplo ilustra el mecanismo; el dibujo a la derecha muestra el efecto resultante en las concentraciones de los fármacos. (Dibujo superior). Aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco por una disminución de la captación, eliminación, o ambas, en los órganos encargados de la depuración como el hígado y los riñones. (Dibujo intermedio). Incremento de la concentración del fármaco en órganos blanco toxicológicos debido a un aumento de la captación o una disminución del eflujo o salida del fármaco. (Dibujo inferior). Aumento de la concentración plasmática de un compuesto endógeno (p. ej., un ácido biliar) debido a un fármaco que inhibe la entrada del mismo en su órgano de eliminación o blanco. El diagrama también puede representar un aumento de la concentración del compuesto endógeno en el órgano blanco debido a la inhibición de su salida por un fármaco.

penetren a través de la membrana plasmática. Luego de su apertura, los canales pasan a un estado cerrado en función del tiempo. En contraste, los transportadores form an complejos intermedios con el sustrato (soluto) y a continuación, un cambio conformacional del transportador induce la translocación del sustrato al otro lado de la membrana. Debido a estos mecanismos distintos, difieren de manera nota­ble los índices de recambio entre canales y transportadores. Las constantes de las tasas de recambio de canales típicos son l( fi a 108 s~l, en tanto que las de los transportadores son, cuando mucho, 10¡ a 103 s~J. Como los transportadores form an complejos intermedios con compuestos específicos, el transporte de membrana mediado p o r transportadores se caracteriza p o r saturación e inhibición p o r sustratos análogos.

CAPÍTULO 2 Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos 2 9

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FIGURA 2-4 Clasificación de los mecanismos de transporte de membrana. Los círculos grises representan el sustrato y su tamaño es directamente proporcional a su concentración. Las flechas señalan la dirección del flujo. Los cuadros negros corresponden al ion que proporciona la fuerza de impulso para el transporte (su tamaño es directamente proporcional a la concentración del ion). Los óvalos oscuros representan proteínas de transporte.

Los mecanismos básicos involucrados en el transporte de solutos a través de la membrana plasm áti­ca incluyen la difusión pasiva, la difusión facilitada y el transporte activo; este último puede subdividir-se adicionalmente en transporte activo prim ario y secundario, que se muestran en la figura 2-4.

D IF U SIÓ N PASIVA La difusión simple de un soluto a través de la mem brana incluye tres procesos: separación de la fase acuosa de la fase lipídica, difusión a través de la capa doble de lípidos y partición en la fase acuosa del lado opuesto. La difusión de cualquier soluto (incluyendo fármacos) ocurre siguiendo un gradiente de potencial electroquímico del soluto y depende tanto de su potencial químico como eléctrico.

D IF U SIÓ N FAC ILITAD A Los transportadores de membrana pueden facilitar la difusión de iones y compuestos orgánicos a través de la membrana plasmática; la difusión facilitada no requiere energía. Igual que en la difusión pasiva, el transporte de compuestos ionizados y no ionizados a través de la membrana plasmática se lleva a cabo siguiendo su gradiente de potencial electroquímico. En consecuencia, se logrará un equilibrio cuando los potenciales electroquímicos del compuesto sean iguales en ambos lados de la membrana.

TRA N SP O RTE A C TIV O El transporte activo requiere energía y transporta solutos contra sus gradien­tes electroquímicos, incrementando la concentración de solutos en un lado de la membrana plasmática y determinando una energía potencial a partir del gradiente electroquímico creado. El transporte activo juega un papel importante en la captación y eflujo de fármacos y otros solutos. Dependiendo del mecanismo involu­crado que impulsa el sustrato, el transporte activo puede subdividirse en primario y secundario (figura 2-4).

Transporte activo prim ario El transporte de membrana que se acopla directamente con la hidrólisis de ATP se llama transporte activo prim ario y los ejemplos de estos transportadores son los del grupo ABC. Incluyen uno o dos casetes de unión de ATP muy bien conservados que muestran actividad de ATPasa. Los transportadores ABC median el eflujo o salida unidireccional de muchos solutos a través de membranas biológicas.

Transporte activo secundario En el transporte activo secundario, el transporte de un soluto S¡ a través de la membrana plasmática contra su gradiente de concentración está impulsado energéticamente por el transporte de otro soluto S2 a favor de su gradiente de concentración. En consecuencia, la fuerza de impulso para este tipo de transporte se almacena en el potencial electroquímico creado por la diferencia de concen­tración de S2 a través de la membrana plasmática. Según la dirección en que se transporta el soluto, los trans­portadores activos secundarios se clasifican en simportadores y antiportadores. Los simportadores, también denominados cotransportadores, transportan S2 y S¡ en la misma dirección, en tanto qué los antiportadores, llamados también intercambiadores, desplazan sus sustratos en direcciones opuestas (figura 2-4).

3 0 SECCIÓN I Principios generales

CINÉTICA DEL TRANSPORTEEl flujo de un sustrato (velocidad de transporte) a través de la membrana plasmática mediante procesos mediados por transportador se caracteriza por su capacidad de saturación. La relación entre el flujo v y la concentración del sustrato C en un proceso mediado por transportador es análoga al de la velocidad de for­m ación de un producto por una enzima y la concentración de sustrato. La velocidad máxima de transporte (Vmtí) es proporcional a la densidad de transportadores en la membrana plasmática y K m representa la con­centración de sustrato a la que el flujo es la mitad del máximo. Cuando C es pequeña comparada con la Km aumenta el flujo en proporción con la concentración de sustrato (en general de manera lineal). Si C es grande en comparación con el valor de Km, el flujo se aproxima al valor máximo (Vmá).). Es posible determinar los valores de Km y Vmfe examinando el flujo a diferentes concentraciones de sustrato.

El transporte de un sustrato a través de la membrana mediado por transportador está sujeto también a la inhibición por otros compuestos. Igual que en las enzimas o los receptores, esta inhibición puede ser de tres tipos: competitiva, no competitiva y sin competencia.

La inhibición competitiva ocurre cuando los sustratos e inhibidores comparten un sitio de unión común en el transportador, resultando un aumento del valor aparente de Km. La inhibición no competitiva se presen­ta cuando el inhibidor afecta alostéricamente al transportador en una manera que no inhibe la formación de un complejo intermedio de sustrato y transportador, pero sí el proceso de translocación subsecuente. En la inhibición sin competencia se supone que los inhibidores forman un complejo sólo con el estado intermedio transportador-sustrato, por lo que inhiben secundariamente la translocación.

TRANSPORTE VECTORIALLos transportadores SLC median la captación o el eflujo de fármacos, en tanto que los ABC sólo median el eflujo unidireccional. El transporte asimétrico a través de una monocapa de células polarizadas, como las epiteliales y endoteliales de los capilares del encéfalo, se denomina transporte vectorial (figura 2-5). Este último es importante en la transferencia eficiente de solutos a través de barreras epiteliales o endoteliales y juega un papel importante en la excreción hepatobiliar y urinaria de fármacos de la sangre a la luz y en la absorción intestinal de medicamentos y nutrientes. Además, el eflujo de fármacos del encéfalo a través de las células endoteliales cerebrales y las células epiteliales del plexo coroideo encefálico se lleva a cabo mediante transporte vectorial.

En compuestos lipófilos con suficiente permeabilidad de membrana, sólo los transportadores ABC pue­den llevar a cabo el transporte vectorial extrayendo sus sustratos de las células sin ayuda de transportadores de entrada. Con aniones y cationes orgánicos relativamente hidrófilos, se requieren transportadores coordi­nados de captación y eflujo en las membranas plasmáticas a fin de lograr el movimiento vectorial de solutos a través de un epitelio. Los sustratos comunes de transportadores coordinados se transfieren con eficiencia a través de la barrera epitelial. En el hígado se localizan en la mem brana sinusoidal (hacia la sangre) varios transportadores con diferentes especificidades de sustrato. Estos transportadores participan en la captación de ácidos biliares, aniones orgánicos anfipáticos y cationes orgánicos hidrófilos hacia los hepatocitos. De manera similar, transportadores ABC en la membrana canalicular (hacia la bilis) llevan estos compuestos hacia la bilis. La superposición de especificidades de sustrato entre transportadores de captación (familia de polipéptidos cotransportadores de Na+/taurocolato [NTCP] y polipéptidos transportadores de aniones orgánicos [OATP]) y transportadores efe eflujo (BSEP, MRP2, glucoproteína P y BCRP) determinan que el

Intestino delgado: Hígado: Rinón: Capilares encefálicos:

FIGURA 2-5 Flujo transepitelial o transendoteliaL El flujo transepitelial o transendotelial de fármacos requiere trans­portadores precisos en las dos superficies de la barrera epitelial o endotelial. Este diagrama representa el transporte a través del intestino delgado (absorción), el riñón y el hígado (eliminación), y los capilares encefálicos que constituyen la barrera hematoencefálica.

transporte vectorial de aniones orgánicos sea muy eficiente. Se encuentran asimismo sistemas de transporte similares en intestino, túbulos renales y células endoteliales de los capilares encefálicos (figura 2-5).

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LOS TRANSPORTADORESEs posible regular en fo rm a transcripcional la expresión ele transportadores en respuesta a un tratamiento farmacológico y estados fisiopatológicos, lo que da p o r resultado la inducción o disminución del RNAm de los transportadores. En la regulación de enzimas metabolizantes de fárm acos y transportadores varios receptores nucleares form an heterodímeros con el receptor de ácido 9-cis retinoico (RXR). Estos recep­tores incluyen e l receptor X de pregnano (PXR/NR112), el receptor constitutivo de androstano (CAR/ N R J13), el receptor X defam eso ide (FXR/NR1H4), el receptor a activador de la proliferación de peroxi- somas (PPARa) y el receptor de ácido retinoico (RAR). Con excepción de CAR, son receptores nucleares activados por ligando que, como heterodímeros con RXR, unen elementos específicos en las regiones que incrementan la expresión de genes blanco. E l CAR tiene actividad transcripcional constitutiva que es antagonizada p o r agonistas inversos como androstenol y androstanol e inducida p o r barbituratos. El PXR (SXR en el hombre) es activado p o r esferoides endógenos y sintéticos, ácidos biliares y fárm acos como clotrimazol, fenobarbital, rifampicina, sulfinpirazona, ritonavir, carbamacepina, fenitoína, sulfa- dimidina, taxol e hiperforina (constituyente de la hierba de San Juan). En e l cuadro 2-1 se resumen los efectos de la activación farm acológica de receptores nucleares en la expresión ¿le transportadores. Existe una superposición de sustratos entre CYP3A4 y la glucoproteína P, y PXR que media la coinducción de CYP3A4 y glucoproteína P, apoyando su acción sinèrgica en la desintoxicación eficiente.

SUPERFAMILIAS DE TRANSPORTADORES EN EL GENOMA HUMANOT RAN SPO RTAD O RES SL C La superfamilia SLC incluye 43 familias y contiene ~300 genes huma­

nos, muchos de los cuales se asocian con enfermedades genéticas (cuadro 2-2). Los transportadores SLC transportan diversos compuestos endógenos iónicos y no iónicos y xenobióticos, actuando como transporta­dores facilitados o activos secundarios: simportadores o antiportadores.

SU P ER FA M ILIA A B C La superfamilia ABC consiste en 49 genes y cada uno contiene una o dos regiones ABC conservadas. La región ABC— el dominio catalítico central de hidrólisis de ATP— incluye secuencias Walker A y B y una “rúbrica” de secuencia C específica de transportadores ABC. Las regiones ABC de estas proteínas unen e hidrolizan ATP, y las proteínas utilizan la energía para el transporte ascen­dente de sus sustratos a través de la membrana. Aunque algunos transportadores de la superfamilia ABC sólo contienen un motivo ABC, forman homodímeros (BCRP/ABCG2) o heterodímeros (ABCG5 y ABCG 8 ) que muestran una función de transporte. Los transportadores ABC en procariotas participan en la captación de compuestos esenciales que no pueden obtenerse mediante difusión pasiva (p. ej., azúcares, vitaminas y metales). En eucariotas, casi todos los genes ABC transportan compuestos del citoplasma al exterior o hacia un compartimiento intracelular (p. ej., retículo endoplásmico, mitocondrias y peroxisomas).

Los transportadores ABC se dividen en siete grupos basados en la homología de su secuencia (cuadro2-3). Son esenciales para muchos procesos celulares, y las mutaciones cuando menos en 13 de los genes causan o contribuyen a trastornos genéticos en el hombre.

Además de conferir resistencia a múltiples fármacos, un aspecto farmacológico importante de estos transportadores es la expulsión de xenobióticos de tejidos sanos. Se demostró que, en particular MDR1/ ABCB1, MRP2/ABCC2 y BCRP/ABCG2 participan en la disposición general de fármacos.

Propiedades de los transportadores ABC relacionadas con la acción de fármacosEn el cuadro 2-4 se resume la distribución hística de transportadores ABC relacionada con fármacos, junto con la información sobre los sustratos típicos.

D ISTR IB U C IÓ N H ÍSTIC A D E TRA N SPO RTA D O RES ABC RELA CIONADA C O N FÁRM ACOSM D Rl (ABCB1), MRP2 (ABCC2) y BCRP (ABCG2) se expresan en el lado apical del epitelio intesti­nal, en donde extruyen xenobióticos, incluyendo muchos fárm acos importantes desde el punto de vista clínico. Los transportadores ABC, fundam entales para la excreción vectorial de fárm acos hacia la ori­na o la bilis, se expresan en tejidos polarizados, como los riñones y el hígado. M D Rl, M RP2 y MRP4 (ABCC4) en la membrana del ribete en cepillo del epitelio renal, y M D Rl, MRP2 y BCRP en la mem­brana canalicular biliar de los hepatocitos. A lgunos transportadores A BC se expresan específicamente en el lado luminal de las células endoteliales o en las epiteliales, donde form an barreras para la entrada libre de compuestos tóxicos a los tejidos: la BBBfM D Rl y MRP4 en el lado luminal de las células endoteliales de los capilares cerebrales), el M RP1 en la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (LCR), el MRP4 en el lado hemático basolateral del epitelio del plexo coroideo, el MRP1 en la membrana basolateral de la barrera hematotesticular de las células de Sertoli del ratón y M D R l en varios tipos de células del testículo humano, y en la barrera hematoplacentaria: M D R l, MRP2 y BCRP en el lado materno luminal yM R P l en el lado fe ta l antiluminal de los trofoblastos placentarios.

CAPÍTULO 2 Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos 31

Cuadro 2-1

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CAPÍTULO 2 Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos 3 5

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Superfam ilia de casetes de un ión de ATP (ABC) en el genom a hu m an o y enferm edades genéticas relacionadas

Nombre de Número de miembrosNombre del gen la familia de la familia Ejemplos de enfermedades relacionadas en el hombre

ABC A A B C A 1 2 Enfermedad de Tangier (defecto en el transporte del colesterol; ABCA1), síndrome de Stargardt (defecto en el metabolismo del retinal; ABCA4)

A B C B A B C B 1 1 Síndrome de linfocitos desnudos tipo I (defecto en la presentación de antígeno; ABCB3 y ABCB4), colestasis intrahepática progresiva familiar tipo 3 (defecto en la secreción de lípidos biliares; M DR3/ ABCB4), anemia sideroblástica con ataxia ligada a X (posible defecto en la homeostasis mitocondrial del hierro; ABCB7), colestasis intrahepática fami­liar progresiva tipo 2 (defecto en la excreción biliar de ácidos biliares; BSEP/ABCB11).

ABC C A B C C 13 Síndrome de Dubin-Johnson (defecto en la excreción biliar de glucurónido de bilirrubina; MRP2/ ABCC2), seudoxantoma (mecanismo desconocido; ABCC 6 ), fibrosis quística (defecto en la regulación del canal de cloro; ABCC7), hipoglucemia hiper- insulinémica persistente de la infancia (defecto en la regulación de la conductancia rectificadora de potasio hacia el interior de potasio en células B pancreáticas; SU R I)

ABCD A B C D 4 Adrenoleucodistrofia (un posible defecto en el transporte o catabolismo peroxisómico de ácidos grasos de cadena muy larga; ABCD1)

A B C E A B C E 1

A B C F A B C F 3ABCG A B C G 5 Sitosterolemia (defecto en la excreción biliar e

intestinal de fitoesteroles; ABCG5 y ABCG 8 )

Familia M RP /AB C CLos sustratos de los transportadores de la fam ilia M RP/ABCC son en su mayor parte aniones orgánicos. Tanto MRP1 como MRP2 aceptan conjugados de glutatión y glucurónido, conjugados sulfatados de ácidos biliares y aniones orgánicos no conjugados de naturaleza anfipática (cuando menos una carga negativa y cierto grado de hidrofobicidad). También transportan fárm acos antineoplásicos neutros o catiónicos, como alcaloides de la vinca y antraciclinas, tal vez por un mecanismo de cotransporte o sim- porte con glutatión reducido. E l M RP3 también tiene una especificidad de sustrato sim ilar a la de MRP2 pero con una afinidad de transporte menor para conjugados de glutatión en comparación con MRP1 y MRP2. MRP3 se expresa en el lado sinusoidal de los hepatocitos y se induce en estados colestáticos. Este transportador retorna a la circulación sales biliares tóxicas y glucurónidos de bilirrubina. M RP4 y MRP5 bombean análogos de nucleótidos y fárm acos antivirales clínicamente importantes utilizados en el tratamiento de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se han identificado sustratos para el M RP6 que expliquen el seudoxantoma asociado con MRP6.

TR A N SPO RTA D O R ES ABC EN LA A B SO R C IÓ N Y ELIM IN A C IÓ N D E FÁRM ACOSLa exposición sistèmica a la digoxina administrada por vía oral aumenta cuando se administran en form a concurrente inductores de MDR1 y se correlaciona de manera negativa con la expresión de la proteina MDR1 en el intestino. Esta última también se expresa en la membrana del ribete en cepillo del epitelio renal y es posible monitorear su función utilizando digoxina (se excreta >70% en la orina). Todos los inhibidores de MDR1 (p. ej., quinidina, verapamil, vaspodar, espironolactona, claritromicina y ritonavir) reducen de manera notable la excreción renal de digoxina. Por esta razón, los medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas (p. ej., digoxina) deben utilizarse con gran cuidado cuando es pro­bable que se presenten interacciones farm acológicas basadas en MDR1.

Cuadro 2-4Transportadores ABC que participan en la absorción, distribución y excreción de fármacos

N om bre del Distribucióntransportador en los tejidos Función fisiológica Sustratos

MDR1(ABCB1)

HígadoRiñónIntestinoBBBBTBBPB

¿Destoxificación de xenobióticos? Características: Compuestos neutros o catiónicos con estructura voluminosa

Fármacos antineoplásicos: etopósido, dóxorrubicina, vincristina Bloqueadores del canal del Ca2*: diltiazem, verapamilo Inhibidores de proteasa de VIH: indinavir, ritonavir Antibióticos/antimicóticos: eritromicina, cetoconazol Hormonas: testosterona, progesterona Inmunosupresores: ciclosporina, FK506 (tacrolimus)Otros: digoxina, quinidina

MRP1 Ubicuo (riñón, Secreción leucocítica de Características: Anfifílico con al menos una carga negativa neta(ABCC1) BCSFB, BTB) leucotrieno (LTC4) Fármacos antineoplásicos: vincristina (con GSH), metotrexato

Conjugados con glutatión: LTC4, conjugado de ácido etacrínico con glutatiónConjugados con glucurónido: glucurónido de 17-D-estradiol, m ono-o diglucurónido de bilirrubinaConjugados sulfatados: estrona-3-sulfato (con GSH)Inhibidores de proteasa de VIH: saquinavir Antimicóticos: grepafloxacina Otros: folato, GSH, glutatión oxidado

MRP2 Hígado Excreción de glucurónido de Características: Anfifílico con al menos una carga negativa neta (similar a MRP1)(ABCC2) Riñón

IntestinoBPB

bilirrubina y GSH a la bilis Fármacos antineoplásicos: metotrexato, vincristinaConjugados con glutatión: LTC4, conjugado de ácido etacrínico con GSHConjugados con glucurónido: glucurónido de 17-D-estradiol, mono o di-glucurónido de bilirrubina Conjugado sulfatado de sales biliares: sulfato de taurolitocolato Inhibidores de proteasa de VIH: indinavir, ritonavir Otros: pravastatina, GSH, glutatión oxidado

MRP3 Hígado Características: Anfifílico con al menos una carga negativa neta(ABCC3) Riñón

Intestino

(Los conjugados con glucurónido son mejores sustratos que los conjugados con glutatión.)

Fármacos antineoplásicos: etopósido, metotrexatoConjugados con glutatión: LTC4, conjugado de 15-desoxi-delta prostaglandina J2 con glutatión Conjugados con glucurónido: glucurónido de 17-D-estradiol, glucurónido de etopósido Conjugados sulfatados de sales biliares: sulfato de taurolitocolato Sales biliares: glicocolato, taurocolato Otros: folato, leucovorina

MRP4 Ubicua (riñón, ? Características: Análogos de nucleótidos(ABCC4) próstata, pulmón, Fármacos antineoplásicos: 6 -mercaptopurina, metotrexato

músculo, páncreas, testículo, ovario, vejiga, vesícula biliar BBB, BCSFB)

Conjugados con glucurónido: glucurónido de 17-D-estradiol Nucleótidos cíclicos: AM P y GM P cíclicos Inhibidores de proteasa de VIH: adefovir Otros: folato, leucovorina, taurocolato (con GSH)

MRP5(ABCC5)

Ubicua ? Características: Análogos de nucleótidos Fármacos antineoplásicos: 6 -mercaptopurina Nucleótidos cíclicos: AMP y GMP cíclicos Inhibidores de proteasa de VIH: adefovir

MRP 6 Hígado ? Fármacos antineoplásicos: doxorrubicina*, etopósido*(ABCC 6 ) Riñón Conjugados con glutatión: LTC4

Otros: BQ-123 (antagonista del péptido cíclico ET-1)BCRP Hígado Transporte normal del hem Fármacos antineoplásicos: metotrexato, mitoxantrona, análogos de camptotecina

(MXR) Intestino durante la maduración de (SN-38, etc.), topotecan(ABCG2) BBB eritrocitos Conjugados con glucurónido: glucurónido de 4-metilumbeliferona, glucurónido de 17-D-estradiol

Conjugados sulfatados: sulfato de dehidroepiandrosterona, estrona-3-sulfato Otros: colesterol, estradiol

MDR3(ABCB4)

Hígado Excreción de fosfolípidos a la bilis

Características: Fosfolípidos

BSEP (A B C B 11 )

Hígado Excreción de sales biliares a la bilis

Características: Sales biliares

A B C G 5y Hígado Excreción de fitoesteroles a la Características: FitoesterolesABCG 8 Intestino bilis y la luz intestinal

n o t a : En este cuadro se incluyen sustratos y fármacos citotdxicos representativos con resistencia aumentada (*) (la citotoxicidad con aumento de la resistencia suele deberse a una disminución de la acumulación de los fármacos). Aunque MDR3 (ABCB4), BSEP (ABCB11), ABCG5 y ABCG8 no participan directamente en la disposición de fármacos, la inhibición de estos transportadores ABC fisiológicamente importantes originará efectos secundarios desfavorables.

36 SECCIÓ

N I

Principios generales

CAPÍTULO

2 T

ransportadores de

mem

brana y

respuestas a

los fárm

acos 37

3 8 SECCIÓN I Principios generales

Se dispone de poca información aplicable en clínica sobre el manejo de fárm acos p o r M RP2 y BCRP. Casi todos los sustratos de estos últimos también pueden acarrearse p o r transportadores de la fam ilia OATP en la membrana sinusoidal.

VARIACIÓN GENÉTICA EN LOS TRANSPORTADORES DE MEMBRANA: IMPLICACIONES EN LA RESPUESTA CLÍNICA A LOS FÁRMACOSSe han identificado trastornos hereditarios en el transporte de membrana (cuadros 2-2 y 2-3), y los polimor­fismos en transportadores de membrana que influyen en la respuesta a los fármacos están proporcionando nueva información sobre farmacogenética (véase cap. 4). El transportador farmacológico más estudiado es la glucoproteína P (MDR1, ABCB1 ); el genotipo ABCB1 se relaciona con respuestas a fármacos antineoplá- sicos, antivirales, inmunosupresores, antihistamínicos, glucósidos cardiacos y anticonvulsivantes. Los SNP ABCB1 también se han relacionado con la neurotoxicidad por tacrolimús y nortriptilina y la propensión al desarrollo de colitis ulcerosa, carcinoma de células renales y enfermedad de Parkinson.

TRANSPORTADORES QUE INTERVIENEN EN LA FARMACOCINÉTICA Transportadores hepáticos

INHIBIDORES DE LA REDUCTASA HMG-CoALas estatinas son medicamentos que reducen el colesterol e inhiben en form a reversible la HMG-CoA reductasa, que cataliza uno de los pasos que limitan el ritmo de biosíntesis del colesterol (véase cap. 35). Casi todas las estatinas en la fo rm a àcida son sustratos de transportadores de captación, que median la captación hepática y la circulación entenohepática (figuras 2.5 y 2-6). En este proceso, los transpor­tadores de captación hepáticos, como OATP1B1, y los de eflujo o salida, p o r ejemplo, MRP2, actúan de manera sincrónica para producir el transporte vectorial transcelular de bisustratos en el hígado. La eficiente captación hepática de prim er paso de las estatinas p o r OATP1B1, les ayuda a ejercer su efecto farm acológico y asimismo minimiza la distribución sistèmica del fárm aco, reduciendo en consecuencia al mínimo, los efectos adversos en el músculo liso. En fecha reciente, se asociaron clos SNP comunes en SLC01B1 (OATP1B1) con valores altos de pravastatina en plasma.

INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS Q UE COM PRENDEN CAPTACIÓN HEPÁTICA REGV- ¿AD A PO R TRANSPORTADORES La captación hepática mediada por transportadores puede causar interacciones entre fármacos que son incorporados activamente por el hígado y se metabolizan y/o excretan por la bilis. Cuando un inhibidor de enzimas que metabolizan fármacos se concentra de manera elevada en

FIGURA 2-6 Transportadores en el hepatocito que participan en la captación y el flujo de los fármacos a través de la membrana sinusoidal y la salida de los fármacos hacia la bilis a través de la membrana canalicular. Véase el texto para comentarios más amplios de los transportadores que se muestran.

CAPÍTULO 2 Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos 39

los hepatocitos por transporte activo, es posible observar una inhibición extensa de las enzimas metabolizan- tes por la concentración alta del inhibidor en la cercanía de estas últimas.

Transportadores renalesTRA N SP O RTE D E C A TIO N E S O RG ÁN IC O S En el túbulo proximal se secretan cationes orgánicos

estructuralmente diferentes. Muchos de ellos son compuestos endógenos (p. ej., colina, N-metilnicotinam¡- da y dopamina) y al parecer, es importante la secreción renal a fin de elim inar concentraciones excesivas de estas sustancias. Sin embargo, una de las principales funciones de la secreción de cationes orgánicos es librar al organismo de xenobióticos, incluyendo muchos fármacos de carga positiva y sus metabolitos (p. ej., cimetidina, ranitidina, metformina, procainamida y N-acetilprocainamida) y toxinas ambientales (como la nicotina). Los cationes orgánicos secretados por el riñón pueden ser hidrofóbicos o hidrofílicos. Los catio­nes de fármacos orgánicos hidrofílicos suelen tener pesos moleculares <400; en la figura 2-7 se muestra un modelo actual de su secreción en el túbulo proximal del nefrón.

Para que un compuesto pase a través del epitelio (p. ej., secreción) es esencial que atraviese en form a secuencial dos membranas: la basolateral, orientada hacia la sangre, y la membrana apical orientada hacia la luz tubular. En cada membrana, transportadores definidos median los pasos secuenciales del transporte. Los cationes orgánicos cruzan la membrana basolateral mediante tres transportadores dis­tintos de la fam ilia SLC 22 (SLC22): OCT1 (SLC22A1), OCT2 (SLC22A2), OCT3 (SLC22A3). Los cationes orgánicos se transportan a través de esta membrana siguiendo su gradiente electroquímico (-70 mV). Los miembros SLC22 tienen 12 posibles dominios transmembrana con sitios ¿le glucosilación asociados a su extremo N terminal.

El transporte ¿le cationes orgánicos desde la célula a la luz tubular, a través ¿le la membrana apical, ocurre por un mecanismo de intercambio catión orgánico-protón electroneutro. Los transportadores en

FIGURA 2-7 Modelo de los transportadores secretorios de cationes orgánicos en el túbulo proximal. Los hexágonos representan transportadores de la familia SLC22: SLC22A1 (OCT1), SLC22A2 (OCT2) y SLC22A3 (OCT3). Los círculos en color gris muestran transportadores en la misma familia, SLC22A4 (OCTN1) y SLC22A5 (OCTN2). MDR1 (ABCB1) se indica con un óvalo oscuro. Cam, canritina; OC+, catión orgánico.

4 0 SECCIÓN I Principios generales

la porción apical de la membrana pertenecen a la fam ilia SLC22 y se denominan nuevos transportado­res de cationes orgánicos (OCTN): OCTN1 (SLC22A4) y OCTN2 (SLC22A5). Estos transportadores bifuncionales median tanto la secreción de cationes orgánicos como la resorción de camitina. En la modalidad de recaptación, los transportadores funcionan como cotransportadores de Na* y dependen del gradiente de Na* hacia el interior de la célula creado por la Na*, K*-ATPasa, para llevar la cam itina de la luz tubular al interior de la célula. En la modalidad secretoria, los transportadores funcionan como intercambiadores de protones por cationes orgánicos: mueven protones desde la luz tubular al interior de la célula en intercambio p o r cationes orgánicos, que pasan entonces del citosol a la luz tubular.

E l OCT1 tiene cuatro variantes de empalme, una de las cuales es funcionalmente activa, OCT1G/ L554. OCT1 se expresa sobre todo en el hígado con cierta expresión en corazón, intestino y músculo esquelético. En el hombre, se detectan cantidades muy modestas de OCT1 en el riñón. E l mecanismo de transporte de OCT1 es electrogénico y saturable para el transporte de cationes orgánicos de bajo peso m olecular incluyendo tetraetilamonio (TEA) y dopamina. E l OCT1 puede mediar también el intercambio de cationes orgánicos. Los cationes orgánicos pueden transinhibir OCT1. Cuando se encuentran en el lado citosólico de una membrana, los cationes orgánicos hidrófobos quinina y quinidina, que son malos sustratos de OCT1, pueden transinhibir la entrada de cationes orgánicos vía transportador OCT1.

En el hombre, OTC1 (SLC22A1) es capaz de transportar una gran variedad de cationes orgánicos monovalentes de PM < 400, incluyendo muchos fárm acos (p. ej., procainamida, metformina y pindolol). Los inhibidores de OCT1 son generalmente mas hidrófobos. En razón de que los ortólogos de mamíferos presentan > de 80% de aminoácidos idénticos, la evolución de residuos no conservados entre especies de mamíferos está claramente relacionada con diferencias en la especificidad.

OCT2 se localiza adyacente a OCT1 en el cromosoma 6 (6q26). Una variante de empalme aislada de OCT2 humano, denominada OCT2-A, en el riñón, es una form a truncada de OCT2 que al parecer

' tiene un Km más bajo para sustratos que OCT2. En el riñón, OCT2 se localiza en los túbulos proximal, distal y colector. En el tùbulo proximal, OCT2 se restringe a la membrana basolateral. E l mecanismo de transporte de OCT2 es similar al de OCT1.

Igual que OCT1, OCT2 suele aceptar una gran variedad de cationes orgánicos monovalentes con pesos moleculares <400. E l OCT2 también se encuentra en tejidos neuronales donde es posible que tenga una junción neuroprotectora, captando concentraciones excesivas de neurotransmisores y reciclándolos luego de su degradación metabòlica, hacia la resíntesis de monoaminas.

En el hombre, OCT3 se expresa en hígado, riñón (muy poco), intestino y placenta. Igual que OCT1 y OCT2, al parecer OCT3 participa en el transporte de cationes orgánicos sensibles a potencial electro­génico. Algunos estudios sugieren que OCT3 es el transportador extraneuronal de monoaminas basán­dose en su especificidad de sustrato y potencia de interacción con neurotransmisores monoaminérgicos. Debido a su relativamente baja presencia en el riñón, es posible que OCT3 tenga sólo un papel limitado en la eliminación renal de fármacos.

OCTN1 (SLC22A4) se expresa en riñón, tráquea y médula ósea, participando como un intercambia­dor de cationes orgánicos por protones. Es probable que OCTN1 funcione como un transportador bidirec- cional dependiente de pH y ATP en la membrana apical de las células epiteliales de los túbulos renales.

OCTN2 (SLC22A5) se expresa de manera predominante en la corteza renal, con muy poca expresión en la médula, localizándose en la porción apical de la membrana del tùbulo proximal. OCTN2 transpor­ta L-carnitina con gran afinidad en una fo rm a dependiente de Na*, en tanto que este último no influye en el transporte de cationes orgánicos mediado p o r OCTN2. Por esta razón, se piensa que OCTN2 funciona como transportador de cam itina dependiente de Na* y transportador de cationes orgánicos indepen­diente de Na*. Las mutaciones en OCTN2 causan deficiencia sistèmica primaria de camitina.

TRA N SP O RTE D E A N IO N E S O RG ÁN IC O S En el tùbulo proximal se secretan aniones orgánicos con diversas estructuras. Al parecer, la principal función de la secreción de aniones orgánicos es eliminar xenobióticos del organismo, incluyendo muchos fármacos que son ácidos débiles (p. ej., pravastatina, capto- pril, p-aminohipurato [PAH], penicilinas) y toxinas (como ocratoxina).

Dos transportadores primarios en la membrana basolateral: OAT1 (SLC22A6) y OAT3 (SLC22A8) (figu­ra 2-8) median el flujo de aniones orgánicos desde el líquido intersticial a las células tubulares. Los aniones orgánicos hidrofílicos se transportan a través de la membrana basolateral contra un gradiente electroquímico en intercambio por a-cetoglutarato intracelular, que se desplaza a lo lago de su gradiente de concentración desde el citosol a la sangre. El gradiente de a-cetoglutarato dirigido al exterior se mantiene por un trans­portador basolateral de Na+-dicarboxilato (NaDC3). El gradiente de Na+ que impulsa NaDC3 es mantenido por una Na+,K+-ATPasa.

TRANSPORTADORES QUE PARTICIPAN EN LA FARMACODINAMIA: ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS EN EL ENCÉFALOLos neurotransmisores almacenados en vesículas en las neuronas presinápticas, se liberan en la sinapsis por fusión de las vesículas con la membrana plasmática y — con excepción de la acetilcolina— son recaptados

CAPÍTULO 2 Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos 41

FIGURA 2-8 Modelo de los transportadores secretorios de aniones orgánicos en el túbulo proximal. Los rectángulos representan transportadores de la familia SLC22: OAT1 (SLC22A6) y OAT3 (SLC22A8), y los hexágonos indican transpor­tadores de la superfamilia ABC: MRP2 (ABCC2) y MRP4 (ABCC4). NPT1 (SLC17A1) se indica con un círculo en color gris. OA : anión orgánico; a-KG: <x-cetoglutarato.

nuevamente por las neuronas presinápticas o las células postsinápticas (véase cap. 6 ). Los transportadores que participan en la recaptación de neurotransmisores y la regulación de sus concentraciones en la hendi­dura sinóptica pertenecen a dos superfamilias mayores: SLC1 y SLC 6 . Varios transportadores de las dos familias participan en la recaptación de ácido y-aminobutírico (GABA), glutamato y de neurotransmisores monoaminérgicos como: noradrenalina, serotonina y dopamina. Estos transportadores pueden ser blancos farmacológicos de psicofármacos.

Los miembros de la familia SLC 6 localizados en el encéfalo, que participan en la recaptación neuronal presináptica de neurotransmisores, incluyen los transportadores de noradrenalina (NET, SLC6A2), de dopa­mina (DAT, SLC6A3), de serotonina (SERT, SLC6A4) y varios transportadores de recaptación de GABA (GAT1, GAT2 y GAT3). Al parecer, cada uno de estos transportadores tiene 12 dom inios transmembrana y un asa extracelular grande, con sitios de glucosilación entre los dominios transmembrana 3 y 4. Típicamente, estas proteínas tienen -6 0 0 aminoácidos de longitud. Los miembros de la fam ilia SLC 6 dependen del gra­diente de Na+ a fin de transportar activamente sus sustratos al interior de las células. Se requiere asimismo Cl~, aunque en grado variable según el miembro de la familia.

Mediante el mecanismo de recaptación, los transportadores de neurotransmisores de la familia SLC 6 A regulan la concentración y permanencia de neurotransmisores en la hendidura sinóptica; el grado de recap­tación del transmisor influye subsecuentemente en el depósito vesicular de transmisores. Más aún, los transportadores pueden actuar en la dirección inversa extrayendo los neurotransmisores por un mecanismo independiente del Na*. Muchos de estos transportadores también se encuentran en otros tejidos (p. ej., riñón y plaquetas), en donde pueden tener otras acciones.

SLC6A1 (GAT1), SLC6A11 (GAT3) Y SLC6A13 (GAT2). El GAT1 es el transportador de GABA más importante en el encéfalo; se expresa de manera predominante en neuronas GABAérgicas presinápticas y se encuentra en abundancia en la neocorteza, cerebelo, ganglios básales, tallo encefálico, médula espinal,

4 2 SECCIÓN I Principios generales

retina y bulbo olfatorio. El GAT3 sólo existe en el encéfalo, en gran parte en células gliales. El GAT2 se encuentra en tejidos periféricos, incluyendo riñón e hígado, y en el plexo coroideo y las meninges dentro del sistema nervioso central. La presencia de GAT2 en el plexo coroideo y su ausencia en neuronas presinápticas sugiere que este transportador puede jugar un papel primordial en la conservación de la homeostasis del GABA en el líquido cefalorraquídeo. El GAT1 es el blanco del medicamento antiepiléptico tiagabina, que probablemente actúa incrementando las concentraciones de GABA en la hendidura sinóptica de neuronas GABAérgicas, por inhibir su recaptación. El GAT3 es el blanco para derivados del ácido nipecótico que son anticonvulsivos.

SLC 6A2 (NET). Este NET se expresa en tejidos nerviosos centrales y periféricos y en células cro- mafines suprarrenales. En el encéfalo, NET se localiza en forma concurrente con marcadores neuronales, un hecho compatible con una participación en la recaptación de neurotransmisores monoamínicos. Este transportador participa en la recaptación de noradrenalina y dopamina Na+-dependiente y como un canal de noradrenalina de alta capacidad. U na acción importante de NET es lim itar el tiempo que permanece la noradrenalina en la sinapsis y term inar sus acciones recaptándola para su subsecuente empaque vesicular. El NET es un blanco farmacológico del antidepresivo desipramina, de otros antidepresores tricíclicos y de la cocaína. La intolerancia ortostática, un trastorno familiar raro que se caracteriza por una respuesta anormal de la presión arterial y la frecuencia cardiaca a los cambios posturales, se ha relacionado con una mutación en los transportadores de noradrenalina (NET).

SLC 6A3 (DAT). El DAT se localiza principalmente en el encéfalo en neuronas dopaminérgicas. La principal función del DAT es la recaptación de dopamina, terminando así sus acciones. Aunque se encuentra en neuronas presinápticas en la unión sinóptica, se ha identificado en abundancia lejos de la misma, lo que sugiere que es posible que actúe depurando el exceso de dopamina circundante a las neuronas. Desde el pun­to de vista fisiológico, el DAT participa en las diversas funciones que se atribuyen al sistema dopaminérgico, como el ánimo, el comportamiento, la recompensa y el conocimiento. Los fármacos que interactúan con el DAT incluyen cocaína y sus análogos, anfetaminas y la neurotoxina MPTP.

SLC 6A 4 (SERT). Este transportador participa en la recaptación y depuración de serotonina en el encé­falo. Igual que los otros miembros de la familia SLC6 A, el SERT transporta sus sustratos por un mecanismo acoplado al Na+, depende del CI" y tal vez del transporte concurrente de K+. Los sustratos del SERT incluyen serotonina (5-HT), varios derivados de la triptamina y neurotoxinas como 3,4-metilenedioximetanfetami- na (MDMA, éxtasis) y fenfluramina. El SERT es el blanco específico de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (p. ej.,fluoxetina y paroxetina) y uno de los varios blancos de los antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina). Las variantes genéticas del SERT se han relacionado con varios trastornos neurológicos y de la conducta. No se conoce el mecanismo preciso por el cual una actividad reducida del SERT, debida a una variante genética o por un antidepresivo, afecta finalmente el ánimo y la conducta.

BARRERAS HEMATOENCEFÁLIC A Y HEMATORRAQUÍDEALos medicamentos que actúan en el SNC deben cruzar la barrera hematoencefálica o la barrera sangre-LCR, que están formadas por células endoteliales de los capilares encefálicos o células epiteliales del plexo coroi­deo, respectivamente. Los transportadores de edujo juegan un papel importante en estas barreras dinámicas. La glucoproteína P extruye hacia la sangre sus sustratos farmacológicos a nivel de la membrana luminal de las células endoteliales de los capilares encefálicos, lo que complica la terapéutica del SNC con algunos fármacos (véase cap. 1). Otros transportadores en la BHE y en la barrera sangre-LCR incluyen miembros de las familias del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1A4 y OATP1A5) y del transpor­tador de aniones orgánicos (OAT3), que facilitan la captación de compuestos orgánicos como antibióticos lactámicos beta, estatinas, PAH, antagonistas del receptor H 2 y ácidos biliares sobre la mem brana plasmática que da frente al encéfalo y al líquido cefalorraquídeo. El conocimiento más amplio de los transportadores de entrada y salida en estas barreras dará por resultado un aporte más efectivo de fármacos al SNC, reducirá los efectos secundarios indeseables a ese nivel y quizás ayude a precisar los mecanismos de las interacciones farmacológicas y las diferencias interindividuales de los efectos terapéuticos en el sistema nervioso central.

P a ra u n a lista com pleta de la b ib liografía, véase Goodman & Gilman: Las bases farm acológicas de la terapéutica, undécim a edición.