Farmacología Actualidad en y Terapéutica · 2006-04-07 · Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, C/ Arzobispo Morcillo,

F U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í AF U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O

Actualidad enFarmacologíay Terapéutica

Énfasis en el fármacoMecanismo neuroprotector de la galantaminaen las demencias tipo Alzheimer y vascular

Casos farmacoterápicos

Fronteras en terapéutica

Cultura y fármacosEvolución histórica del tratamiento de la diabe-tes mellitus

AFT VOL.2 Nº3

SEPTIEMBRE 2004

REVISTATRIMESTRAL

Análisis del riesgo de los medicamentos veterinarios presentes en los alimentos

I+D+i de fármacosP53, nuestro Guardián,cumple 25 años

CONVOCATORIA DE BECAS PREDOCTORALESCURSO 2004 - 2005

Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

Avda. Arzobispo Morcillo, 428029 Madrid

T. 914 973 121F. 914 973 120

c.e. [email protected]

Requisitos para concurrir Si ha obtenido su licenciatura (o va a obtenerla) en unacarrera biomédica (Medicina, Farmacia, Veterinaria, Biologíao Química/Bioquímica), durante los cursos académicos2001-2002, 2002-2003 ó 2003-2004, con un expediente aca-démico superior a 2, y desea iniciar una carrera científica,realizando su tesis doctoral, en un ambiente científico deexcelencia, altamente competitivo a nivel internacional,puede optar a esta beca.

Documentación exigida y plazo de presentación Para optar a esta beca debe enviar su curriculum vitae, foto-copia de su expediente académico, fotocopia del DNI, unacarta con una declaración de las motivaciones que le condu-cen a iniciar una carrera científica, y dos cartas de presenta-ción de profesores o investigadores con los que haya estadorelacionado y que conozcan su historial académico y/o cien-tífico, a la siguiente dirección, sede de la Fundación:

Profesor Antonio G. García Fundación Teófilo Hernando Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid C/ Arzobispo Morcillo, 4 28029 Madrid Tel y fax. 91 497 31 20

Plazo de presentaciónEl plazo de presentación de la documentación terminará el30 de septiembre de 2004.

ResoluciónLa resolución de esta convocatoria se dará a conocer antesdel 11 de Octubre de 2004.

SeguroLos becarios estarán cubiertos por un seguro médico y de acci-dentes concertado por la Universidad Autónoma de Madrid.

DuraciónLa duración de las becas será de un año a partir de la reso-lución de esta convocatoria. Las becas serán prorrogablesen años sucesivos (hasta un máximo de 4 años), tras la eva-luación del trabajo realizado.

FinanciaciónLa beca está dotada con 900 euros brutos mensuales. Estasbecas están reconocidas por la Universidad Autónoma deMadrid, teniendo una consideración similar a las convocadaspor otras instituciones públicas (Ministerio de Educación yCultura y Comunidad Autónoma de Madrid)

Lugar de trabajo El lugar de trabajo es el Instituto Teófilo Hernando (ITH),Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad deMedicina, Universidad Autónoma de Madrid, C/ ArzobispoMorcillo, 4, 28029 Madrid. La fecha prevista para la incorpo-ración del becario al ITH es el 18 de Octubre de 2004.

* En la presente convocatoria, uno de los becarios seleccio-nados desarrollará su trabajo científico en un laboratorio dequímica orgánica, implicándose en un proyecto de síntesisy evaluación biológica de heterociclos. Por este motivo, sevalorará positivamente la experiencia previa del candidatoen síntesis orgánica, así como el aspirante posea un pro-yecto fin de carrera o el Diploma de Estudios Avanzados(DEA) ya terminados.

La excelencia investigadora del ITH está avalada por más de200 publicaciones en revistas biomédicas norteamericanas yeuropeas de gran exigencia y calidad.

Para más información sobre las actividades del ITH,puede consultar la dirección:

http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/BecasFTH.htm

La Fundación Teófilo Hernando convoca su habitual concurso anual para la solicitud y conce-sión de becas para la formación científica de personal investigador y la realización de la

tesis doctoral en farmacología.

AFT SEPTIEMBRE 2004 | VOLUMEN 2 Nº3 | - 155 -

COMITÉ DE FARMACÓLOGOSAlmudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera(Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio BenítezRodríguez (Badajoz), José Nicolás Boada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª IsabelCadavid Torres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Eduardo Cuenca,Raimundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo(Albacete), Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu(Venezuela), Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José AntonioDurán Quintana (Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia),Enrique Esquerro Gómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez (La Laguna),Jesús Flórez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez (Cádiz), ManuelGarcía Morillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), AgustínHidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín, Aron Jurkiewicz(Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol Mirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena(Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Segura (Cádiz), Francisco Javier MiñanoSánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban MorcilloSánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concepción Navarro Moll (Granada), ÁngelPazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodríguez Artalejo (Madrid),Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Mª Adela Sánchez García(Córdoba), Luis SanRomán (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª Isabel Serrano Molina (Sevilla),Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), Alfonso Velasco Martín (Valladolid),Ángel Mª Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid), Ieda Verreschi (Brasil), PedroZapater Hernández (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOSAnestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). CirugíaGeneral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro GarcíaDíez (Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid).Endocrinología y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid).Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid);Antonio Ruíz Torres (Madrid). Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel Fernández (Madrid).Hepatología: Raul Andrade (Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José Luis ArandaArcas (Madrid); Juan Martínez López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); VicenteCampillo Rodríguez (Murcia), José María Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedadesinfecciosas y antibioterapia: Diego Dámaso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: LuisHernando Avendaño (Madrid); Joaquín Ortuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez(Madrid), José Villamor León (Madrid). Neurología: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); ManuelMartínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia yGinecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid).Oftalmología: Jorge Alió (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncología: Manuel González Barón (Madrid).Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Florencio Balboa de Paz (Madrid);Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid). Psiquiatría: Juan José López-Ibor (Madrid), Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Gracia (Madrid); GabrielHerrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).

DIRECTORAntonio García García (Madrid)REDACTOR JEFELuis Gandía Juan (Madrid)SUBDIRECTORESFrancisco Abad Santos (Madrid)Manuela García López (Madrid)CONSEJO DE REDACCIÓNJosé Aznar López (Barcelona)Rosario Calvo Dúo (Bilbao)Alfonso Carvajal García-Pando(Valladolid)Julio Cortijo Gimeno (Valencia)Santiago Cuéllar Rodríguez (Madrid)José Pedro de la Cruz Cortés (Málaga)Jesús Frías Iniesta (Madrid)Amadeu Gavaldà Monedero (Barcelona)Jesús Honorato Pérez (Pamplona)Francesc Jané Carrencá (Barcelona)Francisco Orallo Cambeiro (Santiago de Compostela)PRODUCCIÓNArturo García de DiegoDISEÑO, MAQUETACIÓN Y EDICIÓNInfarmex, S.L.SECRETARÍA Y DISTRIBUCIÓNInfarmex, S.L.SUSCRIPCIONESPatricia Gómez TorresTeléfono: 914 973 121Fax: 914 973 120Correo-e.: [email protected]

FTH(Fundación Teófilo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Sánchez GarcíaVicepresidente:Antonio García GarcíaSecretario: Manuela García LópezVocales:José María Arnaiz PozaLuis Gandía JuanLuis Hernando AvendañoMaría Hernando AvendañoPaloma Hernando Helguero

FEF(Fundación Española de Farmacología)Consejo de PatronatoPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón Vicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:Amadeu Gavaldà MonederoTesorero: Antoni Farré GomisVocales:Esteban Morcillo Sánchez Luis Gómez CasajusJosé Aznar López Francesc Taxonera RocaPedro Sánchez García

FundacionesC

omités m

édicos

Junta Directiva de la SEFPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón Vicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:Amadeu Gavaldà Monedero

Tesorero: Antoni Farré GomisVocales:Carlos Félix Sánchez FerrerMaría Isabel Loza GarcíaAntonio Quintana LoyolaJuan José Ballesta Paya

SEF

AFT se distribuye a los socios de la SEF,a los profesionales del medicamento y,preferentemente, a los médicos de aten-ción primaria.AFT es una revista independiente yabierta a todas las opiniones, pero no seidentifica necesariamente con todas lasopiniones publicadas.La suscripción a AFT es de 25 euros/año.Dep. Legal: M-22693-2004Frecuencia: trimestralTirada: 5.000 ejemplares


FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEFARMACOLOGÍAc/ Aragón 312, 4º 5ªBarcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15correo-e: [email protected]://www.socesfar.comSecretaria: Elvira Piera

FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDODepto. de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 497 31 21/20correo-e: [email protected]://www.uam.es/ith

Consulte la revista en formato electrónico en: www.socesfar.com

- 156 - | VOLUMEN 2 Nº3 | SEPTIEMBRE 2004 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Editorial del Presidente de la SEFEPHAR 2004

Editorial del DirectorSorprendente medicación antiepiléptica

Editorial invitadoLa agencia de EECC y la gestión de los EECC en elHospital Clínic de Barcelona. Dr. Joan Rodés. 163Nuevos horizontes terapéuticos en la artrosis. Dr. JosepVergés. 165

FarmacoterapiaAnálisis del riesgo de los medicamentos veterinariospresentes en los alimentos.

Énfasis en el fármacoMecanismo neuroprotector de la galantamina en lasdemencias tipo Alzheimer y vascular.

Casos farmacoterápicosUna mujer de 85 años acude a urgencias con uncuadro de neumonía que se trata con cefixima 400.

Ensayos clínicos comentadosEstudio VALUE: eficacia similar de valdesar-tán y amlodipino en el tratamiento de la hiper-tensión en pacientes de alto riesgo.

VOL. 2 Nº3ÍNDICE


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Nuevos medicamentosAparecen aqui, sucintamente descritos, los medica-mentos aprobados en España recientemente.

FarmacovigilanciaRecogemos aquí tres notas informativas del Comitéde Seguridad de Medicamentos de la AEMPS.

I+D+i de fármacosP53, nuestro Guardián, celebra sus bodas de plata.

Fronteras en terapéuticaEn esta sección recogemos noticias recientes sobrenuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarro-llo más o menos avanzado y que, en años venideros,es plausible que beneficien a los enfermos.

El Fármaco y la palabraLos lectores nos dan su opinión sobre el correcto usodel lenguaje científico.

Cultura y fármacosEvolución histórica del tratamiento de la diabetesmellitus.

La SEF informaCongresos. 217Listado de socios corporativos. 218Cursos y másters. 218Programa del XXVI Congreso de la SEF. 219Premio en Farmacología 2003. 222Crónica del GEN XXIV. 226

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Recorte o fotocopie este cupón y envíe a: Revista AFT, Fundación Teófilo Hernando, Facultad de Medicina, UAM. Avda. Arzobispo Morcillo 4. 28029 Madrid.

Envíenos sus datos y recibirá completamenteGRATIS durante un año (4 números),

y donde usted nos indique, la

RevistaActualidad en

Farmacología y Terapéutica

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Ha sido sin duda la más alta participaciónespañola en Congresos Internacionales. Se pre-sentaron 94 comunicaciones en forma de pós-ters y 6 intervenciones como ponencias, lo quesupone un total de 100. Igualmente se celebróun Simposium satélite sobre "Serotonina"inmediatamente después del Congreso ytambién hubo una importante participaciónespañola con 8 pósters y 4 intervencionescomo ponentes. Dado el elevado número decomunicaciones y participantes la FundaciónEspañola de Farmacología decidió incremen-tar hasta 15 las bolsas de viaje concedidas alos asociados con una dotación de 600 euroscada una.

El 50 Congreso de la EPHAR se celebraráen Manchester en el 2008 y la SEF han ini-ciado a través del Prof. Tamargo diversasgestiones para solicitar el Congreso del año2012 en la ciudad de Granada. Estamos con-vencidos que el enorme atractivo que tieneGranada será definitivo en el momento de ladecisión.

Como noticia destacada dentro de las acti-vidades propias de la Sociedad queremosnotificar que el premio Farmacología dotadocon 9000 Euros y patrocinado por AlmirallProdesfarma ha recaído en el DoctorJoaquin Jordán Bueso por el proyecto deinvestigación "Implicación farmacológica dela mitocondria en las rutas celulares y mole-culares relacionadas con la enfermedad deParkinson". Aunque sea un tópico estableci-do, no tengo más remedio que resaltar quela elección ha sido extraordinariamente difí-cil, por la cantidad y calidad de los proyec-tos presentados.

También quisiera resaltar como una denuestras actividades más destacadas, dedi-cada especialmente a nuestros socios másjóvenes, la realización del " II Curso de pre-

paración para monitores de ensayos clíni-cos", que se celebrará en Madrid entre losdías 4 y 8 de Octubre en el salón de sesionesque la Organización Médica Colegial tieneen la Calle Villanueva nº 11, tercera planta.El mismo tendrá carácter intensivo con unhorario de 9.00 a 13:00 horas y de 16.00 a18.00 hasta completar un total de 30 horas.La coordinación y dirección del curso corre-rá a cargo del doctor José Aznar y la DoctoraMontserrat Abadía y el plazo de inscripcióntal y como se comunicó oportunamente atodos los socios, con el envío de un progra-ma inicial finaliza antes del 24 deSeptiembre, siendo el coste de la inscripciónde 700 Euros, aunque para los miembros dela SEF será solo de 150 euros, subvencionan-do el resto la Fundación Española deFarmacología.

Por último quisiera animaros a participaren el XXVI Congreso de nuestra Sociedadque se celebrará en Salamanca entre los días26 y 29 de Septiembre. Sin duda alguna larealización de los congresos es la actividadmás importante que tiene nuestra Sociedad,porque nos permite intercambiar diversospuntos de vista sobre nuestras actividadesinvestigadoras y también porque son díasde convivencia que ayudan a establecerpuentes y lazos de amistad, entre nuestracada vez más numerosa familia farmacoló-gica.

Por este motivo el Presidente del CongresoProf. Luis San Román se está preocupandode prepararnos una estancia muy agradable.

Hasta Salamanca os saluda muy afectuo-samente.

Felipe Sánchez de la CuestaPresidente de la SEF

Una vez pasadas las vacaciones estivales comenzamos de nuevo las actividades dela Sociedad Española de Farmacología. Como noticias más destacadas tendríamosque señalar la extraordinaria aportación de farmacólogos españoles al Congreso dela EPHAR celebrado en Oporto entre los días 14 y 17 de Julio.Felipe Sánchez de la

Cuesta Alarcón es Catedrático y Directordel Departamento deFarmacología yTerapéutica de laUniversidad de Málaga.Jefe del Servicio deFarmacología Clínica delHospital ClínicoUniversitario de Málaga.Presidente del Comité deEvaluación deMedicamentos delMinisterio de Sanidad yConsumo. Presidente dela Sociedad Española deFarmacología.

EPHAR 2004

EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF

INTRODUCCIÓN GENERAL AL ENSAYO CLÍNICO- Bases pre-clínicas del ensayo clínico y fases de desarrollo.- El ensayo clínico como culminación del proyecto de desarrollo

de I+D de un nuevo medicamento

LEGISLACIÓN SOBRE EL ENSAYO CLÍNICO - MARCOLEGAL DEL ENSAYO CLÍNICO - Real decreto sobre EC en medicamentos - adaptación a las

Directivas Europeas. Dictamen único.- Requisitos para la realización de un EC (PEI, etc.)- Ensayos clínicos en poblaciones especiales- Farmacovigilancia:

- Objetivos generales- Marco legislativo de la farmacovigilancia- Sistema Español de farmacovigilancia- Farmacovigilancia en el ensayo clínico

- Ensayos clínicos en atención primaria- Buenas Prácticas Clínicas - aspectos más relevantes- Marco legislativo en la Unión Europea para el registro de

medicamentos - aspectos más relevantes- Ley de protección de datos. Su influencia en la investiga-

ción clínica

GESTIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO- Preparación y desarrollo del ensayo clínico

- Protocolo del estudio - Cuaderno de recogida de datos- Archivo del Investigador. Preparación práctica de un

modelo de archivo- Entrenamiento previo al estudio y reunión de investigado-

res. Caso práctico - Costes y presupuesto del ensayo clínico

- Monitorización del ensayo clínico:- Designación del monitor- Responsabilidades y obligaciones del monitor- Visitas pre-estudio, inicio, seguimiento y cierre del estudio.

Preparación práctica de una visita de monitorización- Laboratorio centralizado- Manejo de reacciones adversas- Gestión del fraude en el ensayo clínico

- Aspectos logísticos del ensayo clínico- Inspecciones y auditorias- Gestión de datos: base, recogida y transmisión de los datos

mediante un sistema común y/o electrónico- Análisis de los datos e informes intermedios y finales- CROs en el ensayo clínico

ANÁLISIS DE CASOS PRÁCTICOS- Constituir un CEIC y evaluar un protocolo + anexos- Valorar y evaluar el cumplimiento de un protocolo + cua-

derno de recogida de datos

Madrid (4 a 8 Octubre de 2004)

OBJETIVOCapacitar a los asistentes de una formación, que les permita posteriormente poder desarrollar su futuro profesionalcomo monitores de ensayos clínicos, adaptando este curso a las necesidades reales del sector, donde están repre-sentados la industria farmacéutica, empresas de servicio e instituciones publicas o privadas especializadas en lainvestigación clínica.

DIRIGIDO AEste curso va dirigido a licenciados y profesionales del área de salud, que deseen orientar su actividad profesionalen el campo de la investigación clínica.

PROGRAMA DEFINITIVO

II CURSO DE PREPARACIÓNPARA MONITORES DE

ENSAYOS CLÍNICOS

COORDINADORES DEL CURSODr. José AznarDra. Montserrat AbadíaDr. José Antonio Matilla

ORGANIZACIÓNFechas: 4 a 8 octubre de 2004Horario: de 16:00 a 18:00 horasLugar: Villanueva nº11

PRECIO

No socios SEF: 700 EurosSocios SEF: 150 Euros

INSCRIPCIONESSociedad Española de FarmacologíaC/ Aragón 312, 4º, 5ª. 08009 BarcelonaTel./Fax: 034-93-4874115. correo-e: [email protected]

Con el patrocinio de:


Tanta medicación, con distintos meca-nismos de acción, huele a ineficacia. Noes verdad; su eficacia clínica está másque contrastada. Aún así, solo un 60% depacientes responden a la medicación. Porello aún hay mucho campo para la inves-tigación y el desarrollo de nuevos fárma-cos antiepilépticos.

Los fármacos antiepilépticos actúansobre canales iónicos, sobre transporta-dores para neurotransmisores y sobreenzimas que sintetizan o degradan cier-tos neurotransmisores. Actuando sobreuna o más de estas dianas, los fármacosmodifican el patrón de descarga de ráfa-gas de potenciales de acción, reduciendola sincronización en conjuntos neurona-les localizados. El resultado es la inhibi-ción de la propagación de descargasanormales a lugares distantes, un requi-sito para que se produzcan las crisis con-vulsivantes. Si no hay propagación nohay crisis.

El canal de sodio dependiente de volta-je es el responsable de la fase rápidaascendente y despolarizante del poten-cial de acción. En pocos milisegundos elcanal es capaz de activarse, inactivarse ydesensibilizarse; ello permite el disparode ráfagas de potenciales de acción fisio-

lógicas, pero también de otras patológi-cas que originan focos epileptógenos.Los bloqueantes de canales de sodio, porejemplo la lamotrigina, fenitoína, carba-macepina, oxcarbamacepina y zonisami-da bloquean selectivamente las descar-gas epileptogénicas sin afectar las ráfa-gas de potenciales de acción normales.En base a este mecanismo de acción nome sorprende el efecto antiepiléptico dela lamotrigina. Lo que me sorprende essu reciente aprobación para el tratamien-to del trastorno bipolar. ¿Qué tiene quever el canal de sodio con esta enferme-dad? ¿Son también eficaces los demásfármacos antiepilépticos que bloqueaneste canal? Cabe preguntarse también sila lamotrigina hace su trabajo en el tras-torno bipolar a través de un mecanismode acción no relacionado con el canal desodio. Atractivas preguntas que exigenrespuestas. Mientras llegan, la lamotrigi-na se erige como una novedosa herra-mienta terapéutica en el campo de laenfermedad bipolar con las indicacionesde prevención de episodios depresivos,tratamiento de las fases agudas de laenfermedad y en pacientes "cicladoresrápidos" resistentes a otros tratamientos.Salvo excepciones, los episodios depresi-vos no se pueden tratar con antidepresi-vos convencionales, pues aumentan el

Hoy disponemos de un par de docenas de fármacos antiepiléticos: acetazola-mida, carbamacepina, clonazepan, clorazepato, diazepam, etosuximida, etotoí-na, felbamato, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam,mefenitoína, metosuximida, oxcarbacepina, primidona, tiagabina, topiramato,trimetadiona, valproato, vigabatrina y zonisamida.

Sorprendente medica-ción antiepiléptica

Antonio GarcíaGarcíaes Catedrático yDirector delDepartamento deFarmacología yTerapéutica, Facultadde Medicina.UniversidadAutónoma de Madrid.Jefe del Servicio deFarmacología Clínicadel HospitalUniversitario de LaPrincesa.Director del InstitutoTeófilo Hernando.UAM.

EDITORIAL

riesgo de episodios de manía, riesgo que nocomparte la lamotrigina.

La gabapentina es otro ejemplo de indica-ciones inesperadas. Si el poderoso inhibidorGABA es deficitario en la epilepsia, parecíalógica la estrategia de la reposición. Se pensóen un análogo que cruzara la barrera hemato-encefálica y se llegó a la gabapentina. Sinembargo, aunque de probada eficacia antiepi-léptica, el fármaco no posee efecto algunosobre el receptor GABAA. Sí se une a la subu-nidad α2δ de los canales de calcio sensibles avoltaje, como también lo hace su análogoestructural pregabalina. Esta unión se correla-ciona bien con el efecto antiepiléptico. Loscanales de calcio de alto umbral de activación,particularmente los N y los P/Q, controlan laliberación de neurotransmisores, un procesoexquisitamente dependiente del calcio. Estoscanales están implicados también en el con-trol de la transmisión de la señal nociceptiva,incrementando las respuestas sinápticas exci-tadoras a nivel del asta posterior de la médu-la espinal. Así, el aumento de la expresión de lasubunidad α2δ puede contribuir a la hiperacti-vidad de las vías del dolor en los síndromes dedolor neuropático; de esta forma podría expli-carse la probada eficacia de la gabapentina enestos cuadros. Es interesante que la ComisiónEuropea Reguladora del Medicamento hayaaprobado un derivado de gabapentina, la pre-gabalina, para el tratamiento del dolor neuro-pático periférico y como terapia combinadapara tratar crisis parciales, con o sin generali-zación secundaria, en pacientes que sufrenepilepsia. También inhiben los canales de cal-cio otros fármacos, por ejemplo, el fenobarbi-tal, la lamotrogina o el levetiracetam; no estáclaro si esta inhibición está involucrada en suefecto antiepiléptico, ni si estos fármacos soneficaces en el dolor neuropático.

Me pregunto si un subtipo determinado decanal de calcio está asociado a un subtipo deepilepsia. En la eficiencia de la etosuximidapara tratar la crisis de ausencia puede andarla respuesta. El fármaco bloquea los llamadoscanales de calcio de bajo umbral, también lla-mados T, en neuronas talámicas. Estos canalesse comportan como verdaderos marcapasosque disparan ráfagas de potenciales de acciónde bajo umbral de voltaje. Su bloqueo por laetosuximida evita estas descargas. La zonisa-mida también bloquea canales T y es eficaz

frente a la crisis de ausencia. Sin embargo, lalamotrigina, que no los bloquea, también esmuy eficaz en la crisis de ausencia. ¿Unaexcepción a la regla o una hipótesis equivoca-da?

Existen otras medicaciones que actúansobre el sistema neurotransmisor inhibidordel GABA. Así, las benzodiazepinas y el feno-barbital son moduladores alostéricos positi-vos del receptor GABAA; facilitan la unión delGABA a su receptor, aumentando así el tiem-po de apertura del canal de cloruro asociadoal mismo. La tiagabina bloquea el transporta-dor para el GABA, aumentando su concentra-ción y eficacia sináptica, y la vigabatrina inhi-be la GABA-transaminasa, disminuyendo ladegradación del neurotransmisor. Por otraparte, el felbamato bloquea el lugar de uniónde la glicina en el denominado receptorNMDA para el glutamato. Esta es una línea deinvestigación intensa, que pretende amorti-guar los efectos excitadores del glutamato.

Estos apuntes no han pretendido dar unavisión exhaustiva sobre los mecanismos deacción de los fármacos antiepilépticos, toda-vía oscuros en la mayoría de los casos. Hedestacado algunos hallazgos recientes que mehan llamado la atención. Los interesados pue-den acudir a una revisión reciente (NatureReviews/Neuroscience 5, 553,2004).

Antonio G. GarcíaDirector

EDITORIAL



La Agència d'Assaigs Clínics es un ser-vicio original puesto en marcha por laCorporació Sanitaria Clínic (CSC) en 1997para apoyar la investigación clínica, y, enparticular, las labores que preceptivamen-te lleva a cabo el Comité Ético deInvestigación Clínica (CEIC) de la institu-ción, comité compuesto por 27 miembrosy que se reúne quincenalmente.

Realiza además una labor de soporte ala investigación clínica de todos los profe-sionales de la CSC y de la industria far-macéutica en el área de la gestión de losensayos clínicos, de acuerdo con la defini-ción del Real Decreto 223/2004 de 6 defebrero de 2004. Otros miembros de laUASP llevan a cabo la misma tarea en elárea de los proyectos de investigación clí-nica que no se ajustan a dicha definición.Como es preceptivo, los proyectos conanimales de experimentación son evalua-dos por un comité "ad hoc".

La Agencia se halla ubicada en un espa-cio adjunto al Servicio de Farmacia, en elque se encuentran despachos, habilitadoscon ordenadores con un programa espe-cial para la gestión de los ensayos, espaciopara el almacenaje de la medicación,incluida la que debe conservarse en neve-ra, un área de trabajo para los monitores

de los ensayos y, finalmente, una zona enla que se dispensa la medicación a lospacientes ambulatorios.

Su filosofía consiste en actuar como"facilitador", bajo el concepto de "ventani-lla única" para los promotores, investiga-dores, monitores y auditores de los ensa-yos clínicos con medicamentos y produc-tos sanitarios. Sus características básicasson la calidad en la revisión de los proyec-tos, su rapidez, la interacción continuadacon todos los actores implicados, y la ges-tión unificada de todos los trámites reali-zados con los ensayos clínicos.

La CSC es la institución que más ensa-yos clínicos realiza en toda España. En lafigura adjunta se muestra la evolución delnúmero de ensayos clínicos evaluados porla ACC y presentados al CEIC de la insti-tución desde 1997 hasta 2003. De ellos,entre un 80% y un 85% son promovidospor la industria farmacéutica, el resto lopromueven investigadores de la institu-ción y/o sociedades científicas. Sin la laborde la Agencia no se podrían llevar a caboni gestionar un volumen tan elevado deproyectos.

Durante el año 2003 la media de tiempode revisión de un ensayo, desde su recep-ción en la Agencia hasta la presentación

La Unitat d'Avaluació, Suport i Prevenció (UASP) del Hospital Clínic deBarcelona engloba los Servicios de Farmacia y Farmacología Clínica, junto con losServicios de Medicina Preventiva, Epidemiología y Salud Pública, SaludInternacional y Evaluación de Servicios Sanitarios. Una de las principales misio-nes que realiza la UASP es el soporte a la investigación clínica del centro. Dentrode ella, la Agència d'Assaigs Clínics (AAC) -Agencia de Ensayos Clínicos- es uninstrumento clave.

La agencia de ensayos clínicos yla gestión de los ensayos clínicosen el Hospital Clínic de Barcelona

Begoña Gómez 1,Xavier Carné 2 yJoan Rodés 3.

1. Servicio deFarmacia. Unitatd'Avaluació, Suport iPrevenció.2. Servicio deFarmacología Clínica.Unitat d'Avaluació,Suport i Prevenció.3. Director General.

EDITORIAL INVITADO

Correspondencia:Dr. Joan RodésDirector General Hospital Clínico deBarcelonaCalle Villarroel, 170 08036 Barcelona

formal en el CEIC ha sido de 38,02 +/- 23,37 días(máx 273 y min 4). Considerando sólo los ensa-yos que se presentaron una única vez al CEIC(excluyendo los que quedaron pendientes paraposteriores reuniones) la media es de 34,00 +/-15,45 días (máx 77 y min 4). La media real seríaalgo inferior a esta última, debido al aumentoficticio de la media que produce el no reunirseel CEIC durante el mes de agosto.

El personal de la Agencia está compuesto porun farmacólogo clínico, un farmacéutico,(ambos son, a su vez, miembros del CEIC de lainstitución), dos técnicos de farmacia y unadministrativo, con el apoyo ocasional de resi-dentes de Farmacología Clínica y FarmaciaHospitalaria. Todo el personal trabaja de acuer-do a los Procedimientos Normalizados deTrabajo de la Agencia.

Dicho personal realiza las siguientes tareas:- Elaboración de los informes preliminares de

los protocolos de ensayos clínicos presenta-dos al CEIC, previamente a su discusión enlas reuniones del comité, órgano encargadode tomar decisiones..

- Elaboración de los informes preliminarespara la evaluación de las enmiendas relevan-tes presentadas para la consideración delCEIC.

- Asesoramiento y discusión de los protocolospresentados que son problemáticos, con pro-motores e investigadores.

- Consultas acerca de los nuevos proyectos deensayos clínicos que los investigadores de laCSC desean llevar a cabo.

- Custodia, gestión, dispensación y prepara-ción (cuando procede) de la medicación delos ensayos.

- Atención a los monitores y a las auditorías delos ensayos clínicos que se están llevando acabo en el centro.

- Seguimiento de los ensayos aprobados por elcomité y que se encuentran en activo en lainstitución.

Desde su puesta en marcha, en 1997, laAgencia d'Assaigs Clínics (AAC) del HospitalClínic de Barcelona ha conseguido los objeti-vos propuestos; la actividad realizada, así comolos plazos de tiempo de actuación de la agencialo indican claramente. Este hecho ha sido reco-nocido, tanto por las autoridades sanitariasimplicadas en el tema, como por parte demuchos profesionales de hospitales e institu-ciones sanitarias que la han visitado. Es precisodestacar el premio otorgado a la AAC por la"Escuela Nacional de Sanidad" de Madrid, en1999, como mejor proyecto de soporte a la ges-tión de la investigación. En la actualidad (Juniode 2004), tras la entrada en vigor el pasado 1 demayo del Real Decreto 223/2004 por el que sepone en marcha el procedimiento del dictamenúnico para los ensayos multicéntricos, el"modus operandi" del CEIC y de la propiaAgencia se ha modificado sustancialmente,para adaptarlo a la nueva situación.

La normativa citada obliga a introducir unritmo en el proceso de revisión de los ensayosque resulta complejo, por lo menos en esta faseinicial, y que obliga a mantener un elevadonivel de calidad en el proceso de revisión éticay científica, en continuo contraste y diálogo conotros CEIC de todo el país, a la vez que exige unágil, perfecto y bien engrasado engranaje buro-crático para cumplir adecuadamente los plazosindicados. Todo y suponer un avance impor-tante, el Real Decreto 223/2004 plantea tambiéninconvenientes y problemas que es necesarioresolver, con el trabajo conjunto de las autori-dades sanitarias autonómicas y estatales.España tiene capacidad para adaptarse bien ala normativa, influir en su mejora y conseguirque realmente sirva para lo que ha sido diseña-da y aprobada por los representantes de los ciu-dadanos de los países de la UE. La competitivi-dad y competencia de este importante sector deI+D en biomedicina están en juego.

EDITORIAL INVITADO


El número deensayos clínicosevaluados por elCEIC delHospital Clinicde Barcelona seha incrementadogradualmente,desde 160 en 1997a 300 en 2003,casi el doble.

Figura 1 | Evolución del número de EC revisados por el CEIC delHospital Clínic de Barcelona (1997-2003).


Durante el congreso de la OARSI(“Osteoarthritis Research Society International”)en mayo de 1996 (2), los medicamentos uti-lizados en la terapéutica de la artrosis seclasificaron por primera vez como deacción sintomática y/o acción modificado-ra del curso de la enfermedad.

Las substancias de acción sintomáticacomprenden las que actúan de forma rápi-da (véanse: analgésicos, AINE, corticoi-des, estos últimos usados por vía intrarti-cular) y las que actúan de forma algo máslenta, a destacar: el condroitín sulfato, elsulfato de glucosamina, la diacereína (víaoral) y el ácido hialurónico (vía intrarticu-lar), entre otros, conocidos y clasificadosen la literatura anglosajona como SYSA-DOA (3).

Este interesante nuevo grupo terapéuti-co se caracteriza desde un punto de vistafarmacológico porque su efecto clínicosobre la reducción de los síntomas empie-za de forma algo más lenta que los anal-gésicos y antiinflamatorios aunque

aumenta de forma progresiva hasta alcan-zar una eficacia global parecida a la de losAINE (4-7). Esta reducción de los sínto-mas se prolonga durante más tiempo,incluso durante algunos meses despuésde la supresión del tratamiento, tal comose ha comunicado por ejemplo para elcondroitín sulfato (4-5), el ácido hialuró-nico (6) y el sulfato de glucosamina (7).Diferentes substancias se comportancomo SYSADOA pero con las que másexperiencia clínica se tiene es con el ácidohialurónico, el condroitín sulfato y el sul-fato de glucosamina. Todos ellos presen-tan como ventaja adicional su seguridadtanto sistémica como articular.

Además, recientes ensayos clínicosponen de manifiesto la posibilidad de quelos 3 productos puedan frenar la enferme-dad artrósica, es decir, actúen comomoduladores del curso de la enfermedad.

En el caso de condroitín sulfato (CS) seha evidenciado dicha posibilidad en 3ensayos clínicos realizados por Uebelhart

En 1994 el Prof. M. Lequesne en Francia (1) observó que el efecto far-macológico de condroitín sulfato en pacientes artrósicos difería delobservado con analgésicos; antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Elloimplicó la clasificación de un nuevo grupo de medicamentos denomina-dos SYSADOA: "symptomatic slow acting drugs for osteoarthri-tis" o fármacos de acción sintomática lenta para el tratamiento de laartrosis (A).

Nuevos horizontes tera-péuticos en la artrosis

Josep Vergéses Médico Especialistaen FarmacologíaClínica.Director Médico yCientífico deBioibérica.

EDITORIAL INVITADO

SYSADOA:Fármacos de acción sinto-mática lenta para la artro-sis

S/DMOAD:Medicamentos que modi-fican el curso del procesoartrósico

Correspondencia:Dr. Josep Vergés MilanoBioibéricaPlaza Francesc Macià 708029 Barcelona, BarcelonaEspaña

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y col. (8-10) en artrosis de rodilla y 2 ensayosclínicos realizados por Verbruggen y col. (11-12) en pacientes con artrosis de dedos.

El grupo de Uebelhart ha llevado a cabo 2estudios en 42 y 110 pacientes respectivamen-te, afectos de artrosis de rodilla de un año deduración, y 1 estudio en 300 pacientes de 2años de duración comparativos con placebo.La valoración de la eficacia de CS comoS/DMOAD (structure/Disease ModifyingAnti-Osteoarthritis Drug) se realizó a travésde radiografía midiendo el espacio articularde la rodilla mediante analizador automáticodigitalizado y mediante marcadores bioquí-micos de hueso y cartílago.

En todos ellos se observó que el tratamientocon CS se asociaba a una estabilización delespacio articular mientras que el grupo depacientes tratados con placebo presentaba unestrechamiento del espacio articular.

En cuanto a las evidencias obtenidas enartrosis de dedos, se estudiaron 42 pacientesdurante un año y 165 pacientes durante 3años. La valoración de la eficacia de CS comoS/DMOAD en los estudios de Verbruggen ycol. se realizó mediante un sistema de pun-tuación numérica según la evolución anató-mica de la artrosis de dedos medido median-te roentgenografías postero-anteriores de lasarticulaciones interfalángicas y metacarpofa-lángicas de los dedos. Los resultados radioló-gicos obtenidos al final de sendos ensayos clí-nicos indicaron que en los pacientes tratadoscon CS la artrosis fue menos progresiva y ade-más, menos pacientes del grupo CS desarro-llaron artrosis erosiva.

Adicionalmente, también es importantedestacar que al no ser metabolizado por enzi-mas del citocromo P450, es muy improbableque el CS presente interacciones con otros fár-macos a este nivel (confirmado además en lafarmacovigilancia del producto realizada enEuropa). Ello es de gran relevancia, especial-mente para el tratamiento de una patología

crónica como la artrosis, que además suelepresentarse en pacientes de edad avanzadaque frecuentemente se encuentran polimedi-cados.

Recientemente, el condroitín sulfato ha sidoclasificado por el Task Force de la LigaEuropea contra el Reumatismo (EULAR) den-tro de la categoría 1A de máxima eficacia yseguridad. A su vez, la "Guía de práctica clí-nica en artrosis de rodilla", de reciente publi-cación, también hace mención de CS dondeaparece clasificado con la categoría más altaen cuanto a eficacia y seguridad 1A. (13)

Por lo que respecta a las evidencias con sul-fato de glucosamina (SG), 2 ensayos clínicoscomparativos con placebo en artrosis de rodi-lla incluyendo 212 y 202 pacientes respectiva-mente, de 3 años de duración, también hanobservado un estrechamiento significativo delespacio articular en el grupo placebo, mien-tras que no hubo pérdida de la anchura en lospacientes tratados con SG (14,15).

En cuanto al ácido hialurónico (AH) de 500-730 kDa se han publicado también diversosensayos clínicos que han constatado unmenor deterioro de los parámetros estructu-rales cartilaginosos, una reconstitución de lacapa superficial del cartílago, una mejora enla densidad y la vitalidad de los condrocitos,mejora del aspecto de la matriz del cartílago yun retraso de la reducción del espacio intrar-ticular tras tratamiento con este AH (16-18).

Los resultados de los ensayos clínicosanteriormente citados sugieren que dichosfármacos además de mejorar efectivamen-te la sintomatología de la artrosis, poseenpropiedades modificadoras de la estructu-ra que, aunque no reparan el daño provo-cado, sí son capaces de retrasar y mitigarla progresión de la enfermedad. Teniendoen cuenta además, su elevado perfil deseguridad y la posibilidad de una admi-nistración no continuada gracias a su efec-to remanente, no cabe duda de las ventajas

CS, condroitínsulfato, fármaco deacción sintomáticalenta en el tratamiento dela artrosis. Escurioso que suefecto beneficioso semantengadurante 3meses tras susupresión

EDITORIAL INVITADO


1. Lequesne M. G. Symptomatic slow acting drugsin osteoarthritis: a novel therapeutic concept?Rev Rhum (Eng/Ed) 1994; 61: 69-73.

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3. Lequesne M. et al. Guidelines for testing slowacting drugs in osteoarthritis. J. Rheumatol 1994;21 (Suppl 41): 65-71.

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BIBLIOGRAFÍA

de su utilización para el tratamiento de laartrosis.

Si lo anterior se confirma en otros ensayosclínicos que están en curso, estaríamos ante unaterapéutica de indudable interés puesto quedesde un punto de vista terapéutico el medica-mento ideal para nuestros pacientes artrósicosdebería cumplir como mínimo tres requisitos:a) que sea eficaz (elimine y/o alivie el dolor ymejore la capacidad funcional, motivos por loscuales el paciente acude a nuestra consulta), b)que sea seguro a nivel sistémico y a nivel arti-cular y c) que frene la artrosis; lo cual sería elcaso de estos fármacos que parecen cumplircon los tres requisitos.

Alternativamente, para los casos de artrosismás avanzada también disponemos de nuevastécnicas biológicas entre las que destaca el cul-tivo y transplante de condrocitos. Actualmente,según se presentó en el último congreso de laSociedad Española de Cirugía Ortopédica yTraumatología (SECOT) en Tenerife, se hamejorado y simplificado la técnica y se estáninvestigando nuevos métodos para este fin quepermitan la fijación de los condrocitos cultiva-

dos del paciente en una estructura tridimensio-nal con lo que se evita la dispersión de los con-drocitos y el tener que recurrir a una coberturacon periósteo, lo que simplifica mucho el pro-cedimiento. Además, la nueva metodología,que estará disponible en España próximamen-te, podrá permitir el uso de artroscopia por loque la intervención resultará también muchomenos agresiva y menos traumática para elpaciente reduciendo además el coste de laintervención.

Sinceramente opino que nos encontramosante una nueva era terapéutica en la artrosis, yello ha sido posible en nuestro país gracias alinterés y la experiencia de nuestros clínicos,nuestras sociedades científicas, hospitales yunidades específicas de investigación del car-tílago o del aparato locomotor, autoridadessanitarias, asociaciones de pacientes, industriafarmacéutica. El esfuerzo conjunto y constantees el que fructifica y el que seguirá haciendoposible los avances terapéuticos en esteimportante área de la salud.

El medicamentoideal para nuestros pacientes artrósicos debería cumplircomo mínimotres requisitos:a) que sea eficaz, b) que sea seguro a nivelsistémico y anivel articulary c) que frene laartrosis


Los medicamentos de uso veterinario al igualque los que se emplean en seres humanosdeben ser eficaces y seguros. Sin embargo, lasnociones de eficacia y seguridad muestrandiferencias importantes entre estos dos ámbi-tos de la terapéutica farmacológica. Así, la efi-cacia en medicina veterinaria abarca no sólo laprofilaxis y el tratamiento de las enfermedadesde los animales domésticos y salvajes, sinotambién una vertiente zootécnica, directamenterelacionada con la estimulación de las produc-ciones animales (aumento del índice de fertili-dad y de la tasa de reproducción, promocióndel crecimiento, etc.) (figura 1). Las diferenciasen el terreno de la seguridad son aún mayorescuando comparamos los dos tipos de medica-mentos. Los medicamentos veterinarios debenser seguros, además de en la especie animalpara la que hayan sido autorizados, para elmanipulador que debe administrarlos, para elmedio ambiente sobre el que en ocasiones seaplican o al que acceden desde los animalestratados, para el consumidor de los alimentosde origen animal y para los microorganismostransformadores de algunos alimentos (pro-ductos lácteos, fundamentalmente). Si bien lautilización correcta de los medicamentos en los

animales destinados al consumo humano resul-ta beneficiosa tanto en términos económicoscomo sanitarios al mejorar la rentabilidad de lasexplotaciones ganaderas y el bienestar animal,con la consiguiente repercusión en el precio ysalubridad de los productos alimenticios, losresiduos de esos medicamentos pueden llegaral consumidor a través de la cadena alimentariaproduciéndole efectos nocivos (p.ej. reaccionesalérgicas y otras formas de toxicidad aguda, asícomo efectos más sutiles, pero con notablesrepercusiones en la salud pública, como la per-turbación de la flora bacteriana intestinal) (1). Elconocimiento creciente de estos problemas hallevado a las administraciones de los estados dela Unión Europea a elaborar procedimientosque evalúen el riesgo para la salud humana delos residuos de los medicamentos administra-dos a los animales productores de alimentos y,como consecuencia, a establecer normas queregulen la utilización de los mismos y a contro-lar su cumplimiento mediante los correspon-dientes programas de vigilancia. A la revisiónde los aspectos científicos implicados en el aná-lisis del riesgo alimentario derivado del uso demedicamentos en animales destinados al con-sumo humano está dedicado este artículo.

G. Montalvo Mimbrero,L. Olivos Oré, J. A.Gilabert Santos y A.Rodríguez ArtalejoDepartamento deToxicología y Farmacología.Facultad de Veterinaria.Universidad Complutensede Madrid

Agradecimientos:A los profesores MiguelÁngel Bregante y CasildaRodríguez por sus oportunoscomentarios al artículo.

Correspondencia:Antonio RodríguezArtalejoDepartamento deToxicología y FarmacologíaFacultad de VeterinariaUniversidad ComplutenseAvda. Puerta de Hierro s/n28040 Madridcorreo-e:[email protected]

G. Montalvo Mimbrero, L. Olivos Oré, J. A. Gilabert Santos y A. Rodríguez ArtalejoLa seguridad alimentaria es un tema de permanente y creciente actualidad. Una de lasamenazas a dicha seguridad proviene de los residuos de medicamentos veterinariosempleados con fines profilácticos, terapéuticos o zootécnicos en los animales destina-dos al consumo humano. En el presente artículo se revisan los requisitos para la auto-rización de medicamentos que pretendan emplearse en los animales productores dealimentos, de manera que una correcta utilización de los mismos resulte compatiblecon la seguridad alimentaria.

FARMACOTERAPIA

Análisis del riesgo de los medica-mentos veterinarios presentes en losalimentos

FARMACOTERAPIA


Figura 1 | Aspectos implicados en la eficacia y seguridad de los medicamentos veterinarios. La admi-nistración de medicamentos a animales productores de alimentos destinados al consumohumano plantea problemas específicos de seguridad en relación con el consumidor dedichos alimentos y la calidad de los mismos.

ANÁLISIS DEL RIESGO DE LOS RESIDUOS DELOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS PRESEN-TES EN LOS ALIMENTOS

El riesgo para los consumidores de productosalimenticios de origen animal proviene en losresiduos de los medicamentos, que compren-den tanto el compuesto original como sus pro-ductos de degradación. En el seno de la UniónEuropea, la evaluación de la seguridad de losresiduos se realiza de acuerdo con elReglamento (CEE) nº 2377/90, del Consejo deEuropa (2), siguiendo un proceso conocidocomo análisis de riesgos, que abarca 3 fasesque discurren de forma secuencial (3). La pri-mera, conocida como de evaluación del riesgoes de carácter eminentemente científico. Sedivide, a su vez, en 4 etapas interrelacionadas:identificación del peligro, caracterización del peli-gro, evaluación de la exposición y caracterizacióndel riesgo. Las dos primeras corresponden alproceso de identificación de los residuospotencialmente peligrosos presentes en los ali-mentos y a la evaluación cualitativa y cuantita-tiva de sus efectos. Esta evaluación se basa en

la determinación de un nivel sin efecto paracada sustancia activa ("no-observed-effect-level"; NOEL) y en el establecimiento de facto-res de seguridad para el cálculo de la ingestadiaria aceptable (IDA), que es la cantidad deresiduos que puede ser consumida diariamen-te por el hombre durante toda su vida sin ries-go apreciable para la salud. Paralelamente, selleva a cabo la evaluación de la exposiciónmediante la que se estima cuantitativamente laingesta de los residuos en función de una dietaestándar que incluye la totalidad de los ali-mentos en los que pueda aparecer el residuode interés. La caracterización del riesgo consis-te en la estimación del riesgo para el consumi-dor teniendo en cuenta su probabilidad dematerializarse, establecida durante el procesode evaluación de la exposición, y la gravedaddel mismo, determinada en la fase de caracte-rización del peligro. Como resultado de estaponderación se decide la conveniencia de esta-blecer unos límites máximos de residuos (LMRs),que indican la concentración máxima de resi-duos que puede aceptarse en un alimentocomo resultado del uso de un medicamento

El riesgo para los consumidoresde productosalimenticiosde origen animal se origina enlos residuosde los medica-mentos, quecomprendentanto el compuestooriginal comosus productosde degrada-ción

veterinario en animales destinados al consumohumano.

La segunda fase del análisis de riegos consis-te en la gestión del riesgo, en virtud de la cualse adoptan las medidas necesarias para la pre-vención y el control del riesgo de los residuos.Entre estas medidas cabe citar la inclusión delos fármacos en diferentes listas (anexos) indi-cativas del grado de peligrosidad de los mis-mos -véase más adelante-, la fijación de LMRspara cada sustancia farmacológicamente activaformulada como medicamento, la determina-ción del tiempo de espera que debe transcurrirentre la última administración del medicamen-to y el sacrificio del animal o la obtención desus productos de forma que no contengan resi-duos en cantidades superiores a los LMRs fija-dos, el desarrollo y validación de métodos ana-líticos de los residuos y, finalmente, la imple-mentación de planes de investigación y controlde los residuos tanto en los animales vivoscomo en sus productos. En la figura 2 se repre-senta la secuencia de cálculo de los parámetrosque deben definirse en el proceso de evaluacióny gestión de la seguridad de los residuos de losmedicamentos veterinarios presentes en ali-mentos de origen animal.

El análisis de riesgos culmina en la fase decomunicación del riesgo, consistente en el

intercambio de información sobre el riesgo delos residuos entre todos los agentes involucra-dos: administraciones, consumidores, indus-tria, etc. La información puede aparecer recogi-da en informes de expertos, informes sobre elresultado de los planes de control de residuos,alertas alimentarias, disposiciones legales, etc.y se vehicula a través de los medios de comu-nicación de masas, páginas "Web" instituciona-les y redes especializadas en seguridad alimen-taria tanto a nivel estatal (Sistema Coordinadode Intercambio Rápido de Información; SCIRI)como europeo (Red de Alerta AlimentariaEuropea).

EVALUACIÓN DEL RIESGO DE LOS RESIDUOSDE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS PRE-SENTES EN LOS ALIMENTOS DE ORIGEN ANIMAL

La evaluación del riesgo de los medicamentosdestinados a los animales productores de ali-mentos comienza durante la fase de desarrollode los mismos mediante la realización de unaserie de estudios en los que se establece la segu-ridad para el consumidor de los residuos de losmedicamentos y, en caso necesario, se definenlos límites máximos que pueden alcanzar losresiduos en los productos alimenticios proce-dentes de la especie de destino, a la que se pre-tende aplicar el medicamento (4). Las agenciaseuropea y estatales de evaluación de medica-mentos se encargan de precisar la naturaleza dedichos estudios (5), cuyos resultados, presenta-dos en forma de dossier, deben ser evaluadosfavorablemente para que las empresas farma-céuticas obtengan la preceptiva autorización decomercialización del medicamento (6). Ese dos-sier consta de 2 partes fundamentales, informede seguridad e informe de residuos, cuyo con-tenido revisamos a continuación.

Informe de seguridad

El informe de seguridad contiene los resultadosde los estudios farmacológicos y toxicológicosllevados a cabo con los principios activos de losmedicamentos.

1. Estudios farmacológicos. Sus resultadospueden facilitar la comprensión de los fenóme-nos toxicológicos. Además, pueden dar lugar alNOEL más bajo en el que se basaría la IDA.Abarcan los siguientes tipos de estudios:

1.1. Farmacodinámicos: Orientados a la obten-ción del perfil farmacológico y del mecanismode acción de la sustancia.

1.2. Farmacocinéticos: Describen el curso tem-

FARMACOTERAPIA


Figura 2 | Parámetros implicados en la evaluación y gestión delriesgo de los residuos de los medicamentos presentes enlos alimentos de origen animal.

poral del compuesto original y de sus metabo-litos en el organismo. Consisten en la adminis-tración oral de fármacos a animales de labora-torio y permiten obtener una serie de paráme-tros que se emplearán en la elaboración demodelos farmacocinéticos extrapolables alhombre.

2. Estudios toxicológicos. Su objetivo es el dedemostrar que, en las condiciones de uso pro-puestas, la sustancia estudiada no supone unriesgo inaceptable para la salud del consumi-dor de productos procedentes de animales tra-tados con ella. Así mismo, son necesarios parademostrar que dicha sustancia no interfiere conlos procesos de transformación de los alimen-tos o afecta a la calidad de los mismos. Abarcanlos siguientes tipos de estudios:

2.1. Toxicidad por dosis única (toxicidadaguda): Se emplean dos especies (la especie dedestino y otra) y dos vías de administración (lavía propuesta y una vía alternativa). Estos estu-dios son útiles para establecer la toxicidad parael manipulador y para seleccionar la dosis aemplear en los estudios de toxicidad por dosisrepetidas.

2.2. Toxicidad por dosis repetidas: Se empleanal menos dos especies (usualmente un roedor yel perro), administrándose 3 dosis diferentespor vía oral durante un mínimo de 90 días. Ladosis superior debe ser suficiente para producirefectos tóxicos, mientras que la dosis inferiordebe resultar inocua.

2.3. Tolerabilidad en la especie de destino: Estosestudios resultan esenciales para evaluar laseguridad en la especie de destino pero sonpoco relevantes para establecer la IDA (seguri-dad humana).

2.4. Toxicidad reproductiva2.4.1. Efecto sobre la reproducción: Se evalúala capacidad reproductora de animalesmachos y hembras (función gonadal, cicloestral, fertilidad, comportamiento mater-no, crecimiento de la primera generaciónhasta la madurez y de la segunda hasta eldestete) en 2 generaciones de roedores alos que se administran 3 dosis distintas delfármaco por vía oral antes del apareamien-to. 2.4.2. Efecto sobre el desarrollo: Se evalúa lapresencia de malformaciones en los fetos,su peso y edad al nacer, etc. Se administrael fármaco (3 dosis, p.o.) a hembras preña-das pertenecientes al menos a dos especiesdistintas (rata y conejo o ratón) durante las

etapas críticas de la organogénesis (días 6al 15 en el ratón y la rata, y días 6 al 18 enel conejo).

2.5. Mutagenicidad: Representa la capacidad dela sustancia para inducir cambios transmisiblesen el material genético de las células. Los cam-bios pueden ser transmisibles entre generacio-nes (mutación en las células germinales) o entrecélulas de un mismo individuo (mutaciónsomática). Inicialmente, se llevan a cabo tests invitro (cultivos bacterianos y de células de mamí-feros). Si se obtuviesen resultados positivosdeberían iniciarse pruebas in vivo para demos-trar, en su caso, la ausencia de mutagenicidad.

2.6. Carcinogenicidad: Estos estudios se reali-zan para las sustancias de estructura químicasimilar a las de carcinógenos bien conocidos olas que han dado positivo en los tests de muta-genicidad. Se realizan en al menos dos especiesanimales que son expuestas al fármaco (3 dosis,p.o.) durante la mayor parte de su ciclo vital. Ladosis superior deberá producir efectos tóxicosagudos mínimos que no reduzcan sustancial-mente las expectativas de vida de los animales,excepto por la producción de tumores. La dosisinferior no producirá tumores ni afectará a lalongevidad de los animales. Los carcinógenosgenotóxicos -a diferencia de los que actúan, porejemplo, modificando los niveles séricos dehormonas que favorecerán la aparición detumores hormonodependientes- no pueden serutilizados en los animales destinados al consu-mo humano.

3. Otros estudios.

3.1. Inmunotoxicidad: Hace referencia a lainvestigación de los efectos sobre el sistemainmune que estarían en la base de situacionesde inmunodepresión, incluyendo una mayorincidencia de neoplasias, o de las reacciones dehipersensibilidad. El riesgo de aparición deéstas últimas se investiga mediante pruebas desensibilización, útiles también par evaluar laseguridad del manipulador.

3.2. Neurotoxicidad: Se investiga para lassiguientes sustancias: compuestos organofosfo-rados, carbamatos, piretroides, avermectinas ycualquier otra que haya mostrado efectos sobreel sistema nervioso en las pruebas fármaco-toxicológicas.

3.3. Propiedades microbiológicas de los resi-duos: Mediante estos estudios se pretendedocumentar el riesgo específico (microbiológi-co) de los residuos de los fármacos antimicro-

FARMACOTERAPIA


La evaluacióndel riesgo delos medica-mentos destinados aanimales productoresde alimentoscomienzadurante lafase de desarrollo delos mismos

bianos. La evaluación del riesgo microbiológicose efectúa sobre dos sistemas biológicos:

3.3.1. Efectos sobre la flora intestinal humana:Se trata de elucidar si los residuos de com-puestos antimicrobianos ingeridos con losalimentos reducen la capacidad de la floraintestinal para actuar como barrera frente ala colonización por microorganismos pató-genos o ejercen una presión selectiva sobrela misma favoreciendo el crecimiento degérmenes resistentes (resistencia natural oadquirida). Este riesgo será especialmentegrave si esos fármacos también se empleanen medicina humana. Para algunos fárma-cos, la IDA se basará en datos microbioló-gicos obtenidos de estudios llevados acabo en humanos, en modelos animales oin vitro, sobre cultivos de bacterias repre-sentativas de la flora intestinal humana. 3.3.2. Efectos sobre microorganismos emplea-dos en la industria alimentaria: Se persiguedeterminar la concentración de antibióti-cos que no inhiba el crecimiento de losmicroorganismos empleados en la produc-ción de yoghurt o queso. Suelen emplearsecultivos de Bifidobacterium, Bacteroides y/oLactobacillus. El resultado de estos estudiosserá relevante para fijar el LMR en la leche.

3.4. Observaciones en humanos: No son explíci-tamente demandadas. Sin embargo, de existir,son de gran valor en la evaluación de la seguri-dad.

El objetivo último de todos estos estudios es elde permitir la estimación de una IDA que,como ya ha sido mencionado, es la cantidad deuna sustancia (residuo), expresada en funcióndel peso corporal, que puede ser ingerida dia-riamente a lo largo de la vida sin riesgo apre-ciable para la salud. Su cálculo se basa en elvalor de la concentración de dicha sustanciacarente de efecto en las diversas pruebas reali-zadas (farmacológicas, toxicológicas y micro-biológicas). Cuando se emplean datos farmaco-lógicos o toxicológicos, la base del cálculo es lamáxima dosis/concentración a la que no seobserva efecto alguno ("no-observed-effect-level"; NOEL/C) en la especie y prueba mássensibles; si se utilizan observaciones realiza-das en humanos, se escoge la máxima dosiscuyos efectos, caso de producirse, no resultennocivos para la salud humana ("no-observed-adverse-effect-level"; NOAEL). La IDA se cal-cula dividendo el NOEL/NOAEL por un factorde seguridad que responde a la necesidad tantode extrapolar datos obtenidos en estudios invitro o en modelos animales al hombre como detener en cuenta la existencia de grupos de

población humana particularmente sensibles alos efectos de la sustancia en cuestión.Habitualmente se asume que las personas son10 veces más sensibles que los animales delaboratorio o los test in vitro, y que las diferen-cias en sensibilidad entre seres humanos sontambién del mismo orden (10 veces). Por ello,cabe aplicar un factor de seguridad de 100 si losdatos procedentes de los estudios realizados noindican la existencia de efectos teratogénicos ocarcinogénicos, mientras que en caso contrarioel factor de seguridad puede alcanzar el valorde 1000. En consecuencia, la IDA se calculamediante la fórmula siguiente:

El valor así calculado se multiplicará por 60 -seconsidera que el peso medio de una personaadulta son 60 kg- para obtener la cantidad totalque puede ser ingerida diariamente por un serhumano.

Para algunos fármacos, como los antibióticos, elcálculo de la IDA puede basarse en el resultadode los estudios microbiológicos. LaCooperación Internacional para laArmonización de los Requisitos Técnicos delRegistro de Medicamentos Veterinarios (VICH)(7), ha propuesto recientemente la siguientefórmula para el cálculo de la IDA microbiológi-ca a partir de datos obtenidos en tests in vitro:

Dependiendo del tipo de prueba microbiológi-ca que se haya utilizado (test de las cuatro pla-cas, heces humanas diluidas, cultivos bacteria-nos continuos o semicontinuos, etc.), en elnumerador se sitúa el valor del límite inferiordel intervalo de confianza del percentil 10% dela distribución centrada en la media de la CMI50

(concentración mínima inhibitoria del creci-miento del 50% de un mínimo de 100 muestrascorrespondientes a un mínimo de 10 tipos debacterias características de la flora intestinalhumana; MICcalc), o del NOEL correspondiente.Por otra parte, el valor de la fracción de dosisoral disponible por los microorganismos puedecalcularse como 1 menos la biodisponibilidadsistémica del fármaco. El valor obtenido debe

FARMACOTERAPIA


El estableci-miento deLMRs posibilita ladefinición detiempos deespera de lasespecialidadesfarmacéuti-cas, y la ejecución deprogramas de control al objeto decomprobarque el contenido deresiduos enlos tejidoscomestiblesno supera loscorrespon-dientes LMRs

FARMACOTERAPIA


tener en cuenta la excreción biliar del fármaco yde sus metabolitos y la posible inactivaciónintestinal de los mismos. En la práctica, y asu-miendo que los metabolitos son también micro-biológicamente activos, se calcula como 1menos la eliminación urinaria del fármaco.

Cuando la IDA microbiológica se establece apartir de los resultados de estudios in vivo, lafórmula propuesta es idéntica a la de la IDAderivada de estudios fármacotoxicológicos.

Informe de residuos

El informe de residuos contiene la informaciónadicional necesaria para la determinación delos LMRs a partir de los datos del informe deseguridad. Esta información incluye datosdetallados sobre la eliminación de residuosdesde los tejidos comestibles y del método deanálisis de residuos. Comprende los siguientesestudios:

1. Estudios de residuos1.1. Estudios farmacocinéticos: Analizan losprocesos de absorción, distribución, metabolis-mo y excreción de la sustancia de interés enanimales sanos de la especie de destino. En losestudios sobre el metabolismo se persigue nosólo documentar la naturaleza química y con-centración de los diferentes metabolitos en lostejidos comestibles de la especie de destino,sino también verificar su similitud con losgenerados en los animales de laboratorio utili-zados en las pruebas toxicológicas.

1.2. Estudios de depleción de residuos: Su obje-tivo es determinar cuanto y durante cuantotiempo permanecen los residuos de un medica-mento en los tejidos comestibles de un animal.Suelen realizarse con el compuesto originalmarcado radiactivamente, lo que permite ras-trear su presencia y la de todos sus metabolitosen los distintos tejidos y fluidos biológicos.

1.3. Propuesta de LMR: Véase el apartado sobrefijación del límite máximo de residuos.

2. Método analítico: El método analítico de losresiduos debe estar validado.

GESTIÓN DEL RIESGO DE LOS RESIDUOS DELOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS PRESEN-TES EN LOS ALIMENTOS DE ORIGEN ANIMAL

Fijación del límite máximo de residuos (LMR)El LMR ya ha sido previamente definido comola concentración máxima de residuos, expresa-do en µg/kg de tejido fresco, que puede acep-

tarse en un alimento como resultado del uso deun medicamento en animales destinados alconsumo humano. El establecimiento de LMRsposibilita la consecución de dos objetivos fun-damentales de cara a garantizar la seguridaddel consumidor: i) permitir la definición detiempos de espera de las especialidades farma-céuticas para las que se solicite la autorizaciónde comercialización, y ii) la ejecución de pro-gramas de control al objeto de comprobar queel contenido de residuos en los tejidos comesti-bles no supera los correspondientes LMRs.

La propuesta de LMR debe realizarse para cadatejido comestible de cada especie de destino ydebe tener en cuenta la ingesta de todas lasfuentes posibles de forma que no se supere elvalor de la IDA. Además, la IDA debe repartir-se entre productos de origen animal (45%) y deorigen vegetal (55%) cuando la sustancia parala que se van a establecer los LMRs se empleetambién como pesticida.

Una vez que la agencia reguladora correspon-diente -europea o nacional- acepta una pro-puesta de LMRs, la sustancia concernida quedaincluida en alguna de las listas (anexos)siguientes (8):

Anexo I: Sustancias farmacológicamente acti-vas para las que se han fijado LMRs definitivos.

Anexo II: Sustancias farmacológicamente acti-vas que no precisan la fijación de LMRs dadoque sus residuos no suponen riesgo para lasalud humana (sustancias endógenas, de rápi-da eliminación, mínima absorción, etc.).

Anexo III: Sustancias farmacológicamente acti-vas para las que se han fijado LMRs provisio-nales (porque se requiere más informaciónsobre la seguridad de la sustancia cuando seconsume durante periodos muy prolongadosde tiempo).

Anexo IV: Sustancias farmacológicamente acti-vas para las que no se pueden fijar LMRs, yaque a cualquier concentración constituyen unpeligro para la salud humana.

En la Unión Europea está prohibida desde el 1de enero del año 2000 la utilización en animalesdestinados al consumo humano de cualquiersustancia que no esté incluida en los anexos I, IIo III.

Determinación del tiempo de esperaEs el intervalo de tiempo que transcurre desdela última administración, en condiciones nor-

El tiempo deespera es elintervalo detiempo quetranscurredesde la última admi-nistración, encondicionesnormales deuso, de unmedicamentoveterinario ala especie dedestino hastaque la concen-tración deresiduos enlos tejidosdestinados alconsumohumano esinferior alLMR

FARMACOTERAPIA


males de uso, de un medicamento veterinario ala especie de destino hasta que la concentraciónde residuos en los tejidos destinados al consu-mo humano es inferior al LMR. Se trata delparámetro fundamental para fijar el momentodel sacrificio o de la obtención de productosprocedentes de animales que hayan recibidotratamiento farmacológico.

El tiempo de espera es el resultado de la cinéti-ca de cada fármaco y se ve influenciado por laforma farmacéutica, vía de administración ypauta de dosificación del medicamento. Lostiempos de espera son propios de cada especieanimal y pueden variar entre los distintos pro-ductos alimenticios (carne, leche, huevos ymiel). Se calculan mediante estudios de deple-ción de residuos, que son valorados en los dife-rentes tejidos diana en momentos distintos-coincidentes con el sacrificio o la obtención deproductos comestibles- tras la última adminis-tración del fármaco (9, 10).

Plan Nacional de Investigación de ResiduosSu objetivo es el de investigar la existencia deresiduos en los alimentos de origen animal. Lavigilancia se realiza no sólo sobre los residuosde productos zoosanitarios sino también sobresustancias utilizadas en agricultura (plaguici-das) y contaminantes ambientales (metales

pesados, dioxinas, PCBs, etc.) (tabla 1) (11, 12).En función del tipo de sustancia, los objetivosespecíficos del plan son los de conocer el gradode utilización de sustancias prohibidas (sustan-cias del grupo A) o verificar la conformidad delos residuos de medicamentos veterinarios, pla-guicidas y contaminantes ambientales con losniveles máximos fijados en la legislación (sus-tancias del grupo B). Los productos controla-dos incluyen todo tipo de carnes y productosalimenticios (productos de acuicultura, leche,huevos y miel) de animales destinados al con-sumo humano. El plan se elabora con carácteranual por una Comisión Nacional integradapor representantes de los Ministerios deSanidad y Consumo, de Agricultura, Pesca yAlimentación, de Interior, de Justicia y de lasComunidades Autónomas, que son las encar-gadas de la aplicación efectiva del plan. Latoma de muestras se realiza tanto en las explo-taciones ganaderas (muestras de orina, pienso,agua, etc.), como en los mataderos y otros esta-blecimientos de primera transformación, deacuerdo a niveles y frecuencias establecidos enla legislación (12, 13). No obstante, la normati-va permite adaptar parcialmente el muestreo ala situación de cada región geográfica, a tenorde los resultados del plan del año anterior osiguiendo recomendaciones de la ComisiónEuropea. Los resultados de los planes son

Tabla 1 | Plan Nacional de Investigación de Resíduos. Sustancias que deben someterse a vigilanciay control (RD 1749/1998)

Grupo A. Sustancias con efecto anabolizante y sustancias no autorizadas

1. Estilbenos y derivados (dietilestilbestrol, dinestrol, hexestrol...)2. Agentes antitiroidianos3. Lactonas del ácido resorcílico (zeranol, etc.)4. B-agonistas5. Sustancias incluidas en el anexo IV del Reglamento (CEE) nº 2377/90, de 26 de junio

Grupo B. Medicamentos veterinarios y contaminantes

1. Sustancias antibacterianas, incluidas las sulfamidas y las quinolonas2. Otros medicamentos veterinarios

a) Antihelmínticosb) Anticoccidianos, incluidos nitroimidazolesc) Carbamatos y piretroidesd) Tranquilizantese) Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)f) Otras sustancias con actividad farmacológica

3. Otras sustancias y contaminantes medioambientalesa) Compuestos organoclorados, incluidos los PCBb) Compuestos organofosforadosc) Elementos químicosd) Micotoxinase) Colorantesf) Otros

La detecciónde muestraspositivas asustanciasprohibidas oel incumpli-miento de losniveles máximos deresiduos conlleva ladeclaración deno aptos parael consumohumano delas carnes oproductosprocedentesde los animales tratados

FARMACOTERAPIA


1. Arboix, M.; Martín-Jiménez, T.: Aspectos terapéuticos y de saludpública de los residuos farmacológicos. En: Botana, L.; Landoni,F.; Martín-Jiménez, T. (ed.): Farmacología y TerapéuticaVeterinaria. McGraw-Hill/Interamericana de España, Madrid,2002, pp. 681-689.

2. Reglamento (CEE) nº 2377/90, del Consejo de Europa, de 26de junio, por el que se establece un procedimiento comunitariode fijación de límites máximos de residuos de medicamentosveterinarios en los alimentos de origen animal. DOCE n° L 224de 18 de agosto de 1990, pp. 1-8.

3. CVMP. Note for guidance on the risk analysis approach for resi-dues of veterinary medicinal products in food of animal origin.EMEA/CVMP/187/00-FINAL, 2001.

4. Honrubia, M.; Botana, L.; Sierra Pardo, M.A.: Aspectos técnicosdel desarrollo de un fármaco veterinario. En: Botana, L.;Landoni, F.; Martín-Jiménez, T. (ed.): Farmacología yTerapéutica Veterinaria. McGraw-Hill/Interamericana deEspaña, Madrid, 2002, pp. 690-710.

5. Comisión Europea. Dirección General de la Empresa. Notice toapplicants and note for guidance. Establishment of maximumresidue limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal pro-ducts in foodstuffs of animal origin. En: The Rules GoverningMedicinal Products in the European Community. Vol. 8. F2/AWD, 2003.

6. Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de6 de noviembre de 2001, por la que se establece un códigocomunitario sobre medicamentos veterinarios. DOCE nº L311/1, de 28 de noviembre de 2001, pp. 1-66.

7. VICH. Guideline GL36. Studies to evaluate the safety of resi-dues of veterinary drugs in human food: General approach toestablish a microbiological ADI. 2003. CVMP/VICH/467/03-CONSULTATION, 2003.

8. Consolidated version of the Annexes I to IV of CouncilRegulation n° 2377/90. Updated up to 22.07.2003 (http://phar-macos.eudra.org/F2/mrl/index.htm).

9. CVMP. Note for guidance: Approach towards harmonisation ofwithdrawal periods. EMEA/CVMP/036/95-FINAL, 1997.

10. CVMP. Note for guidance for the determination of withdrawalperiods for milk. EMEA/CVMP/473/98-FINAL, 2000.

11. Directiva 96/23/CE del Consejo de Europa, de 29 de abril, rela-tiva a las medidas de control aplicables respecto a determina-das sustancias y sus residuos en los animales vivos y sus pro-ductos. DOCE nº L 125, de 23 de mayo de 1996, pp. 10-32.

12. Real Decreto 1749/1998, de 31 de julio, por el que se estable-cen medidas de control aplicables a determinadas sustancias ysus residuos en los animales vivos y sus productos. BOE nº188, de 7 de agosto de 1998, pp. 26910-26927.

13. Decisión 97/747/CE de la Comisión Europea, de 27 de octubrede 1997, por la que se fijan los niveles y frecuencias de mues-treo previstas en la Directiva 96/23/CE del Consejo, con vistasal control de determinadas sustancias y sus residuos en deter-minados productos animales. DOCE nº L 303 de 6 de noviem-bre de1997, pp. 12-15.

14. Código Penal. Capítulo III: De los delitos contra la salud públi-ca. BOE nº 281, de 24 de noviembre de 1995, pp. 34028-34030.

BIBLIOGRAFÍA

comunicados anualmente por las autoridadesnacionales a las de la Comisión Europea y sedifunden también a través de los medios decomunicación, organizaciones profesionales,páginas "Web", etc. La detección de muestraspositivas a sustancias prohibidas o el incumpli-miento de los niveles máximos de residuos con-lleva la declaración de no aptos para el consu-mo humano de las carnes o productos proce-dentes de los animales tratados y el inicio deuna serie de actuaciones consistentes, enteotras, en la inmovilización de animales en lasgranjas, la intervención de las canales en losmataderos, o el análisis del conjunto de los ani-males de la explotación corriendo el gasto porcuenta del propietario. Tras la confirmación deun resultado positivo se incoa un expedienteadministrativo que puede concluir en la impo-sición de diversos tipos de sanciones, como lasuspensión de las ayudas de la Unión Europeaa la explotación o la inclusión de la misma en elPlan de Sospechosos durante 6 meses, lo quecomporta un aumento de los controles.

Además, en el caso de detectarse la comisión deun delito contra la salud pública se abre la víapenal que contempla la imposición de penas deprisión e inhabilitación profesional así como laclausura de los establecimientos (14).


INTRODUCCIÓN

Un antiguo colaborador brasileño, el farmacó-logo doctor Wilson Da Costa (UniversidadFederal Fluminense, Brasil), llama nuestraatención sobre la Etnofarmacología, una ramade la ciencia farmacológica relativamentejoven. Al parecer, el término se utilizó por vezprimera en 1967 en el título de un libro,"Ethnopharmacologic Search for PsychoactiveDrugs". La revista científica"Ethnopharmacology" apareció en 1979. El tér-mino se refiere a la investigación y desarrollode fármacos basados en el uso tradicional deplantas con fines terapéuticos en culturas loca-les y antiguas. Wilson nos envía una historiacuriosa, la de galantamina, que está a punto deaparecer en la revista "Journal ofEthnopharmacology" (ver en www.sciencedi-rec.com, autores del artículo M. Heinrich yH.L. Teoh, Facultad de Farmacia, Universidadde Londres).

Recientemente, en la sección Cultura yFármacos de esta revista, Eva Alés(Universidad de Sevilla) y Guillermo García

(Janssen-Cilag) publicaron un interesante artí-culo sobre el relato que hace Homero en suOdisea, acerca del uso de una planta, laGalanthus nivalis, como antídoto frente a losvenenos de la bruja Circe (AFT, 1: 41-43, 2003).Este podría ser la cita más antigua del uso deuna flor conocida por "moly" en el poemaépico, y que bien pudiera ser la fuente originalde la galantamina. El veneno de Circe era, alparecer, el anticolinérgico estramonio y, el antí-doto de Ulises, un inhibidor de la acetilcolines-terasa (probablemente la galantamina). ¿Cómose llegaron a sospechar las propiedades tera-péuticas de esta planta? Fue a través de obser-vaciones llevadas a cabo en países de Europadel Este.

A mitad del siglo XX, un farmacólogo búlga-ro notó el uso común de un polvo extraído delas flores blancas ("snowdrop") de narcisos delgénero Galanthus (G. nivaria) para calmar eldolor neurogénico. También en Rumanía,Ucrania, la Península de los Balcanes y el Estedel Mediterráneo se utilizaban con frecuencia yfines terapéuticos estas flores pero, de estosdatos, no puede trazarse una historia etnobotá-

Mecanismo neuroprotector de lagalantamina en las demencias tipoAlzheimer y vascular

Mónica Sobrado yAntonio G. García.Instituto Teófilo Hernando.Departamento deFarmacología y Terapéutica,Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.

Correspondencia:Antonio G. GarcíaInstituto Teófilo Hernando.Departamento deFarmacología y Terapéutica,Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.28029 Madrid.correo-e: [email protected]

M. Sobrado, A.G. GarcíaLa mejoría en la calidad de la asistencia sanitaria y de la prolongación de la vida hafavorecido que patologías neurodegenerativas, como la demencia tipo Alzheimer, cons-tituyan en la actualidad el tercer problema de salud mundial, después de los acciden-tes cardiovasculares y el cáncer. Algunos autores se refieren a este hecho como "unaepidemia o diluvio que se aproxima". Esbozamos aquí algunas ideas relacionadas conel recién descubierto efecto neuroprotector de uno de los fármacos que se utilizanactualmente en la demencia tipo Alzheimer, la galantamina. Hacemos énfasis en sumecanismo neuroprotector, que se extiende a la demencia de origen vascular.

ÉNFASIS EN EL FÁRMACO



nica congruente. Se habrían utilizado variasespecies de estas plantas en países caucásicospara revertir el bloqueo neuromuscular (espe-cialmente de origen miopático), durante 40años, así como en la parálisis post-poliomielitisy en la miastemia gravis (1).

Efectos de la galantamina en modelos decomportamiento en animales El perfil farmacológico preclínico de la galanta-mina se consolidó en los años 1980. Así,Bandman y Anriiyanov (2) examinaron losefectos de la galantamina sobre vías colinérgi-cas que modulan la conducta a través de víasdopaminérgicas. Los cambios de conductainducidos por apomorfina (aumento del acica-lamiento y olfato) se redujeron significativa-mente por la inyección de galantamina.También la galantamina redujo el déficit dememoria y aprendizaje inducidos por escopola-mina (3) y la inhibición de la evitación pasivaproducida por la escopolamina (4).

Sweeney y col. (5) practicaron lesiones en elNúcleo Basal de Maynert para lesionar susneuronas colinérgicas que proyectan a cortezafrontoparietal. Ello conlleva una marcadareducción de la colina acetiltransferasa y défi-cits de la memoria espacial. Con este modelo deratón, utilizando el laberinto de natación,Sweeney y col. (6) demostraron que la inyec-ción intraperitonal de galantamina mejoraba elaprendizaje de manera tiempo-dependiente, auna dosis óptima de 5 mg/Kg de peso i.p.También se observó mejoría en una prueba deevitación pasiva (7).

En otros experimentos en conejos viejos sedemostró que la galantamina (3 mg/Kg i.p., 15semanas) aumentaba la densidad de receptoresnicotínicos en cerebro (8). Este incremento lohemos corroborado en nuestro laboratorio,incubando crónicamente la galantamina concélulas cromafines bovinas y con células deneuroblastoma humano, particularmente con elreceptor nicotínico α7, que ha sido asociado afenómenos de neuroprotección (9).

Mecanismos de acción de la galantamina enel AlzheimerLa década de los 90 y los primeros años del2000 han visto nacer algunas ideas sobre elmecanismo de acción de la galantamina, a nivel

celular y electrofisiológico, que explique susefectos en modelos animales de aprendizaje ymemoria, y en la clínica de la enfermedad deAlzheimer y la demencia vascular. La galanta-mina tiene al menos un mecanismo dual deacción a nivel del sistema colinérgico. Posee unpK de 8.32 y una selectividad 53 veces mayorpara inhibir la AChE de eritrocitos humanosque la butirilcolinesterasa (CI50 para la AChE0.35 µM; CI50 para la BuChE, 18.6 µM). Tambiénposee una potencia 10 veces menor para inhibirla AChE cerebral humana que la del eritrocito(10).

El segundo mecanismo ha hecho de la galan-tamina una molécula particularmente atractiva.Así, potencia la neurotransmisión colinérgicapor modular alostéricamente los receptoresnicotínicos, potenciando los efectos del agonis-ta natural acetilcolina (11, 12). ACh y galanta-mina se unen a distintos sitios del receptor, pro-duciendo una respuesta sinérgica (13, 14). Estemecanismo, a nivel presináptico, produce unaumento de la liberación de la propia ACh en lasinapsis colinérgica pero también el de otrosneurotransmisores que desempeñan importan-tes funciones en la memoria, como el glutama-to (15, 16). De hecho, en rodajas de hipocampo,la galantamina incrementa la liberación de glu-tamato y GABA (17).

Pero la galantamina llegó al campo terapéuti-co del Alzheimer por otro efecto que encajabamás con las ideas al uso, su capacidad parainhibir, aunque modestamente, la AChE cere-bral. Esta inhibición es competitiva y, comootros inhibidores más potentes (tacrina, done-pezilo y rivastigmina) eleva los niveles cerebra-les de ACh (18, 19, 20). La selectividad de 50veces, que posee la galantamina para inhibirmás la AChE comparada con la BuChE, no lacomparten la tacrina ni la fisostigmina, queinhiben por igual ambos enzimas (20, 21). Sedesconoce la relevancia clínica de esta selectivi-dad, que puede traducirse en una mejor tolera-bilidad. Los estudios de Thomsen y Kewitz (21)demuestran que la inhibición por galantaminade la AChE cesa a las 24 h de su administración;por ello, tras este tiempo pueden administrarseanestésicos generales y relajantes musculares.También la falta de selectividad para la inhibi-ción de la AChE y BuChE se ha tomado en sen-tido terapéutico positivo, caso de la rivastigmi-

La incubacióncrónica degalantaminaaumenta laexpresión dereceptoresnicotínicosα7, que estánclaramenteubicados enlas placasneuríticas deenfermos deAlzheimer, ysu menor densidad secorrelacionacon deteriorocognitivo



na; de esta inhibición se desprende un menordepósito de la proteína beta-amiloide, con elconsiguiente beneficio terapéutico esperable.Esta inhibición no selectiva podría, sin embar-go, estar también relacionada con la menortolerabilidad gastrointestinal de la rivastigmina(22).

En los dos últimos años se ha descubierto uncurioso mecanismo neuroprotector para lagalantamina. En un modelo de ratón transgéni-co de Alzheimer, con lesión de neuronas coli-nérgicas por generación de anticuerpos anti-NGF, Capsoni y col., (23) describieron unadrástica recuperación de esas neuronas tras lainyección crónica de galantamina. Y lo queresulta más curioso, el depósito de beta-amiloi-de cerebral, aunque vascular, también disminu-yó.

El mecanismo neuroprotector parece debersea un efecto antiapoptótico drástico que hemosdescubierto en nuestro laboratorio (9): la galan-tamina produce una señal citosólica de calcio,que se traduce en una señal confocal de calcionuclear (datos de Jorge Fuentealba, José JavierBravo y Antonio García, aún sin publicar), einduce la expresión de proteínas anti-apoptóti-cas del tipo Bcl-2. También la incubación cróni-ca de galantamina aumenta la expresión dereceptores nicotínicos α7, que están claramenteubicados en las placas neuríticas de enfermosde Alzheimer, y su menor densidad se correla-ciona con deterioro cognitivo (24). Todo esteperfil tilda a la galantamina como fármaco neu-roprotector, que podría explicar sus efectosbeneficiosos a largo plazo (3-4 años) en pacien-tes de Alzheimer leve-moderado, cuyos sínto-mas de cognición, conducta y autonomía semantienen mejor que en los pacientes placebo(25).

Es curioso que este efecto neuroprotectoresté, precisamente, asociado a receptores presi-nápticos nicotínicos α7, que también modulanla liberación de ACh, glutamato y GABA (17)un efecto seguramente relacionado con la mejo-ría de la conducta que se observa en pacientesde Alzheimer tratados con galantamina. Unacuriosa herramienta terapéutica, que actúa endos niveles distintos pero a través, quizá, delmismo subtipo de receptor nicotínico mejoran-do la liberación de neurotransmisores y palian-do la apoptosis y la muerte neuronal típicos de

la enfermedad de Alzheimer y de otras enfer-medades neurodegenerativas tipo Parkinson, oesclerosis múltiple. De hecho, los efectos antia-poptóticos de la galantamina podrían revertir-los con un bloqueante selectivo de los recepto-res nicotínicos α7, la alfa-bungarotoxina (9).

Aunque con menos detalles mecanicísticos,resultan curiosos unos estudios recientes en losque se muestra el efecto neuroprotector, en cul-tivos de neuronas, ejercido por el donepezilo,otro inhibidor de la AChE más potente que lagalantamina (26). Surge así la pregunta de si lamera inhibición de la AChE es neuroprotectora;la respuesta es no, porque la fisostigmina y latacrina no son neuroprotectoras pero sí inhibenla AChE (Arias y col. en preparación). Lo sor-prendente es que el efecto neuroprotectorobservado para la rivastigmina y el donepezilose antagonizan por inhibidores de receptoresnicotínicos. ¿Entonces también son ligandospara estos receptores, como la galantamina? Delos estudios de los grupos de EdsonAlbuquerque y Alfred Maelicke se desprendeque no (27), que sólo la galantamina lo es. Esmás, la fisostigmina, que sí se demostró porestos autores poseer un efecto alostérico nicotí-nico no es, sin embargo, neuroprotector (Ariasy col., en preparación). Por todo ello, el temapermanece abierto y, quizá, algo confuso. ¿Hayalgo más?

Podría ser. Quizá lo explique un efecto blo-queante de canales de potasio calcio-depen-dientes, ejercido por galantamina, que reciente-mente hemos descubierto en nuestro laborato-rio (28). Hay datos, pocos, que confieren efectosneuroprotectores a bloqueantes de estos cana-les, tipo apamina. Tiene sentido que sea así yaque estos canales controlan la frecuencia de dis-paro de los potenciales de acción y su inhibi-ción la disminuiría, evitando así la sobrecarganeuronal de iones sodio y calcio que, en últimainstancia, desencadenan la sobrecarga mitocon-drial de calcio, la excesiva formación de radica-les libres y el inicio de la cascada apoptóticaque conduce a la muerte neuronal.

La galantamina y la demencia vascularYa puestos, el tema calcio y mitocondria dapaso sin solución de continuidad al tema deisquemia cerebral. Ante un insulto isquémicose produce un exceso de liberación de glutama-

La eficaciaclínica de lagalantaminaen la demencia tipoAlzheimer yvascularsugiere mecanismospatogénicos yterapéuticoscomunes,donde la afectación dela neuronacolinérgicaestá desempeñan-do un papelcrucial

to y la activación masiva de receptores del sub-tipo NMDA, altamente permeables al calcio. Lasobrecarga neuronal de calcio lleva a la sobre-carga mitocondrial de este catión y a los fenó-menos expuestos con anterioridad. En el ictushay una muerte neuronal rápida, necrótica, enel núcleo del infarto, y otra apoptótica, más tar-día, característica del área de penumbra isqué-mica. Además, este tipo de "neurodegenera-ción" que se observa particularmente en lademencia vascular de pequeños vasos, reme-dan la demencia tipo Alzheimer. Por otra parte,existe un cuadro mixto de demencia mixta, vas-cular-Alzheimer, bastante frecuente. La eficaciaclínica de la galantamina, y de la memantina(un antagonista no competitivo NMDA) enambos tipos de demencia sugiere mecanismospatogénicos y terapéuticos comunes y, que enambos, la afectación de la neurona colinérgicaestá desempeñando un papel crucial.

Con estas ideas in mente nos planteamos si lagalantamina podría extender su efecto neuro-protector al ictus y a la demencia vascular. Paraello, recurrimos a un modelo de rodajas dehipocampo de rata sometidas a anoxia y depri-vación de glucosa; tras este insulto "isquémico",que remeda la oclusión de un vaso cerebral invivo, sometimos a las rodajas a un periodo dere-oxigenación, equivalente a la recanalizacióny reperfusión de la zona infartada in vivo (29).En esta situación se produce una muerte neu-ronal selectiva en la capa de células piramidalesde CA1 y CA2-3 del hipocampo y de célulasgranulares del giro dentado, que pudimoscuantificar mediante la liberación del enzimacitosólico láctico deshidrogenasa (LDH) almedio de incubación (30). Con sorpresa obser-vamos que la presencia de galantamina, a con-centraciones 5-10 veces más altas que las utili-zadas en cultivos, protegía frente a la anoxia. Esdecir, poseía efecto neuroprotector también enun modelo "isquémico". Y más curioso aúnresultó constatar que la neuroprotección degalantamina es algo mayor que la de memanti-na, un bloqueante NMDA que típicamente pro-tege a las neuronas frente a estímulos isquémi-cos (31).

ConclusionesLa galantamina tuvo sus aplicaciones terapéu-ticas hace 50 años por sus propiedades inhibi-

doras de la AChE. Posteriormente, se descu-brieron sus propiedades moduladoras alostéri-cas del receptor nicotínico y sus efectos benefi-ciosos sobre la cognición, lo que le abrió laspuertas al campo terapéutico del Alzheimer.Más recientemente, descubrimos sus propieda-des neuroprotectoras antiapoptóticas quepodrían explicar sus efectos beneficiosos alargo plazo (3-4 años) en pacientes deAlzheimer. Finalmente, el descubrimiento deque la neuroprotección se ejerce también enmodelos de anoxia, sugiere que la galantaminapodría ser útil también en el tratamiento delictus. Creemos que estos resultados de labora-torio deben alentar la realización de ensayosclínicos en pacientes de ictus; la galantamina yaha demostrado eficacia en pacientes condemencia vascular. Pero lo que nos parece másinteresante de la galantamina es su efecto neu-roprotector, que puede conducir a nuevas ideaspara la investigación y desarrollo de fármacosque retrasen el curso de la enfermedad deAlzheimer.

RESUMENLa galantamina, un compuesto natural extraídode la planta Galanthus nivalis, se utilizó durantemuchos años para revertir los efectos de losrelajantes musculares. En la actualidad, el inte-rés que despierta se debe a la notoria mejoría enel déficit de memoria y aprendizaje observadosen diferentes modelos animales de comporta-miento. Este hecho, junto con su mecanismo deacción dual (la inhibición moderada de la ace-tilcolinesterasa y la modulación del receptornicotínico), la hacen especialmente atractivapara el tratamiento de demencias que cursancon un déficit colinérgico, tipo Alzheimer. Sonmuchos, desde entonces, los mecanismos quese están descubriendo por los que la galantami-na ejerce su efecto neuroprotector: reduccióndel depósito beta-amiloide, generación de unaseñal citosólica y nuclear de calcio, inducciónde proteínas anti-apoptóticas e incremento enla expresión de receptores nicotínicos α7. Perola galantamina no sólo ha mostrado su efectoneuroprotector en la demencia tipo Alzheimer;también despierta interés su efecto neuropro-tector en modelos de muerte neuronal por ano-xia, que podrían extender sus indicaciones alictus.



El efecto neuroprotec-tor de lagalantaminapodría explicar susacciones beneficiosas a largo plazo(3-4 años)sobre la cognición enpacientes deAlzheimer



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Gabriel Ariza Zafra,Encarnación BlancoReina*.Médico Interno Residente(4º año) de Geriatría.Servicio de Geriatría.Hospital Insular deLanzarote. *Farmacóloga Clínica.Profesora Asociada, Dpto. deFarmacología. Facultad deMedicina. Universidad deMálaga.

Correspondencia:José Antonio GonzálezCorreaDepto. de Farmacología,Facultad de Medicina.Universidad de Málaga.Correo-e.: [email protected]

CASOS FARMACOTERÁPICOSCoordinado por José A. González Correa

Universidad de Málaga

No presenta alergias conocidas a fármacos.En el momento de su ingreso en la UnidadGeriátrica de Agudos se encontraba en trata-miento con furosemida, captopril 50, AAS100 y digoxina 0.25 (tratamiento habitual).Además, recibía pentoxifilina y cefixima 400mg, introducidos en los días previos al ingre-so.

Se trata de una paciente dependiente paratodas las actividades básicas de la vida diariaexcepto alimentación. Incontinencia urinaria.Índice de Barthel 25.

No presenta deterioro cognitivo conocido,ni alteraciones filiadas en la esfera emocio-nal.

Buen apoyo, tanto familiar como deAtención Primaria (es viuda y vive con unahija que hace labores de cuidadora).

ENFERMEDAD ACTUALAcude a Urgencias por un cuadro de infec-ción respiratoria, objetivándose la existenciade una neumonía basal izquierda e iniciandotratamiento antibiótico con cefixima 400 mg.No se plantea ingreso hospitalario por lo quees remitida a su médico de familia paraseguimiento ambulatorio. Una semana des-pués acude de nuevo al servicio de urgenciaspor la evolución tórpida del cuadro (aumen-to de fiebre, disnea y expectoración verdo-sa), y por la aparición de unas lesiones "pur-púricas" generalizadas, aunque de predomi-nio en miembros y zonas declives, motivopor el cual es ingresada en la UnidadGeriátrica de Agudos.

EXPLORACIÓN FÍSICA(A SU INGRESO EN EL HOSPITAL)Presión arterial 190/70; frecuencia cardiaca100 lpm.; SatO2 con O2 2 lpm: 94%.; frecuen-cia respiratoria 14rpm. Afebril (35.8ºC)Consciente. Orientada en espacio, persona yen tiempo. Nerviosa. Buena hidratación yperfusión.Cabeza y cuello: No presenta ingurgitaciónvenosa yugular a 45º ni rigidez de nuca.Pulsos carotídeos simétricos, arrítmicos, sinsoplos audibles. No se palpan adenopatías.ni bocio. Cataratas bilaterales. Porta lentescorrectoras.Tórax: Auscultación cardiaca: Tonos arrítmi-cos sin soplos. Auscultación pulmonar:Murmullo vesicular conservado.Hipoventilación basal izquierda. Crepitantesgeneralizados. Erupción cutánea purpúricano pruriginosa generalizada en toda la espal-da, principalmente a nivel lumbar.Abdomen globuloso, blando, depresible, nodoloroso a la palpación. No presenta masasni se objetiva visceromegalia. Peristaltismoconservado. No presenta signos de irritaciónperitoneal. No existe evidencia de edemasacro.Extremidades: Pulsos periféricos conser-vados. Signos de insuficiencia circulato-ria periférica tanto arterial como venosasin edemas. Deformidad en falanges condesviación cubital. Púrpura generalizadacon predominio en tercio inferior deambos miembros inferiores y flexura decodos.

Vasculitis leucocitoclásticaGabriel Ariza Zafra, Encarnación Blanco Reina.

Mujer de 85 años con antecedentes médicos de HTA (con retinopatía hipertensi-va), arritmia cardiaca por fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, artritisreumatoide de larga evolución, síndrome de inmovilidad y déficit de ácido fólico(resuelto en la actualidad).

El caso clínicoque se presentaplantea la nece-sidad de estable-cer, en todos losámbitos sanita-rios, criterios decausalidad quenos permitandiferenciar posibles efectosadversos relacionadoscon los fárma-cos de distintas situaciones clí-nicas que requie-ran una actua-ción específica

CASOS FARMACOTERÁPICOS


Sistema nervioso: No presenta focalidad neu-rológica en lo explorable (no bipedestación).

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS (SERVICIO DE GERIATRÍA) Analítica: Hemograma normal. Coagulaciónnormal salvo fibrinógeno 1072 mg/dL (nor-mal de 200-400 mg/dL) y dímero-D 4 mg/L(normal hasta 2 mg/L), que aparecían eleva-dos. Bioquímica completa normal salvo fos-fatasa alcalina 177 U/L (normal entre 25-95) yNa 130 meq/l. (135-145). Sedimento de orinanormal. Digoxinemia 0.6 ng/ml (normal 0.8-2ng/mL).GAB (FiO2 21%): pH 7,43; pCO2 46,3; PO288; SatO2 96,9%; HCO3 31.Pruebas especiales: Ac antinucleares nega-tivos (título inferior a 1:160); ANTI RNP <0.10 (negativo hasta 0.9); ANTI Sm < 0.10(negativo hasta 0.9); ANTI DNAn < 2 UI/ml(negativo hasta 20); ANCA negativos (títuloinferior a 1:40). FR 195,3 U/ml (normal hasta20); PCR 1 U/ml (normal). VSG 69/104 mm(normales hasta 30 y 50 en las 1ª y 2ª horas,respectivamente).Serología hepatitis B y C: negativas.ECG: Fibrilación auricular con respuesta ven-tricular media de 100 lpm. BRIHH. BRD. Noalteraciones isquémicas ni de la repolariza-ción.Rx tórax: Consolidación parenquimatosapulmonar retrocardiaca izda con broncogra-ma aéreo, que se asocia a signos indicativosde pérdida de volumen.Examen y cultivo esputo: No se observangérmenes patógenos.Hemocultivos: negativos.

EVOLUCIÓNLa paciente ingresa en el Servicio deGeriatría con diagnóstico de neumonía basalizquierda y lesiones cutáneas purpúricas.Bajo la sospecha de que las lesiones purpúri-cas estén relacionadas con la administraciónde fármacos, se suspenden los introducidosmás recientemente (pentoxifilina y cefiximadesde hacía 20 y 7 dias respectivamente), yaque el resto era un tratamiento crónico bientolerado. En relación con la neumonía, seinstauró tratamiento antibiótico empírico conamoxicilina-clavulánico en función de losgérmenes más frecuentes en la neumoníatípica adquirida en la comunidad en pobla-ción anciana (S. pneumoniae, H. influenzae,Gram negativos, S. aureus). Simultáneamentese realizó interconsulta a Dermatología asícomo biopsia cutánea, que fue informadacomo: "hallazgos compatibles con vasculitisde pequeño vaso con fenómenos de leucoci-

toclasia".Aunque se evidenció una progresiva mejo-

ría de la lesiones, tres días después del ingre-so, ante el permanente estado de ansiedad dela paciente debido a la gran extensión de lapúrpura, optamos por iniciar tratamientocorticoideo de cara a una resolución másrápida del cuadro cutáneo, con buena res-puesta al tratamiento instaurado, terminan-do de desaparecer las lesiones en el curso deunos días.

DISCUSIÓNEl término vasculitis leucocitoclástica se hautilizado para designar a un grupo heterogé-neo de cuadros clínicos caracterizados porun síndrome vasculítico relacionado con unareacción de hipersensibilidad tras la exposi-ción a un antígeno exógeno o endógeno. Esun proceso inflamatorio que afecta a vasos depequeño tamaño, mediado por el depósito deinmunocomplejos, y que pertenece al grupode vasculitis con afectación predominante-mente de la piel. Una de las etiologías másfrecuentes (10-50% según las series) suele serla administración de fármacos, habiéndosedescrito amplias listas de agentes terapéuti-cos en relación con las mismas, y entre losque podemos destacar dos grupos mayorita-riamente implicados: antibióticos y antiinfla-matorios no esteroideos. Por otro lado, losagentes infecciosos, diversas afeccionesautoinmunes y procesos paraneoplásicos sonotras causas a descartar. Sin embrago, en lapráctica clínica ocurre que en gran parte delas ocasiones no se filia su origen.

La principal importancia de realizar unadecuado diagnóstico diferencial radica en elhecho de que si bien puede existir afectaciónde cualquier órgano, la afectación extracutá-nea es mucho menos intensa que en las vas-culitis sistémicas, más severas. De ahí el inte-rés por realizar un diagnóstico etiológico ypruebas de función de los principales órga-nos que podrían afectarse en una vasculitissistémica, para poder así descartarla.

Existen una serie de criterios que, en el casode cumplir tres o más de ellos, se tiene unasensibilidad del 71% y una especificidad del84% de que el diagnóstico sea una vasculitispor hipersensibilidad: edad mayor de 16años, ingesta de un fármaco con relacióntemporal, púrpura palpable y biopsia cutá-nea con neutrófilos.

La confirmación de la sospecha clínica devasculitis leucocitoclástica es histopatológicamediante la realización de biopsia cutánea.Lo característico de este cuadro es la afecta-ción preferente de la piel, aunque es posibleun grado de afectación variable en otros

La paciente ingresa en elServicio deGeriatría condiagnóstico deneumonía basalizquierda y lesiones cutáne-as purpúricas

órganos, acompañándose la púrpura enalgunas ocasiones de dolor abdominal,artralgias e implicación renal. Pero dado elcurso generalmente benigno, en ausencia deenfermedad sistémica el tratamiento consisteen la eliminación del estímulo antigénico queactúa como desencadenante (en caso de sos-pecharse) y sintomático, lográndose en lamayoría de los casos la completa desapari-ción de la sintomatología. No obstante, enalgunas ocasiones es necesario tratamientocon glucocorticoides. Y un 10% puede pre-sentar recurrencia a intervalos de meses oaños.

En este caso, el hecho de que la enfermedadcutánea fuese grave y la ansiedad que estoprovocaba en la paciente, se optó por iniciartratamiento con prednisona 1mg/kg/día.Dada la buena respuesta a las medidas adop-tadas y la reticencia de la enferma a ser obje-to de pruebas complementarias, no se reali-zaron otras determinaciones de más comple-jo acceso en nuestro medio (incluidas las téc-nicas serológicas).

Quedan ciertas dudas acerca del agenteetiológico (fármaco vs germen responsabledel cuadro neumónico) dado que cabe laposibilidad de que la instauración de un tra-tamiento antibiótico adecuado fuese la causade la resolución del cuadro jugando la retira-da de fármacos y los corticoides un papelcoadyuvante. En contra de esta hipótesis iríael hecho de que si bien cefixime es menos efi-caz ante neumococo y estafilococo, a priori,este fármaco podría cubrir el espectro de losgérmenes potencialmente implicados en laneumonía de esta paciente, perdiendo portanto fuerza la posibilidad de que la intro-ducción de amoxicilina-clavulánico fuese laresponsable de la resolución de la neumoníay, de forma secundaria, del cuadro vasculíti-co. Además, no se debe obviar que existe unaclara relación temporal entre la introducciónde cefixime y la aparición de las lesiones pur-púricas, que mejoraron de manera evidentetrás la suspensión del antibiótico. Más remo-ta nos parece la posibilidad de que las lesio-nes cutáneas se debieran a un efecto a medioplazo de la pentoxifilina, en primer lugarporque la secuencia temporal en la aparicióndel cuadro no es tan razonable y, en segundolugar, porque revisando la bibliografía no seha encontrado comunicado ningún caso devasculitis leucocitoclástica asociado a pento-xifilina. Es cierto que tampoco hay descritoscasos específicamente con cefixime, ni apare-ce esta posibilidad en su ficha técnica, pero sílos hay publicados con cefalosporinas en par-ticular y otros betalactámicos en general. Porestas razones parece más lógico inclinarse a

favor de cefixime como probable agente cau-sal.

Hay que añadir que, aplicando los criteriosde Karch y Lasagna la relación causal entre laingesta de este antibiótico y la aparición de lapúrpura es "posible-probable", mientras quela categoría de imputabilidad es "posible" siutilizamos el método de Naranjo para deter-minar la probabilidad de reacción adversa aun fármaco (3-4 de 10 posibles puntos). Noobstante, hay que tener en cuenta que la apli-cación de estos algoritmos no ha podido sercompleta al no haberse valorado puntoscomo la reaparición o no del cuadro tras unareexposición al fármaco.

Finalmente, otra cuestión a considerar es elpapel de amoxicilina-clavulánico como anti-biótico seleccionado tras la suspensión decefixime. Desde el punto de vista de su perti-nencia terapéutica en la neumonía, no haydudas de que es uno de los tratamientosempíricos de elección considerando la posi-ble etiología del cuadro infeccioso que, dehecho, evolucionó hacia la curación. Sinembargo, sí es más discutible lo adecuado desu elección si tenemos en cuenta la posibili-dad de hipersensibilidad cruzada entre peni-cilinas y cefalosporinas. Y en este sentido, sedeben razonar dos cuestiones. Por un lado,que cuando se habla de alergia a penicilinasy de posible hipersensibilidad cruzada concefalosporinas, en la mayoría de los casosestamos ante reacciones de tipo anafiláctico(hipersensibilidad inmediata, tipo I); sinembargo, la vasculitis es consecuencia de unmecanismo diferente mediado por inmuno-complejos (hipersensibilidad tipo III). Porotro lado, no hay referencias, ni en publica-ciones ni en la ficha técnica, sobre casos devasculitis leucocitoclásticas asociadas conamoxicilina-clavulánico, motivo por el quequizás se pudo decidir iniciar este tratamien-to. De cualquier modo, la vasculitis mejoró alsuspender cefixime y la inclusión de amoxi-cilina-clavulánico no aportó ninguna nuevamanifestación de tipo alérgico a lo largo detodo el seguimiento de la paciente.

A modo de conclusión, lo que se pretendecon la exposición de este caso es insistir enque ante la existencia de sospecha de un sín-drome vasculítico, la vasculitis leucocitoclás-tica secundaria a fármacos es una entidad atener siempre presente por tratarse del ante-cedente etiológico más frecuente de las mis-mas. Por otro lado, no debe olvidarse quehay un claro aumento de reacciones cutáneaspor fármacos, propiciadas por el crecientearsenal terapéutico y por el envejecimientode la población, que se hace más sensible aestos problemas.

CASOS FARMACOTERÁPICOS


La vasculitis leucocitoclásti-ca comprende un grupo heterogéneo decuadros clínicos caracterizadospor un síndromevasculítico relacionado conuna reacción dehipersensibili-dad tras laexposición a unantígeno exóge-no o endógeno


La hipertensión arterial es uno de los princi-pales factores de riesgo cardiovascular y su con-trol es fundamental para reducir la morbimor-talidad. Actualmente disponemos de múltiplesgrupos farmacológicos antihipertensivos: diu-réticos, beta-bloqueantes, calcio-antagonistas,alfa-bloqueantes, inhibidores de la enzima con-versora de angiotensina (IECA) y antagonistasde los receptores de angiotensina II (ARA). Estaamplia oferta terapéutica plantea la dificultadde qué fármaco elegir como primera opciónpara un paciente concreto. Hace unos años seconsideraba que los diuréticos y los beta-blo-queantes eran de primera elección porque sola-mente ellos habían demostrado una reducciónde la morbimortalidad en ensayos clínicos con-trolados. Sin embargo, posteriormente apare-cieron estudios perfectamente diseñados con ungran número de pacientes en los que los calcio-antagonistas y los IECAs demostraron ser taneficaces o más que los antihipertensivos clási-cos. El grupo de los ARAs ha sido el último enincorporarse al arsenal terapéutico por lo quelos estudios que evalúan su efecto sobre la mor-bimortalidad están apareciendo recientemente.En el año 2002 se publicó el estudio LIFE quecomparaba el primer fármaco de este grupo, ellosartán, con un beta-bloqueante, el atenolol, en9193 pacientes hipertensos con hipertrofia delventrículo izquierdo. Después de un segui-miento medio de 4,8 años, el losartán fue máseficaz que el atenolol para reducir la morbimor-talidad cardiovascular y cerebrovascular. En elaño 2003 se publicó el estudio SCOPE en el quese incluyeron 4964 pacientes hipertensos ancia-nos en el que otro ARA, el candesartán, noalcanzó a demostrar su superioridad con respe-

to a otros fármacos antihipertensivos. Ahora sepublica el estudio VALUE en el que se comparaotro ARA, el valsartán, con un calcio-antagonis-ta de larga vida media, el amlodipino.

El estudio VALUE es el ensayo clínico másgrande que evalúa un ARA y uno de los másgrandes realizados en pacientes hipertensos: Seincluyeron 15.245 pacientes mayores de 50 añoscon hipertensión y alto riesgo cardiovascular.La edad media era de 67 años y el 58% de lospacientes eran hombres. Se asignaron aleatoria-mente a recibir tratamiento inicial con valsartán80 mg/día o amlodipino 5 mg/día en un diseñodoble-ciego, con el objetivo de conseguir elmismo control de la presión arterial. Si no sealcanzaba un control adecuado (<140/90mmHg) se aumentaba la dosis de valsartán oamlodipino al doble, si no era suficiente se aña-día un diurético (hidroclorotiacida) y si eranecesario otros fármacos antihipertensivos.

El seguimiento medio de los pacientes fue de4,2 años. La reducción de la presión arterial fuemayor en el grupo de amlodipino que en elgrupo de valsartán, especialmente en los prime-ros meses, a pesar de que hubo más pacientesen los que se duplicó la dosis de valsartán. Lapresión arterial (sistólica/diastólica) fue másbaja con amlodipino en 4,0/2,1 mmHg en el pri-mer mes y en 2,1/1,6 mmHg a los 6 meses, y lasdiferencias fueron menores en adelante (alrede-dor de 1,5/1,3 mmHg). Se alcanzó el objetivo dereducción de hipertensión arterial (<140/90mmHg) en 56% de los pacientes tratados convalsartán y en 62% con amlodipino, lo que nosindica que a pesar de todo todavía muchospacientes no conseguían un control adecuado.

La variable principal fue la morbimortalidad

ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

Correspondencia:Francisco AbadServicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de la Princesa.c/ Diego de León, 62.28006 Madridcorreo-e:[email protected]

Francisco AbadJulius S, Kjeldsen SE, Weber M, y col. Outcomes in hypertensive patients at high car-diovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUErandomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31.

Estudio VALUE: eficacia similar de valde-sartán y amlodipino en el tratamiento de lahipertensión en pacientes de alto riesgo

El estudio“VALUE” se hizo nada menos que en15.245 pacienteshipertensos conuna media deedad de 67 años y alto riesgo cardiovascular

ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS


cardiaca y se alcanzó en 810 pacientes del grupo de losar-tán y en 789 pacientes del grupo de amlodipino (diferen-cias no significativas). No se encontraron diferencias en lamortalidad total. La incidencia de infarto agudo de mio-cardio y de ictus fueron menores en el grupo de amlodi-pino (ver tabla 1). Cuando los datos se analizaban en dife-rentes periodos de tiempo, el beneficio de amlodipino eramayor en los primeros 6 meses, cuando eran mayores lasdiferencias en el control de la presión arterial entre los dosgrupos. En un análisis posterior se analizaron los pacien-tes que conseguían un efecto hipotensor similar con losdos fármacos y las diferencias en las variables de eficaciadesaparecían. Por lo tanto, el mayor beneficio de amlodi-pino parecía deberse exclusivamente al mayor efectohipotensor conseguido en los primeros meses, por lo queparece de vital importancia conseguir cifras de presiónarterial inferiores a 140/90 lo antes posible.

En el grupo de valsartán había menos ingresos o muer-tes por insuficiencia cardiaca pero no alcanzaba la signifi-cación estadística. El valsartán disminuía el número depacientes que desarrollaban diabetes. Resultados simila-res se encontraron en los estudios LIFE y SCOPE y en elestudio HOPE con ramipril, un IECA, por lo que pareceque el bloqueo del sistema renina-angiotensina puedetener efecto protector del desarrollo de diabetes.

Los dos tratamientos fueron bien tolerados. El perfil deefectos adversos fue diferente para los dos fármacos,

como era de esperar porque actúan por mecanismos dife-rentes. En el grupo de amlodipino fueron más frecuentesel edema periférico, la hipokaliemia y la angina de pechograve. Con valsartán fueron más frecuentes los mareos, lacefalea, la diarrea, la angina de pecho y el síncope grave(ver tabla 1). El número de pacientes que abandonó el tra-tamiento por efectos adversos es un indicador de la inci-dencia de efectos adversos graves y fue similar con losdos fármacos: 11,9% con valsartán y 12,9% con amlodipi-no.

En conclusión, estos dos grupos de fármacos hipotenso-res parecen igual de eficaces para reducir la morbimorta-lidad cardiovascular. Este estudio pretendía demostrarque los ARAs eran más eficaces que amlodipino y consi-guió demostrar que los calcio-antagonistas siguen tenien-do su lugar en la terapéutica a pesar de las múltiples crí-ticas que aparecieron hace unos años. Con estos resulta-dos se disipan las dudas sobre la seguridad de los calcio-antagonistas, particularmente con respecto a la incidenciade infarto agudo de miocardio. Parece que es más impor-tante el grado de reducción de la presión arterial y el con-trol precoz de la misma que el mecanismo de acción delos fármacos utilizados. Ahora que ya sabemos que todoslos grupos de fármacos pueden reducir el riesgo cardio-vascular a nivel poblacional, debemos seguir buscandomarcadores que nos indique cual va a ser el fármaco máseficaz en un paciente concreto.

Tabla 1 | Incidencia de las variables analizadas al final del seguimiento

Variables de eficacia Valsartán (n = 7649)

Amlodipino(n = 7596)

Riesgo relativo (intervalode confianza 95%) p

Morbilidad o mortalidad cardiaca 10,6% 10,4% 1,04 (0,94 - 1,15) 0,49

Infarto de miocardio mortal o no mortal 4,8% 4,1% 1,19 (1,02 - 1,38) 0,02

Ingreso o muerte por insuficiencia cardiaca 4,6% 5,3% 0,89 (0,77 - 1,03) 0,12

Ictus mortal o no mortal 4,2% 3,7% 1,15 (0,98 - 1,35) 0,08

Mortalidad total 11,0% 10,8% 1,04 (0,94 - 1,14) 0,45

Diabetes de nuevo comienzo 13,1% 16,4% 0,77 (0,69 - 0,86) <0,0001

Efectos adversos

Edema periférico 14,9% 32,9% <0,0001

Mareos 16,5% 14,3% <0,0001

Cefalea 15,2% 12,9% <0,0001

Diarrea 8,8% 6,8% <0,0001

Angina de pecho 9,3% 6,4% <0,0001

Angina de pecho grave 4,4% 6,4% <0,0001

Hipokaliemia 3,5% 6,2% <0,0001

Fibrilación auricular grave 2,4% 2,0% 0,1197

Síncope grave 1,7% 1,0% <0,0001


Nuevos medicamentos en España

NUEVOS MEDICAMENTOS

Correspondencia:Santiago CuéllarDirector del DepartamentoTécnico Consejo General de ColegiosFarmacéuticosC/ Villanueva 11Madridc.e.: [email protected]

Santiago CuéllarAPARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO

TRATAMIENTO CON ÁCIDO CARGLÚMICO DE LA DEFICIENCIA DE N-ACETIL-GLU-TAMATO SINTASA

El ciclo de la urea (ciclo de Krebs-Henseleit) se efectúa en el hígado y sus etapas iniciales se llevana cabo en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos. Requiere la participación de un conjun-to de enzimas, cuyo déficit puede provocar acumulación de amoníaco, con las conocidas conse-cuencias de disfunción neurológica. Este ciclo puede alterarse como consecuencia del déficit de unode los cinco enzimas que participan en él o por la alteración de uno de los dos sistemas de trans-porte, a través de la mitocondria y de la membrana citoplasmática.

La deficiencia de N-acetil-L-glutamato sintasa (NAGS) es la enfermedad congénita más infre-cuente de todas las metabolopatías relacionadas con el ciclo de la urea, estimándose una prevalen-cia de 0,00125 por 100.000 en la Unión Europea. Obviamente, se trata de una enfermedad rara.

Es una patología que limita gravemente el proceso de desintoxicación del amoníaco, motivo porel cual suele tener, en ausencia de tratamiento, un curso letal rápido en la mayoría de los casos. Laenfermedad se presenta bajo dos formas:- Neonatal: Corresponde al 60% de los casos registrados y es la forma más grave de la enfermedad,

siendo con frecuencia mortal.- Retardada: Puede aparecer en cualquier momento de la vida.

En todos los casos los elementos bioquímicos comunes son la falta de arginina y citrulina, indis-pensables para la síntesis de proteínas, y el exceso de amoníaco y de glutamina. El amoníaco esextremadamente tóxico para las neuronas y en general para muchos sistemas metabólicos, pudien-do conducir a un cuadro prolongado de hiperamonemia, anorexia, letargo, confusión, coma, gravesdaños cerebrales e incluso la muerte.

El objetivo del tratamiento en estos pacientes es mantener el control metabólico, especialmente enlo que se refiere a los niveles sanguíneos de amoniaco y de glutamina, con el fin de prevenir los efec-tos nocivos, especialmente a nivel neuronal. Sin embargo, hasta ahora no existía ningún tratamien-to específico para esta condición y los medios alternativos de caracter inespecífico utilizados paradepurar el amoníaco, así como las restricciones dietéticas, no permiten un control adecuado de lahiperamonemia crónica.

El ácido carglúmico es un medicamento "huérfano" (Carbaglu®, Orphan Europe). Se trata de unanálogo estructural del ácido N-acetil-L-glutámico, el activador imprescindible del enzima N-acetil-L-glutamato sintasa (NAGS), primero del ciclo de la urea (Krebs Henseleit).

El ácido carglúmico activa este enzima a nivel hepático, normalizando los niveles plasmáticos deamoníaco en los pacientes afectados, habitualmente en 24 horas. Si el tratamiento se administra conanterioridad al desarrollo de lesiones neurológicas irreversibles, puede facilitar en los pacientes uncrecimiento físico y un desarrollo psicomotriz normales.

Obviamente, la experiencia clínica con ácido carglúmico en pacientes con deficiencia de NAGS esextremadamente limitada, debido a la excepcionalmente baja prevalencia de la enfermedad. No obstan-te, aunque el tratamiento no permite recuperar los déficit neurológicos que pudieran haberse produci-do anteriormente por la hiperamonemia, lo cierto es que el ácido carglúmico permite normalizar losniveles sanguíneos de amoniaco, con un perfil toxicológico relativamente benigno, facilitando que lospacientes tratados en el momento oportuno puedan tener un desarrollo físico y psicomotriz adecuado.

El ácido carglúmiconormalizalos nivelesplasmáticosde amoníacoen pacientescon deficienciaNAGS

NUEVOS MEDICAMENTOS


EZETIMIBA: UN NUEVO MECANISMO HIPOLIPEMIANTE

Aunque la capacidad hipolipemiante de los fármacos actualmente disponibles en clínica podríaconsiderarse como suficiente para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos en la mayor partede los pacientes, persisten dos importantes problemas:a) Todavía queda una fracción significativa de pacientes refractarios a los tratamientos actuales,

especialmente con hipercolesterolemia primaria de tipo homocigótico.b) Los fármacos actualmente disponibles presentan un perfil toxicológico significativo. La retirada

de la cerivastatina y los controles establecidos con otros hipolipemiantes atestiguan la relevanciade este aspecto.

c) La mayoría de los hipolipemiantes actualmente utilizados en clínica son susceptibles de interac-cionar con otros medicamentos, pudiendo dar lugar a efectos adversos clínicamente importantesy, en cualquier caso, a fenómenos inesperados.

d) Las condiciones clínicas de utilización de los hipolipemiantes, en especial de las estatinas, estánsiendo todavía contrastadas, con el fin de establecer las mejores estrategias terapéuticas, optimi-zando las indicaciones terapéuticas y las dosis para cada una de ellas.

Por consiguiente, es obvio que aún "queda hueco" para nuevos fármacos y nuevos estudios queprofundicen en el tratamiento farmacológico de la hiperlipidemia. Una de las líneas de investiga-ción ha conducido al desarrollo de un nuevo grupo de medicamentos, cuyo primer representanteintroducido en clínica es la ezetimiba (Ezetrol®, Merck Sharp Dohme).

Se trata de un agente que reduce la absorción intestinal del colesterol procedente de la dieta y dela secreción biliar, sin afectar en principio a la absorción de vitaminas liposolubles, triglicéridos oácidos biliares. Actúa en las microvellosidades del intestino delgado, inhibiendo la captación delcolesterol por los enterocitos, a través de un mecanismo aún no bien dilucidado.

Ha sido autorizado en España para el tratamiento concomitante con una estatina, en pacientescon hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y homocigótica, y no familiar), que noestán controlados adecuadamente con una estatina sola, así como en el tratamiento adyuvante a ladieta en pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica.

En dosis terapéuticas, la ezetimiba reduce los niveles de LDL-C en un 17-20% en monoterapia, yen 35-60% en combinación con estatinas. Igualmente, la combinación se asocia con reducciones del20-40% en TGC y del 10% en Proteína C Reactiva, junto con incrementos del 5-10% en HDL-C. Estosefectos aditivos han sido determinantes para definir su indicación terapéutica, en asociación a esta-tinas.

Los efectos adicionales que la asociación de ezetimiba con una estatina produce sobre los princi-pales marcadores biológicos de la hipercolesterolemia primaria son: LDL-C (12-20% adicional sobreel descenso medio producido por la correspondiente estatina), TGC (descenso del 8-10%) y HDL-C(incremento del 2-5%). En general, la asociación con ezetimiba de la dosis terapéutica más baja deestatina produce los mismos resultados que las dosis más elevadas de ésta (por ejemplo, 10 y 80 mgde simvastatina, 10 y 40 mg de lovastatina, 10 y 80 mg de atorvastatina, etc).

Su mecanismo de acción, todavía no bien tipificado pero, en cualquier caso, diferente al de loshipolipemiantes actualmente utilizados en clínica, permite la asociación con las estatinas y con otrosfármacos y técnicas terapéuticas (como la aféresis de LDL), en el tratamiento de cuadros de hiper-colesterolemia primaria resistentes a los tratamientos convencionales. Además, la combinación per-mite reducir la dosis de las estatinas hasta sus niveles terapéuticos más bajos, gracias al perfil toxi-cológico relativamente benigno de la ezetimiba.

Por otro lado, la ezetimiba es eliminada fundamentalmente a través de procesos de glucuronida-ción y no por el citocromo P450 (CYP), lo que evita una fuente notable de interacciones con otrosmedicamentos y, entre ellos, las estatinas.

En definitiva, se trata de un nuevo tipo de hipolipemiante, estructural y farmacológicamente dife-rente de los actualmente existentes en el mercado farmacéutico español.

ANTIHIPERTENSIVOS: OLMESARTÁN, UN NUEVO ARA

El papel del sistema renina-angiotensina es esencial en la regulación de la presión sanguínea. Setrata de una cascada enzimática que resulta en la formación de angiotensina II, cuyas etapas prin-cipales consisten en la trasformación del angiotensinógeno en angiotensina I (catalizado por larenina, con mecanismo de regulación a nivel renal) y el paso de angiotensina I a angiotensina II(catalizado por el enzima angiotensina convertasa o enzima convertidora de angiotensina: ECA).

La ezetimiba es el primerode un nuevogrupo de hipo-lipemiantesque reduce la absorciónintestinal del colesterolprocedente dela dieta y de lasecreción biliar

APARATO CARDIOVASCULAR

NUEVOS MEDICAMENTOS


El olmesartánes un nuevoARA que disminuye lapresión arterialcon una soladosis al día

La angiotensina II mantiene la presión sanguínea por dos mecanismos principales, cada unode los cuales responde a una serie compleja de acciones farmacológicas. - Nivel vascular: produce vasoconstricción. - Nivel renal: inhibe la excreción de agua y sodio.

Se han identificado dos tipos de receptores celulares de la angiotensina II, denominados AT1y AT2. La totalidad de las acciones fisiológicas que afectan a la regulación de la presión arterialse ejercen a través del receptor AT1.

La angiotensina II puede incrementar el tono simpático general, mediante la activación dereceptores AT1 presinápticos localizados en las terminaciones nerviosas simpáticas. La estimu-lación de estos receptores incrementa la liberación de noradrenalina, colaborando así en losefectos vasoconstrictores directos de la angiotensina.

Son bien conocidas las dos formas principales de actuar farmacológicamente sobre el sistemarenina-angiotensina:- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): actúan inhibiendo la enzima

que convierte la angiotensina I en angiotensina II. Son especialmente valiosos en la HTA renaly vasculorrenal, pero no se deben utilizar en caso de estenosis bilateral de la arteria renal.Proporcionan efectos beneficiosos sobre gran cantidad de procesos relacionados con la HTA,como la insuficiencia cardiaca y la nefropatía. Su principal efecto secundario es la tos seca (1-5 %). Deben evitarse en el embarazo y en mujeres con posibilidad de gestación. Los represen-tantes de este grupo son numerosos: captoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, quinaprilo.

- Antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina (ARA-II): su mecanismo de acción con-siste en el bloqueo de la unión de la angiotensina II a su receptor específico AT1. Su principalventaja es que no producen tos. Probablemente producen los mismos efectos beneficiosos quelos IECA. El grupo también ha crecido notablemente, encontrándose entre ellos losartán, val-sartán, irbesartán.El olmesartán medoxomilo (Olmetec®, Sankyo) es un agente antihipertensivo, que actúa inhi-

biendo de forma selectiva los receptores AT1 de la angiotensina II, careciendo por completo deactividad agonista parcial sobre tales receptores. Es un profármaco que es rápidamente trans-formado en el metabolito biológicamente activo, el olmesartán, debido a la actividad de las este-rasas presentes en la mucosa intestinal y en la sangre portal, durante su proceso de absorciónen el tracto digestivo.

El olmesartán produce una reducción de la presión arterial, tanto sistólica como diastólica,que es proporcional a la dosis empleada. Su efecto se mantiene a lo largo del día, con una únicaadministración.

Tanto estructural como químicamente, está estrechamente relacionado con otros antagonistasde los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II). Aunque algunos datos apuntan un mejorcontrol inicial de la hipertensión con olmesartán, con relación a algunos otros ARA II, las dife-rencias son pequeñas y quedan diluidas con los ajustes posológicos imprescindibles en cual-quier tratamiento antihiperetensivo. No se han registrado diferencias tampoco en lo que serefiere al perfil toxicológico, ni de interacciones, ni en la pauta de administración.

En definitiva, un nuevo ARA II, a añadir a los seis anteriormente registrados en España, perosin ventajas clínicas evidentes (ni tan siquiera, en el precio).

TERAPIA HORMONAL

TERIPARÁTIDA PARA LA OSTEOPOROSIS

Con anterioridad a la menopausia la pérdida ósea es mínima y está limitada al hueso esponjo-so; sin embargo en esta época se induce una pérdida ósea acelerada de un 2% por año, dentro delos cinco a ocho primeros años seguida de una pérdida más lenta que se acentúa tras los 75 años(entre los 30 y 75 años la pérdida es de aproximadamente el 35-50% de toda la reserva ósea).

En España, cerca de dos millones y medio de mujeres y alrededor de medio millón de hombressufren osteoporosis en la columna lumbar o en el cuello del fémur; es decir, un 12-15% de la pobla-ción femenina y un 5% de la masculina. Entre el 30% y el 50% de todas las mujeres postmeno-páusicas padecen esta enfermedad. Además, casi un 32% de las mujeres y un 17% de los varonesque llegan a los 90 años sufren una fractura de cadera. Todo esto supone un coste anual en Españade unos 1.200 millones de euros.

NUEVOS MEDICAMENTOS


En tratamien-to de 2 años, lateriparátida(un fragmentode la parato-hormona)aumenta ladensidadmineral óseaun 10-12 % enrelación alplacebo, reduciendo el número de nuevas fracturas vertebrales en dos tercios (65-69%)

Las fracturas del tercio superior de fémur (cadera) son las más importantes, no solo por serlas que conllevan una mortalidad mayor (del 15% al 50% en los primeros meses), sino por elelevado gasto sanitario que suponen.

No obstante, la prevalencia del síndrome osteoporótico no esta bien establecida, debido engran parte a la disparidad de métodos que se han utilizado para su definición. En cualquiercaso, la proporción en mujeres es de 6:1 con relación a los hombres, antes de los 65 años,mientras que tras dicha edad es tan solo 2:1.

Aunque tradicionalmente la osteoporosis se asocia al envejecimiento, también afecta a cier-tas poblaciones específicas de niños y adolescentes, generalmente como consecuencia delpadecimiento de otros trastornos (osteoporosis secundaria).

En general, el tratamiento de la osteoporosis dista de ser satisfactorio. Hay dos circuns-tancias que contribuyen a ello:- Los tratamientos orientados a retrasar la resorción ósea son mucho más efectivos y segu-

ros que los destinados a promover la remineralización. - La dificultad de identificar factores de riesgo. Datos epidemiológicos indican que el riesgo

relativo de fractura aumenta en 2-3 veces por cada desviación estándar que disminuya ladensidad ósea respecto a la media. Pero los equipos precisos de medición no están muyextendidos (la técnica mejor es la absorciometría de rayos X de energía dual). No se hacenmedidas sistemáticas de la población ni está claro que estén justificadas. La osteoporosisse ha diagnosticado tradicionalmente con la primera fractura.La combinación de los factores citados tiene dos consecuencias desfavorables. La primera

es que conduce a tratamientos preventivos sin que sea fácil identificar con precisión los gru-pos de riesgo. La segunda consecuencia desfavorable de la situación es el escaso conoci-miento del aspecto beneficio/riesgo de los tratamientos, debido a que es difícil de correla-cionar la densidad mineral con el riesgo de fracturas. Esto significa que para definir un tra-tamiento como eficaz no basta con demostrar diferencias significativas en la densidad ósea(relativamente sencillo con los métodos actuales), sino diferencias en la incidencia de frac-turas, lo cual requiere ensayos clínicos muy largos con gran cantidad de pacientes.

La teriparátida (Forsteo®, Lilly) es un fragmento biológicamente activo de la hormonaparatiroidea o parathormona (PTH), utilizada en el tratamiento de la osteoporosis estableci-da. La PTH y sus fragmentos han demostrado ser potentes estimuladores de la formación yresorción óseas, pudiendo incrementar o disminuir la masa ósea según las circunstanciasfisiopatológicas de la persona.

La teriparátida administrada diariamente por vía subcutánea es capaz, en trata-mientos dehasta dos años de duración, de incrementar de forma significativa la densidad mineral óseavertebral, en torno a un 10-12% en relación al placebo, reduciendo el riesgo de nuevas frac-turas vertebrales en dos tercios (65-69%). Los resultados obtenidos sobre fracturas ósea novertebrales no son concluyentes, en especial para la fractura de cadera.

En cualquier caso, el efecto sobre las fracturas y la densidad mineral ósea es más pronun-ciado sobre la columna vertebral que en otras localizaciones óseas. Las dosis 20 y 40 µg noparecen diferir sustancialmente en eficacia, aunque sí en la frecuencia de efectos adversos,hasta el punto de provocar la dosis superior (40 µg) una mayor frecuencia de abandonos poreste motivo (10,7% frente a 6,5% con la dosis de 20 µg).

En términos comparativos, la teriparátida produce unos efectos sobre la densidad mineralósea vertebral superiores a los obtenidos con otras terapias, como bisfosfonatos (alendrona-to) o la terapia hormonal sustitutiva (estrógenos), aunque los estudios comparativos no hananalizado los efectos sobre la frecuencia de nuevas fracturas óseas, ni se dispone de estudiosde más de dos años de duración. Esto último es un límite importante para valorar este tipode tratamientos, habida cuenta de la naturaleza progresiva de la osteoporosis. En cualquiercaso, algunos datos apuntan a la posibilidad de que un tratamiento previo con bisfosfonatospudiera limitar la respuesta anabólica a la teriparátida.

La teriparátida es razonablemente bien tolerada, al menos en relación con el beneficio tera-péutico obtenido. No obstante, en torno a un 17% de los pacientes experi-mentan al menosun efecto adverso importante, algo que no conviene olvidar. No se aconseja usar en pacien-tes con enfermedad de Paget, ni en aquellos que hayan sido sometidas a radioterapia ante-riormente, que presenten factores de riesgo de desarrollar osteosarcoma o que tengan hiper-calcemia o hiperparatiroidismo.

NUEVOS MEDICAMENTOS


Las terapias actualmente disponibles para prevenir o tratar la osteoporosis postmenopáusica,tales como la THS, el raloxifeno, la calcitonina y los bisfosfonatos (los suplemenos de calcio y lavitamina D se consideran como terapia estándar de base) permiten reducir el riesgo de fracturavertebral en mujeres postmenopáusicas, e incluso algunos de ellos, como alendronato o risedro-nato, las fracturas no vertebrales. Todas ellas frenan, con mayor o menor eficacia, el avance de laosteoporosis, pero sin afectar significativamente a la arquitectura del hueso.

Por este motivo, las pacientes que ya han experimentado una fractura y tienen factores de ries-go de padecer otras sucesivas, requieren tratamientos que estén enfocados a la formación dehueso, revirtiendo y no solo frenando el proceso osteoporótico. En este sentido, la teriparátida seconvierte en la única alternativa clínica-mente probada de agente estimulador de la restauraciónde la arquitectura ósea.

Aunque la eficacia clínica de la teriparátida ha quedado demostrada, al menos en lo que serefiere la prevención de las fracturas vertebrales, la incidencia de efectos adversos, la incomodi-dad de la administración parenteral y la falta de experiencia de tratamiento en periodos prolon-gados, hace el medicamento pueda ser más recomendable para mujeres postmenopáusicas conalto riesgo de fracturas óseas, incluyendo aquellas pacientes con fracturas prevalentes, muy bajadensidad mineral ósea y factores de riesgo múltiples.

En cualquier caso, una nueva vía terapéutica con interesantes cualidades pero no exenta delimitaciones.

APARATO LOCOMOTOR

ETORICOXIB: UN NUEVO AINE SELECTIVO COX-2

El primer antiinflamatorio (AINE) comercializado capaz de actuar de forma verdaderamente selecti-va sobre la COX-2, sin afectar sustancialmente a COX-1, fue el celecoxib, autorizado para el tratamien-to de la osteoartritis y artritis reumatoide. Prácticamente al mismo tiempo apareció el rofecoxib y hacepoco más de un año fue registrado en España el parecoxib.

Lo que parece haber quedado demostrado es que los coxib (inhibidores selectivos de la COX-2), pro-ducen un nivel de eficacia clínica similar a los AINE convencionales (no selectivos) en las indicacionestradicionales de estos, pero con incidencias de cuadros hemorrágicos digestivos graves sustancialmen-te inferiores (del orden de la mitad), tal como se recoge en un conjunto de amplios ensayos clínicos1. Esimportante constatar, sin embargo, que la incidencia de efectos adversos leves, de tipo dispéptico, no essustancialmente diferente entre AINE y coxib.

Sea como fuere, la ciclooxigenasa 2 tiene un importante papel en la síntesis de prostaciclina (PGI2), elprincipal antiagregante plaquetario fisiológico. En relación con ello, se ha observado en algún estudioque los índices de infarto de miocardio no letales, de ictus (accidente cerebrovascular) no fatal y demuerte de origen vascular, eran ligeramente mayores con algunos coxib que con AINE (comparandorofecoxib y naproxeno), aunque esta diferencia desaparece (al menos, estadísticamente hablando)cuando los pacientes están utilizando conjuntamente ácido acetilsalicílico.

Otro aspecto de interés toxicológico diferencial relacionado con los coxib es que la formación deprostaglandinas a través de la COX-2 es necesaria para el desarrollo normal del riñón. La pre-sencia de las dos COX en las células de la pared de los vasos cuestiona cuál es la principal fuen-te de prostaglandinas vasodilatadoras críticas para mantener el flujo sanguíneo renal.

Un análisis de datos postmarketing para algún coxib ha revelado la presencia de edema en el2,1% de los pacientes tratados, junto con una incidencia del 0,8% de hipertensión y un 0,6% deexacerbación de hipertensión preexistente. Estos valores son similares a los observados con AINEno selectivos.

El etoricoxib (Arcoxia®, Merck Sharp Dohme) tiene propiedades analgésicas y antiinflamatorias.Actúa inhibiendo la síntesis inducida de prostaglandinas, a través de un bloqueo selectivo de laCOX-2. En este sentido, es unas 35 veces más selectivo para la COX-2 que el celecoxib, y tres vecesmás que rofecoxib y parecoxib. Ha sido autorizado para el alivio sintomático de la artrosis, laartritis reumatoide y el dolor y signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda .

El etoricoxib es un nuevoAINE, 35 vecesmás selectivoque el celecoxibpara inhibir laCOX-2, y tresveces más queel rofecoxib yparecoxib

NUEVOS MEDICAMENTOS


La eficacia del etoricoxib como analgésico y antiinflamatorio ha sido puesta de manifesto enpacientes con artrosis, artritis reumatoide y artritis gotosa en ensayos clínicos controlados conplacebo y con otros antiinflamatorios de referencia. También ha sido estudiado, con buenosresultados en otras indicaciones superponibles con las de otros AINE.

En términos comparativos, el etoricoxib produce efectos antiinflamatorios y analgésicos en lasindicaciones autorizadas equiparables a los conseguidos con naproxeno o diclofenaco. Sinembargo, el posible atractivo del perfil terapéutico del etoricoxib se sitúa preferentemente en elcapítulo de la toxicidad. En este sentido, el fármaco muestra con una incidencia significativa-mente menor de efectos adversos gastrointestinales graves del tipo de hemorragia o perforacióndigestiva superior y úlcera gastroduodenal, en relación a los AINE convencionales.

No obstante, estas características no difieren de las presentadas genéricamente por otros coxi-bes previamente comercializados. En definitiva, etoricoxib es un nuevo antiinflamatorio no este-roídeo, con un buen perfil de eficacia y de seguridad; aunque es el derivado más selectivo paraCOX-2 de entre los disponibles, está por ver cuáles son las consecuencias clínicas de ello, en rela-ción con los restantes coxibes.

1Fitzgerald GA, Patrono C. The coxib, selective inhibitors of cyclooxigenase-2. N Engl J Med2001; 345: 433-42.

La epinastina, un nuevo antihistamínicoH1, reduce lasmanifestacionesclínicas características de la conjuntivitis alérgica

LA EPINASTINA, UN NUEVO ANTIHISTAMÍNICO OFTALMOLÓGICO

Aunque lo más importante para tratar los cuadros de conjuntivitis alérgica es evitar los agen-tes que desencadenan la respuesta (alergenos), esto no es posible hacerlo de forma completa enla mayoría de los casos. No obstante es factible reducir la frecuencia y la intensidad de los sín-tomas realizando una serie de acciones sencillas, como mantener las puertas y ventanas de lascasas cerradas, uso de aparatos de aire acondicionado (reducen los niveles de polen en el inte-rior de los edificios), o evitar el contacto con animales de compañía, evitar el tabaquismo (activoo pasivo), que puede agravar la rinitis.

La administración de antihistamínicos H1 por vía oral suele proporcionar buenos resultadosen la resolución de los cuadros de conjuntivitis alérgica. Aplicados de forma tópica oftálmicatambién producen buenos resultados, en especial en lo que se refiere al control del picor y del enro-jecimiento conjuntival, síntomas cardinales de la conjuntivitis alérgica. La emedastina y levoca-bastina son notablemente más potentes que feniramina y antazolina, pero la potencia antihistamí-nica por sí misma no predice su potencial resolutivo en los cuadros de conjuntivitis alérgica.

Al margen de los antihistamínicos o, a veces, asociados a ellos, también se emplean agen-tes vasoconstrictores de tipo adrenérgico, para reducir la congestión conjuntival. Por suparte, el empleo de agentes antialérgicos de tipo no antihistamínico, como cromoglicato ynedocromilo, tienen un cierto papel terapéutico en la conjuntivitis alérgica debido a su acti-vidad estabilizadora de los mastocitos, aunque ese papel es meramente preventivo, por loque no tienen utilidad para reducir rápidamente los síntomas.

La epinastina (Relestat®, Allergan) es un agente antialérgico, que actúa principalmenteantagonizando los receptores H1 de la histamina. Administrada de forma precoz por víaoftálmica, es capaz de prevenir o reducir las manifestaciones clínicas características de laconjuntivitis alérgica.

Además de su acción antagonista sobre los receptores H1 de la histamina, también tieneafinidad por los receptores α1 y α2 adrenérgicos y 5-HT2 serotonérgicos. Asimismo, escapaz de modular la acumulación de células inflamatorias y estabilizar los mastocitos, res-ponsables de la liberación de una amplia gama de mediadores bioquímicos de la respuestaalérgica. Además, inhibe la expresión de moléculas de adhesividad implicadas en el proce-so quimiotáctico.

Tanto química como farmacológicamente, la epinastina está estrechamente relacionadacon la azelastina y, especialmente, con la emedastina.

No cabe duda de que la epinastina es un fármaco eficaz en la reducción del picor conjun-tival asociado a la conjuntivitis alérgica estacional, pero no parece presentar característicasdiferenciales específicas sobre otros agentes antihistamínicos modernos.

ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS


FARMACOVIGILANCIA

La Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios, en el marco de un proce-dimiento coordinado con la Agencia Europeade Evaluación de Medicamentos y con el restode las Agencias de los Estados Miembro de laUnión Europea, ha procedido a modificar deforma urgente la información incluida en laficha técnica y prospecto de la especialidad far-macéutica Sono Vue® (hexafluoruro sulfúrico).

Sono Vue® es un medio de contraste, auto-rizado en Europa en el año 2001 y comercia-lizado en España en enero de 2002, para eldiagnóstico por imagen del aparato cardio-vascular en pacientes en los que el estudiosin un aumento en la resolución del contras-te no es concluyente.

En la revisión de los datos de seguridad deSono Vue® se han detectado casos graves dereacciones anafilactoides y cardiovasculares,estas últimas fundamentalmente en pacientessometidos a ecocardiografía. Debido a ello, sehan adoptado las siguientes medidas, mientrasse realiza una valoración más detallada delbalance beneficio/riesgo de este medio de con-traste:- Sono Vue® no debe de utilizarse en eco-

cardiografía.- Sono Vue® está contraindicado en pacien-

tes con enfermedad coronaria preexisten-te, insuficiencia cardíaca aguda o insufi-ciencia cardíaca de clase III y IV o en aque-llos pacientes con alteraciones graves delritmo cardíaco.

- Sono Vue® puede seguir utilizándose en eldiagnóstico por imagen no cardiológico(ecodoppler de macro y microvasculatura)de vasos sanguíneos, mamas e hígado.

- Aquellos pacientes a los que se les adminis-tre Sono Vue®, deben de permanecer bajovigilancia médica durante al menos 30minutos después de la administración delpreparado.

Las reacciones graves detectadas que hanmotivado estas medidas incluyen, entre otrossíntomas, hipotensión severa, bradicardia, fallocardíaco e infarto agudo de miocardio; tres deellas tuvieron un desenlace mortal y ocurrieronen pacientes con enfermedad coronaria gravepreexistente. En el resto, los pacientes se recu-peraron tras recibir tratamiento con corticoidesy antihistamínicos, siendo necesario adminis-trar en algunos casos agentes simpaticomiméti-cos, expansores del plasma y aporte de oxíge-no. Las reacciones se presentaron inmediata-mente después de la administración de SonoVue® y probablemente representan una reac-ción de tipo idiosincrásico y por tanto su apari-ción es difícil de predecir. En consecuencia, esimportante vigilar a los pacientes tras la admi-nistración de Sono Vue, teniendo al alcance lasmedidas de reanimación y los medicamentosnecesarios para tratar estos cuadros.

Se adjunta a esta nota informativa la ficha téc-nica actualizada de Sono Vue®, en la que sepuede consultar información más detalladasobre sus nuevas condiciones de uso. Tambiénse puede consultar más información en la pági-na web de la Agencia Europea de Evaluaciónde Medicamentos: http://www.emea.eu.int/htms/human/press/pus.htmFinalmente se recuerda la importancia de noti-ficar todas las sospechas de reacciones adversasal Centro Autonómico de Farmacovigilanciacorrespondiente (puede consultarse el directo-rio en:http://www.agemed.es/directorio/pdf/dir_sefv_100204.pdf)

Más información : División de Farmacoepidemiología yFarmacovigilancia de la Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios Teléfonos: 915967711 e-mail: [email protected]

Hexafluoruro sulfúrico (Sono Vue®): restricción de lasindicaciones terapéuticas por reacciones adversasgraves de tipo alérgico y cardíaco

Reproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento, publicada el20 de mayo de 2004 (Ref. 2004/05)

FARMACOVIGILANCIA


Recientemente se ha tenido conocimiento decasos de ideación suicida en niños y adolescen-tes con depresión tratados con paroxetina, uninhibidor selectivo de la recaptación de seroto-nina (ISRS), lo que ha motivado que el Comitéde Medicamentos de Uso Humano (CHMP) dela Agencia Europea de Medicamentos hayarevisado la eficacia y seguridad de paroxetinaen este grupo de población. Este Comité con-cluyó que la relación beneficio-riesgo de paro-xetina era desfavorable para el tratamiento dela depresión en niños y adolescentes, ya que losdatos de los ensayos clínicos no demuestraneficacia y sugieren un aumento del riesgo deideación y comportamiento suicida.

Aunque ninguno de los ISRS disponibles enEspaña tiene autorizada la indicación en el tra-tamiento de la depresión en niños y adolescen-tes, los datos disponibles sugieren que estosmedicamentos son prescritos a este grupo depoblación. Por ello, el Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano (CSMH) de laAgencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios (AEMPS), en su reunióndel 16 de junio pasado, ha procedido a evaluarel balance beneficio-riesgo de los ISRS en el tra-tamiento de los trastornos depresivos en niñosy adolescentes.

El CSMH concluyó que los datos disponi-bles no avalan el uso de estos medicamentospara el tratamiento de la depresión en niños yadolescentes, por lo que la AEMPS consideranecesario recordar que los ISRS no deben deser utilizados en este grupo de población.

Además de la evaluación realizada por elCHMP para paroxetina en esta indicación(http://www.emea.eu.int/htms/human/refe-rral/list.htm), se ha publicado recientemente unmetaanálisis en la revista The Lancet (1), en elque se analizan los datos procedentes de ensa-yos clínicos, publicados y no publicados, queevaluaron la eficacia de los ISRS y de venlafaxi-na en el tratamiento de la depresión en niños yadolescentes. Se incluyeron 11 ensayos clínicos(6 no publicados y 5 publicados) que evaluaronla eficacia de citalopram, fluoxetina, paroxetina,setralina y venlafaxina en esta indicación.

Concretamente, los datos del metaanálisisindican lo siguiente en relación con los ISRSdisponibles en España:

- Citalopram, paroxetina y sertralina no pre-sentan una eficacia diferente a placebo a las 8o 12 semanas de tratamiento, y en cambiosugiere un aumento del riesgo de ideación ocomportamiento suicida. Venlafaxina nomuestra una eficacia superior a placebo tras 8semanas de tratamiento, mientras que la inci-dencia de ideación o comportamiento suicidafue superior que para placebo.

- Los resultados de dos ensayos clínicos confluoxetina incluidos en este metaanálisis,muestran una eficacia ligeramente superior aplacebo sin que se encontraran diferencias enel riesgo de ideación o comportamiento suici-da. Actualmente se está recabando más infor-mación acerca de la eficacia y seguridad defluoxetina en el tratamiento de la depresiónen niños y adolescentes, por lo que es prema-turo establecer una conclusión definitivaacerca de su relación beneficio-riesgo.

- En relación con fluvoxamina y escitalopram,no se dispone de estudios realizados en estaindicación terapéutica.

La AEMPS procederá a actualizar las fichastécnicas de los ISRS, incluyendo informaciónsobre el riesgo de ideación o comportamientosuicida en niños y adolescentes, haciendo énfa-sis en que no se recomienda el uso de ISRS enel tratamiento de la depresión en este grupo depoblación.

Finalmente se recuerda la importancia denotificar todas las sospechas de reaccionesadversas al Centro Autonómico deFarmacovigilancia correspondiente (puedeconsultarse el directorio en http://www.age-med.es/directorio/pdf/dir_sefv_100204.pdf).

1. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D,Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reup-take inhibitors in childhood depression: systematicreview of published versus unpublished data. TheLancet 2004; 363: 1341-5.

Uso de medicamentos inhibidores selectivos de la recap-tación de serotonina en el tratamiento de trastornosdepresivos en niños y adolescentesReproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento, publicada el29 de junio de 2004 (Ref. 2004/06)

FARMACOVIGILANCIA


Los errores en los tratamientos farmacológi-cos, denominados genéricamente 'errores demedicación', pueden ser debidos a fallos en dis-tintos puntos del proceso de prescripción, dis-pensación y administración de los medicamen-tos. En diferentes intervenciones llevadas a caboen nuestro entorno se ha estimado que entre un4% y un 6% de los ingresos hospitalarios se hanprovocado por 'errores de medicación' (Rev EspSalud Pública 2003; 77: 527-540; Med Clin (Barc)2002: 118: 205-210).

Como resultado de la colaboración de laAgencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios (AEMPS) con elInstituto para el Uso Seguro de losMedicamentos, de la Universidad deSalamanca (http://www3.usal.es/~ismp/), se hanrecibido varios casos de errores de medicaciónrelacionados con la administración oral demetotrexato, alguno de ellos como reacciónadversa grave, en los que la dosis prescrita de7,5 mg para tomar una vez a la semana se habíainterpretado como dosis diaria de 7,5 mg y así seadministró con resultado de aplasia medulargrave o mortal.

El metotrexato es un fármaco antimetabolitoutilizado como antineoplásico y también comoinmunomodulador en el tratamiento de artritisreumatoide, micosis fungoide y psoriasis. En eltratamiento de artritis reumatoide, se suele uti-lizar en monoterapia o asociado a otros fárma-cos antirreumáticos en pacientes con patologíasevera o en aquellos casos que no han respondi-do a otros tratamientos. Por vía oral se encuen-tra comercializado en España comoMetotrexato® Lederle 2,5 mg 50 comprimidos.

La seguridad de su uso está limitada, entreotras posibles reacciones adversas, por su toxici-dad hematológica, hepática y renal. Durante suutilización se recomienda realizar análisishematológicos completos y pruebas de funciónrenal y hepática, entre otras precauciones.Debido a la posibilidad de depresión de lamédula ósea hay que advertir a los pacientesque deben notificar de manera inmediata cual-quier signo o síntoma de depresión de la médu-la ósea, por ejemplo una hemorragia o hemato-ma, púrpura, infección, dolor de garganta decausa inexplicable.

Se aconseja que el tratamiento sea establecido

y supervisado por médicos con experiencia ensu manejo y utilización. En el tratamiento deartritis reumatoide y de psoriasis, la dosis ini-cial en adultos es de 7,5 mg por vía oral una veza la semana. La dosis se puede administrarcomo dosis única en una sola toma, o repartidaen 3 tomas de 2,5 mg administradas a intervalosde 12 horas. Según la evolución clínica delpaciente, esta dosis se puede incrementar en 2,5mg cada 4-6 semanas, hasta una dosis máximade 15 mg por vía oral una vez a la semana (en elcaso de psoriasis ocasionalmente se puede lle-gar a 30 mg una vez a la semana).

Para evitar posibles confusiones similares laAEMPS considera necesario hacer las siguientesrecomendaciones:- aconsejar a los médicos prescriptores que en el

nivel hospitalario incluyan en las hojas de trata-miento la indicación para la que se prescribe elmetotrexato, de forma que los posibles errores en ladosis o frecuencia de administración puedan serdetectados en la validación farmacéutica en hospi-tales.

- para evitar errores de administración en los pacien-tes ambulatorios, es imprescindible asegurarse deque el paciente reciba información correcta de sutratamiento, de la frecuencia de administración, delos peligros de una potencial sobredosificación ysobre las acciones a tomar en cada caso. Para ello esaconsejable proporcionar por escrito al pacienteunas instrucciones de administración, especifican-do los días concretos de la semana en que debetomar el medicamento.

- los profesionales sanitarios relacionados con la dis-pensación y administración de medicamentos deberí-an de disponer de información sobre las dosis habi-tuales de metotrexato en sus distintas indicaciones ysobre los problemas graves de una sobredosificaciónpor metotrexato, principalmente en los pacientes deriesgo como ancianos o con insuficiencia renal.Es IMPORTANTE insistir en que las dosis de

metotrexato oral en el tratamiento de artritisreumatoide y psoriasis son semanales y hay queprestar atención para asegurar que se prescribe,se dispensa y se administra la dosis correcta.

La AEMPS está procediendo a la actualizaciónde la ficha técnica y el prospecto, incluyendomensajes concretos en los envases respecto a ladosificación semanal de metotrexato de admi-nistración oral.

Posible confusión en la dosis de metotrexato administra-do por vía oralReproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento, publicada el27 de julio de 2004 (Ref. 2004/07)


En el año 2004 se cumplen 25 años desde quela proteína p53 fue descrita por primera vezen tres publicaciones encabezadas por Lane,DeLeo y Linzer como un oncogen, quizásdebido a su capacidad de unión al antígeno Tdel virus SV40 y de transformar células en cul-tivo [1-3]. Empero, tan sólo 10 años más tarde,en 1989, el grupo de Levine, uno de sus des-cubridores, atribuía a esta proteína su verda-dera función fisiológica, la de suprimir la for-mación de tumores [4]. En el año 1992, curio-samente 13 años después de su descubrimien-to, recibió el nombre por el que familiarmentehoy se le conoce, "guardián del genoma",debido a que p53 desempeña una función crí-tica en los mecanismos de respuesta celularfrente al daño o mutación en el genoma.Reflejo de la importancia que ha ido adqui-riendo esta proteína en el campo de la investi-gación es la evolución sufrida en el número detrabajo publicados (Figura 1). Hoy conocemosque p53 mantiene la integridad del genomapor dos mecanismos, el primero implica laparada de la progresión del ciclo celular y elsegundo la inducción de la muerte de la célu-la. Una inactivación de la función supresorade p53, bien por deleciones o mutaciones pun-tuales del gen, ha sido correlacionada con eldesarrollo de algunos tipos de cáncer debido,quizás, a que las células se encuentran máspredispuestas a la acumulación de mutacio-

nes oncogénicas y se favorece la inestabilidadgenética.

FAMILIA DE p53P53 pertenece a una familia de factores detranscripción formada por al menos dosmiembros adicionales, p73 y p63 (RET, p40,p51 ó p73L). Aunque todos comparten unasustancial homología de secuencia, sus fun-ciones y regulación son diferentes. P63 y p73

P53, nuestro Guardián, celebra susbodas de plata

F.J. Fernández-Gómez, M. Gómez-Lázaro y J. Jordán.Centro Regional deInvestigaciones Biomédicas.Universidad de Castilla-La Mancha.

Agradecimientos:los autores quieren agradecerla lectura y críticas realiza-das por D. Tornero y MaríaF Galindo. Parte de este tra-bajo ha sido subvencionadopor SAF2002-04721 de laCICYT. FJF-G es becariopredoctoral de la JCCM.

Correspondencia:Joaquín JordánCentro Regional deInvestigaciones Biomédicas.Universidad de Castilla-La Mancha. Facultad de Medicina. Albacete 02006. España.correo-e:[email protected]

F. J. Fernández-Gómez, M. Gómez-Lázaro y J. Jordánp53 es un factor de transcripción con una doble función: parada del ciclo celular einducción de apoptosis. Debido a que en varios tipos de cánceres se han descrito muta-ciones en p53 y en algunas enfermedades degenerativas incrementos en su expresión,la Farmacología investiga fármacos que modulen su actividad con el fin de ampliar elabanico terapéutico en dichas patologías.

I+D+i DE FÁRMACOS

Figura 1 | Evolución del número de trabajospublicados en revistas científicas enlos últimos 25 años. La elaboración deesta gráfica fue llevada a cabo graciasa la ayuda de la base de datos de Pub-Med y el parámetro introducido fue"p53" limitando su búsqueda a cadaaño de estudio (1979-2003).

I+D+i DE FÁRMACOS


pueden unirse a las secuencias de unión enDNA de p53, transactivar los promotores delos genes diana de p53 e inducir apoptosis.Análisis filogenéticos sugieren que p53 pro-viene de un gen ancestral similar a p73/p63[5]. Sin embargo, existen ciertas diferencias, yaque al contrario que p53, p63 y p73 puedendar lugar a distintas isoformas proteicas conpropiedades funcionales diferentes. Otra dife-rencia es el número de exones de los genes,mientras p53 esta constituido por 11, p63 yp73 lo están por 15 y 14 respectivamente(Figura 2). Las secuencias de p63 y p73 diver-gen de p53 fundamentalmente en sus extre-mos c-terminales. Así mismo, las señalesimplicadas en la activación de p63 y p73 difie-ren de las implicadas en la activación de p53.Sólo una porción de los agentes que producendaño en el ADN que inducen p53 puedeninducir p73,de esta manera, p73 no es induci-do por daño en el ADN causado por fármacoscomo dactinomicina o tras radiación U.V. y suexpresión puede conducir a un descenso en

los niveles de p53 [6]. Además, oncoproteínascelulares y virales pueden discriminar entrep53 y el resto de su familia. Contrariamente ala elevada prevalencia de las mutaciones dep53 en cánceres humanos, las mutaciones enp63 y p73 son raras. De hecho, los niveles dep73 aumentan durante la progresión maligna.Asimismo, opuestamente a lo que ocurre enlos ratones p53-/-, los ratones p63-/- y p73-/- nodesarrollan tumores, sino que presentan anor-malidades en el desarrollo [7].

El gen de p53 se localiza en el brazo corto delcromosoma 17 (17p1.3) en humanos y estáconstituido por 11 exones, de los cuales elexón 1 contiene una secuencia no-codificante;en el exon 2 existen dos sitios putativos de ini-cio de la transcripción y el exon 11 contiene elcodón de terminación y una gran secuencia nocodificante. Este gen da lugar a una proteínade 393 aminoácidos con tres dominios funcio-nales: un dominio amino-terminal (N-), impli-cado en la activación transcripcional (residuos1-70) y donde se localiza una sub-región rica

En condicionesfisiológicas la proteínap53 se encuentra enestado latentellegando susniveles deexpresión, en algunostipos celulares, aser indetecta-bles

Figura 2 | Familia de Genes de p53. Representación de la estructura exónica. En azul se muestran losdominios de transactivación (TAD), de unión a ADN (DBD) y de oligomerización (OD). Ennúmeros romanos se indica el número de exón y a la derecha de la figura los exones elimina-dos por ayuste en cada isoforma. Las variantes ∆Np63 y ∆Np73 carecen del dominio TAD yson traducidas a partir de un codón ATG alternativo.

(*) ∆Np73 sólo se ha descrito en ratón.

en prolinas que contiene 5 copias de la secuen-cia PXXP (residuos 20-97); un dominio centralque contiene la zona de unión al ADN especí-fica de secuencia y que es la región más con-servada de la proteína (residuos 100-300), pre-sentando una estructura de dos hojas beta yun átomo de zinc que estabiliza la estructura;y el dominio carboxilo-terminal (C-) que estáconstituido por una región flexible (residuos300-325), una zona de tetramerización (resi-duos 325-356) y un extremo básico (363-393).En el estado de latencia de p53 la región C-ter-minal se pliega sobre el dominio central de lamolécula y evita su unión al ADN.

El análisis de alineamiento de secuenciasrevela que el dominio N-terminal es el menosconservado de todos (30% entre p73 y p53;22% entre p63 y p53 y 30 % entre p63 y p73),mientras que el dominio de unión a ADN dep73 muestra un 63% de homología con p53 yun 87% de identidad con p63. Los residuos crí-ticos de la región de unión al ADN y queresultan necesarios para el plegamiento dep53 están conservados en p63 y p73.

Otra diferencia entre los miembros de estafamilia es la distribución a lo largo de los teji-dos. Mientras que p53 se expresa de forma ubi-

cua, p73 y p63 se restringen a ciertos tejidos.Durante el desarrollo en el ratón, p73 se detec-ta en epidermis, oído interno y cerebro, a suvez, p63 se expresa en las células basales de laepidermis, cuello, epitelio urinario y próstata.

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE p53 En condiciones fisiológicas la proteína p53 seencuentra en estado latente llegando, en algu-nos tipos celulares, a unos niveles de expre-sión indetectables por técnicas immunocito-químicas o por Western Blot. Por ello se pos-tuló que p53 no es esencial para un correctofuncionamiento de la célula. Los estudios rea-lizados en un modelo murino, donde el genp53 había sido mutado demostraron inicial-mente que no era necesario para una embrio-génesis normal. Sin embargo, estudios poste-riores han puesto de manifiesto que unapequeña fracción de los embriones deficientesen p53 presentan anomalías en el desarrollo,entre los que destacan defectos en el cierre deltubo neural.

Los niveles de expresión, y con ello la activi-dad, de p53 están regulados bajo un estrictocontrol, resultando una proteína muy lábil conuna vida media de pocos minutos (en algunos


Los niveles deexpresión, ycon ello laactividad, dep53 son regu-lados por unestricto con-trol, resultan-do una proteí-na muy lábilcon una vidamedia depocos minu-tos, debido alas interaccio-nes con otrasproteínas queregulan suestabilidad osu localiza-ción

I+D+i DE FÁRMACOS

Figura 3 | Mecanismo de señalización de p53. Daño en el ADN conduce a la estabili-dad y activación de p53 que migra desde el citoplasma al núcleo dondemodula la expresión de genes implicados en la parada del ciclo celular o enprocesos apoptóticos.

tipos celulares cercana a 15 min). La proteínap53 inactiva presenta una localización difusaa lo largo de toda la célula, en el citoplasmaparece que se encuentra unida a proteínas,como parc, que impiden su desplazamientohacia el núcleo [8]. Una vez estabilizada oactivada migra al núcleo y a la mitocondria.

Los niveles proteicos de p53 sufren unaumento rápido en respuesta a diferentesestímulos entre los que destacamos: el dañodirecto al ADN (roturas de filamentos sim-ples y dobles), la depleción de ribonucleóti-dos, la hipoxia, el golpe de calor, la exposi-ción a monóxido de nitrógeno, la radiacióngamma y U.V. y la presencia de dímeros deciclobutano piridina. (Figuras 3 y 4). Esteincremento rápido de los niveles de p53 esconsecuencia de un mecanismo post-traduc-cional, de forma que cambios en el rango detranscripción desempeñan un papel menor,aunque no irrelevante. En células donde elgenoma se encuentra seriamente dañadoresulta muy ventajoso el hecho de que noexista necesidad de la transcripción de novode la proteína, sino que se vea incrementada

su vida media por mecanismos post-traduc-cionales. Estas modificaciones post-traduc-cionales, como fosforilación, defosforilación,acetilación y sumolización, no sólo aumen-tan la vida media de la proteína sino queregulan su actividad biológica. Así, la fosfo-rilación de residuos en las regiones amino ycarboxi-terminal de p53 juega un papel deci-sivo en la función final de la proteína. Lacaseina cinasa I (ser6 y ser9) y II (ser392),ADN-PK (ser15 y ser37), ATM y ATR (ser15),CDK-activadora cinasa (CAK; ser33), cdk2 ycdc2 (ser315), PKC (ser378) son parte de unalista incompleta de cinasas que presentanentre sus sustratos la proteína p53.

La acetilación de algunos residuos de lisi-na (320 y 382) facilita la unión de p53 alADN, o su sumolización modifican la activi-dad de p53. Por otro lado, la estabilidad dela proteína p53 puede ser regulada depen-diendo de su estado redox y fármacos oxi-dantes o quelantes de metales alteran la con-formación natural y de alguna manera dis-minuyen o neutralizan su capacidad deunirse al ADN.

I+D+i DE FÁRMACOS


Los nivelesproteicos dep53 sufren unaumento rápi-do en respues-ta a diferentesestímuloscomo el dañodirecto alADN. Esteincrementorápido de losniveles de p53es consecuen-cia de unmecanismopost-traduc-cional

Figura 4 | Rutas de señalización celular que participan en la estabilización y activación de la proteína p53.

Así mismo, p53 puede inhibir su propia sín-tesis uniéndose a su propio ARNm. La secuen-cia específica de unión al ADN, unida a la acti-vidad de p53 constituye una retroalimentaciónnegativa a través de la inhibición del dominioC-terminal. En situaciones de estrés hay unaumento en la unión de p53 al ADN, incremen-tando así su actividad bioquímica y biológica.

DEGRADACIÓNLa rápida disminución de los niveles de prote-ína p53 se lleva a cabo, en su mayor parte, através de la vía de señalización ubiquitina-proteosoma, aunque también intervienenotras enzimas proteolíticas como son las cal-paínas. Tres son los sistemas que preparan ap53 para su ubiquitinación: i) la cinasa JNKque en respuesta a daño en DNA en la fase G0

del ciclo celular fosforila p53 en Thr 81. ii) elseñalosoma COP9 (CSN) que fosforila laThr155 y residuos cercanos [9], y iii) quizás elmás importante, la proteína MDM2 (delinglés, murine double minute 2) que es laencargada de dirigir la translocación desde elnúcleo al citoplasma [10].

MDM2 es un oncogen que codifica una fos-foproteína de 90 KDa que actúa como unaenzima E3 ubiquitina proteína ligasa, una delas enzimas involucradas en el marcaje de laproteína p53, debido a su capacidad de inter-accionar con el extremo amino terminal de p53.Se ha descrito un proceso de retroalimentaciónentre MDM2 y p53, donde p53 es capaz deunirse específicamente y regular positivamentela transcripción del gen MDM2 y, éste a su vezpuede regular negativamente los niveles de p53al inducir su rápida degradación. MDM2 esquizás el responsable de los bajos niveles dep53 en células no sometidas a estrés [11].

En algunas situaciones la transcripción deMDM2 es inducida más tarde que los genesdiana de p53, este espacio temporal permiteejercer a p53 sus efectos bioquímicos y bio-lógicos.

Mdm2 participa también en la estabilizaciónde p53 en los procesos mediados por la prote-ína p19ARF. La proteína p19ARF secuestra a laproteína Mdm2 en el nucleolo, impidiendoque acceda al nucleoplasma donde interaccio-naría con p53 y de esta manera p53 permane-


La rápida dis-minución delos niveles deproteína p53se lleva acabo, en sumayor parte,a través de lavía de señali-zación ubiqui-tina-proteo-soma, aunquetambién inter-vienen protea-sas como lacalpaína Figura 5 | Participación de p53 en la regulación del ciclo celular.

I+D+i DE FÁRMACOS

ce activo más tiempo. Aunque también se pos-tula que p19ARF pueda inhibir la actividad ubi-quitina ligasa de MDM2 sin que sea necesariala traslocación al nucleolo.

En ratones donde se ha llevado a cabo laablación del gen MDM2 tiene lugar una desre-gulación rápida de p53 y su exceso conduce ala muerte embrionaria, resultado letal quepuede ser prevenido si se inactiva p53.

La vida media de p53 se encuentra tambiénmodulada por su grado de fosforilación. Unafosforilación disminuida incrementa el rangode degradación, como tiene lugar en la muta-ción de serina a alanina en la posición 15, y lafosforilación en el extremo N-terminal interfie-re la interacción p53-MDM2 aumentando suestabilización.

FUNCIÓNComo hemos ido exponiendo a lo largo de estarevisión, la función de p53 es inhibir el creci-miento celular, bien induciendo una paradadel ciclo celular o bien activando procesos demuerte celular.

p53 en el ciclo celular.P53 participa en el control del ciclo celular anivel del punto G1/S evitando la entrada pre-matura en la fase S debido a que p53 actúacomo un activador transcripcional de genesespecíficos como: p21, retinoblastoma, E2F,PCNA y GADD45 (Figura 5).

La proteína p21, también conocida comoWAF-1 o CIP-1 pertenece a una familia de pro-teínas reguladoras del ciclo celular denomina-das inhibidores mitóticos, y es la principaldiana transcripcional de p53. p21 desarrollauna función crítica en la parada del ciclo celu-lar en la fase G1 y S después de la detección dedaño en el ADN [12]. p21 se une a los comple-jos ciclina-Cdk, implicados en el control de laactividad del ciclo celular en los puntos decontrol G1/S y G2/M, produciendo la inhibi-ción de la actividad catalítica de estos. Así, porejemplo, la proteína p21 inhibe el complejociclina D1-Cdk4 que desencadena la acumula-ción de la forma fosforilada del factor detranscripción retinoblastoma (Rb). El Rb esuna fosfoproteína nuclear que desempeña unimportante papel en el control de la división ydiferenciación celular. El Rb en su forma des-fosforilada se encuentra activado y gracias a lahendidura que posee en su estructura es capazde unir y retener, al factor de transcripciónnuclear E2F. E2F es una familia de factores de

transcripción que controlan el ciclo celularregulando la expresión de genes requeridospara la transición G1/S. Existen secuenciashomólogas de los sitios de unión de E2F en unnúmero de genes que codifican proteínas condominios putativos en las fases de G1 a S delciclo celular. Cada miembro de la familia E2Fdimeriza con una proteína DP-1 para formarun complejo transcripcional E2F activo y deesta forma actúa como un freno para el ciclocelular.

Así mismo, p53 interviene en procesos dereparación del daño gracias a la modulaciónde una una proteína que previene la replica-ción del ADN la PCNA (del inglésProliferating Cell Nuclear Antigen). p53 inhi-be la actividad de esta enzima por dos meca-nismos, uno mediado por p21 que forma uncomplejo con PCNA y la inhibe o induciendola sobreexpresión de GADD45. El GADD45además de unirse a PCNA, regula la trans-cripción de la subunidad R2 de la ribonucleó-tido reductasa, enzima esencial para la sínte-sis y reparación del DNA, y de genes directa-mente implicados en la reparación de ADN,en concreto en la reparación por escisión denucleótidos.

p53 y apoptosisCuando la célula es incapaz de subsanar eldaño en el ADN, con la finalidad de evitar quedicho daño pase a las células hijas, p53 activarutas de señalización que conducen a su muer-te. Entre estas situaciones se encuentra dañoacusado sobre el ADN, factores de supervi-vencia celular limitados o un oncogen activa-do que obliga a la célula a realizar el cicloreplicativo.

Los mecanismos por los que p53 inducemuerte celular siguen siendo un enigma, y seha postulado que p53 puede participar tantode una forma directa como indirecta en dichosprocesos, habiéndose descrito situacionesdonde es necesario la transcripción de nuevosgenes y otras donde no.

La aplicación de técnicas de análisis delgenoma como "arrays" de ADN o de análisisseriado de expresión de genes (SAGE, SerialAnalysis of Gene Expresión), ha permitidoconocer alguno de los genes implicados enapoptosis regulados directamente por p53.Entre estos destacan miembros pro-apoptóti-cos de la familia de Bcl2, como bax, NOXA yPUMA y los denominados genéricamentecomo "p53 induced Genes" (PIGs) algunos de

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La función dep53 es inhibirel crecimientocelular, bieninduciendouna paradadel ciclo celu-lar o bienactivandoprocesos demuerte celular

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los cuales participan en procesos de oxidacióncelular, y en la expresión de receptores demuerte como CD95 (Fas/APO-1), DR5 o PIDD.

La regulación de los procesos de apoptosispor p53 es muy fina y la activación transcrip-cional de estos genes de apoptosis reguladospor unión de p53 en su región promotora noes idéntica para todos. Dependiendo del gradode activación de p53, éste es capaz de inducirunos u otros genes reguladores. Por ejemplo,la fosforilación de las serinas en las posiciones6, 9,15,20 y 37, por cinasas como ATM, ADN-PK o Chk2, en respuesta a daño celular regulala expresión de genes asociados bien a la repa-ración o a la regulación del ciclo celular, mien-tras que la fosforilación de la ser46, por lascinasas p38aMAPK o HIPK2 contribuye a laactivación de genes apoptóticos.

P53 puede también regular los procesos deapoptosis a través de mecanismos indepen-dientes de la transcripción [13]. En experimen-tos con fármacos inhibidores tanto de la trans-cripción como de la síntesis de proteínas p53puede inducir apoptosis [14]. Los mecanismosde regulación de p53 no transcripcionales seasocian a la capacidad que tiene de interaccio-nar con otras proteínas que pueden modificarsu función. Entre éstas se encuentran proteí-nas virales como la proteína del adenovirusAd E1B 55kD, o del virus de la hepatitis HBVX, o la interacción con securina, proteína res-ponsable de la correcta segregación cromosó-mica, y que inhiben las funciones de p53.Pero no todas las proteínas que interaccionancon p53 provocan una inhibición de su fun-ción, ASPP1 y ASPP2 (del inglés Apoptosis-Stimulating Protein for p53) interaccionancon p53 e intensifican específicamente su fun-ción inductora de la apoptosis pero no la deparada del ciclo celular. Las ASPP intensifi-can la unión de p53 al ADN favoreciendo asísu función de transactivación de genes proa-poptóticos in vivo. ASPP1 y ASPP2 puedentambién inducir apoptosis de una formaindependiente de p53, mediante su unión ap63 y p73 y así estimulan sus funciones detransactivación sobre los promotores degenes como Bax, PIG3 y PUMA, pero no demdm2 o p21WAF1/CIP1. Por lo tanto, ASPP1 yASPP2 son los primeros activadores comunesa todos los miembros de la familia de p53. Deesta manera las ASPP regulan la funciónsupresora de tumores de p53 in vivo, ya quela expresión de ASPP está frecuentementedisminuida en carcinomas de mama huma-

nos que expresan p53 nativa, pero no así en elcaso de carcinomas con p53 mutada.

Se ha observado también la participación dep53 en la muerte neuronal que ocurre en pro-cesos neurodegenerativos donde juega unpapel importante la activación de los recepto-res de la familia del neurotransmisor glutama-to, entre los que destaca la isquemia.Incrementos en p53 han sido descritos enmodelos neurotóxicos como despolarización,radiación gamma y modelos de isquemia,entre otros [15-16].

DESREGULACIÓN DE p53.Alteraciones en la transcripción de genessupresores de tumores pueden ser la respues-ta a la pregunta que frecuentemente nos hace-mos: "¿por qué algunos cánceres del mismotipo histológico tienen diferente sensibilidad ala radio y quimioterapia?". Así, por ejemplodentro de los tumores cerebrales se ha identi-ficado la deleción de genes supresores detumores de determinados cromosomas: en elmeningioma (cromosoma 22), neurinomas delacústico (17 y 22), hemangioblastoma (3p) yastrocitoma (cromosoma 10 y 17). Además, seha observado que las células que carecen dep53 son resistentes a fármacos antitumoralesionizantes o quimioterapéuticos como el fluo-racilo, el etoposide y la dopsorubicina, mien-tras que aquellas que poseen el gen p53 sonsensibles a la terapia y desaparecen por apop-tosis.

Casi la mitad de los cánceres humanos pre-sentan mutaciones en el gen p53 y el 20% deestas mutaciones están concentradas en 5codones habiéndose descrito, 18.585 mutacio-nes somáticas y 225 mutaciones en la línea ger-minal. En el caso de las mutaciones somáticasel 82% se corresponden con mutaciones pun-tuales, el 9% a deleciones, el 7% a mutacionessilenciosas y el 2% a otras como inserciones yrepeticiones en tamdem. Es interesante resal-tar que mientras que las mutaciones de p53son resultado de un cambio de sentido, queprovoca cambios conformacionales en la pro-teína, aumentando su estabilidad aunque pier-de su actividad; otros genes supresores detumores mutados en algunos tipos de cáncer,como el retinoblastoma y la APC, presentanmutaciones "sin sentido", que dan lugar a unaproteína truncada.

El análisis innumohistoquimico de p53 se hacorrelacionado en una gran variedad de cán-ceres con parámetros clinicopatológicos. En el

El p53 seencuentramutado enmás del 50%de los tumo-res humanos;las mutacio-nes puntualesen 5 codonesson las alte-raciones más frecuentes. El análisisinmumohisto-químico locorrelaciona con paráme-tros clinico-patológicos

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carcinoma de próstata se ha relacionado lainmunopositividad de p53 con un mayor índi-ce de Gleason, estado patológico y la presenciade metástasis. En cánceres escamosos de cabe-za y cuello la presencia de expresión anormalde p53 se correlaciona con un aumento en elriesgo de recurrencia, resistencia a radiotera-pia y riesgo de desarrollar un segundo tumorprimario. En un 40-75% de cánceres colorrec-tales la acumulación nuclear de p53 aberrantees un indicador de un peor pronóstico. Másdel 50% de cánceres de mama invasivos con-tienen mutaciones en p53 y se asocia con unamayor agresividad y un peor pronóstico. Enmelanomas, la expresión de p53 mutado seasocia con un aumento en la profundidad dela invasión del tumor primario y en la presen-cia de metástasis [17].

Las formas mutadas de p53 se clasifican en i)aquellas que han perdido su actividad anti-proliferativa y son muy poco transformantesy, ii) las que crean un alelo dominante queinactiva su propia función antiproliferativa,contrarrestando el funcionamiento en "trans",por su capacidad de oligomerización, del alelono mutado en la misma célula y son muytransformantes. Esta última es una diferenciasignificativa con otros genes supresores detumores mutados en algunos tipo de cáncer yaque al no formar complejos oligoméricos, lamutación de uno de sus alelos no es suficientepara bloquear su función.

MODULACIÓN FARMACOLÓGICALa Farmacología ha realizado aproximacionessobre la posibilidad de que p53 sea una dianaterapéutica y hoy disponemos de modelosexperimentales donde la modulación de laactividad de p53 presenta resultados atracti-vos.

El campo donde se han realizado mayoresavances es el oncológico. Como hemos comen-tado la proteína p53 se encuentra mutada enmás de la mitad de tumores sólidos incluyen-do los de pulmón, colon y mama. La transfe-rencia de genes supresores de tumores y degenes pro-apoptóticos a las células tumoraleses recibida con gran atención. Los proyectosde terapia génica se centran fundamentalmen-te en reemplazar genes supresores defectivoso en la introducción de genes suicidas o induc-tores de apoptosis. La transferencia de genescitotóxicos a células tumorales es tambiénconocida como GDEPT (Gene Directed EnzymeProdrug Therapy). La GDEPT incluye genes

como el p53, toxinas (ricina, toxina difterica,de pseudomonas, etc.), o proteínas sensibiliza-doras como la enzima timidina quinasa o lainterlucina-2.

Los protocolos y estudios experimentalessobre la sobeexpresión de p53 son una reali-dad y destacan especialmente aquellos queutilizan vectores retrovirales o adenovirales.La transferencia de p53 con adenovirus(Adp53) demuestra la capacidad selectiva dep53 de inducir apoptosis en tumores inyecta-dos y en carcinomas localizados avanzados depulmón de célula no pequeña es capaz de con-trolar temporalmente el tamaño de los tumo-res, alcanzando su remisión parcial al ser com-binado con cisplatino. En tumores de cabeza ycuello Ad-p53 ha producido regresiones oca-sionales de más del 50% del tamaño tumoral(2 de 17 pacientes evaluables) [18], y se haaplicado también con éxito en el tratamientode cánceres avanzados, como tumor de ovario,glioblastoma recurrente o carcinoma de célulabronquioalveolar, pulmón no microcítico y eltumor de cabeza y cuello, así como la toleran-cia demostrada. Destacaremos los resultadosde la inoculación intratumoral de Adp53 enpacientes con tumores muy avanzados decabeza y cuello (entre otros de laringe, nasofa-ringe, lengua, etcétera) que muestran un incre-mento de la respuesta antitumoral frente a lostratamientos convencionales, como la quimio-terapia, llegado a valores cercanos al 25% loscasos de la enfermedad que deja de progresar,frente a un 8% de remisión que se observa enlos enfermos tratados con citostáticos.

Las aproximaciones para normalizar el p53se basan en tres estrategias: la primera consis-te en inyectar el gen al paciente para quereemplace el alterado en las células tumorales;la segunda pretende introducir un gen queinteractúe con el p53, provocando su suicidio;finalmente, la estrategia más radical es obte-ner una vacuna con p53.

España se ha convertido en el país elegidopor Rhône Poulenc-Rorer para los ensayos clí-nicos con p53 en diversos procesos tumoralesy entre los países europeos que están partici-pando en los estudios del p53, España es elprimero en número de pacientes y centros ycuriosamente fue el primer país, después deEstados Unidos, en establecer los primerosensayos clínicos de terapia génica. A princi-pios de esta década, eran varios los ensayosabiertos en nuestro país con el p53 en cáncerde cabeza y cuello (fase III); para cáncer colo-

España se ha convertidoen el país elegido porRhônePoulenc-Rorerpara los ensayos clínicos conp53 en diversosprocesostumorales

rrectal (fase I); y numerosos estudios explora-torios en cáncer de pulmón [19].

Otras líneas de investigación farmacológicasaún en fases de desarrollo muy incipiente, sibien resultan muy prometedoras, postulan lautilización de pépticos miméticos de las regio-nes proteicas activas del p53, con el fin de quepuedan tener efecto supresor antitumoral. Lasnutlinas son proteínas que se adaptan perfec-tamente al lugar de interacción de MDM2 conp53 y evitan su unión e inhibición y de estamanera bloquean la división celular y desen-cadenan procesos de apoptosis.

En algunas patologías como los procesosdegenerativos (Alzheimer, Parkinson, esclero-sis lateral amiotrófica) p53 se encuentra sobre-activado. La inactivación de la ruta apoptóti-ca conseguiría disminuir la muerte neuronalque ocurre durante el daño cerebral, deforma que disminuyan las alteraciones neu-rológicas que ocurren en la etapa inicial de lalesión cerebral. Hoy disponemos de inhibido-res selectivos de p53 como los análogos de lostetrahidrobenzotiazoles (alfa-pifitrina). Elmecanismo de acción de la alfa-pifitrina es

suprimir la transcactivación mediada por p53.Estudios in vitro con alfa-pifitrina muestran unefecto citoprotector del fármaco frente a estí-mulos apoptóticos (radiación gamma, e isque-mia) [20].

La proteína p53 parece participar tambiénen el mecanismo de acción de fármacos cito-protectores como el Litio en modelos excitotó-xicos. Si bien quizá más que un efecto directosobre la expresión de la proteína puede seruna consecuencia indirecta de la inhibición delflujo de calcio mediado por los receptoresNMDA.

I+D+i DE FÁRMACOS


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BIBLIOGRAFÍA

Hoy dispone-mos de inhi-bidores selec-tivos de p53como los aná-logos de lostetrahidro-benzotiazoles(alfa-pifitri-na)


EZETIMIBA, EL PRIMERO DE UNA NUEVACLASE TERAPÉUTICA: LOS INHIBIDORES DELA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL

A raíz de unas jornadas organizadas por loslaboratorios Merck Sharp & Dohme ySchering-Plough en Barcelona se estableciócomo foro de debate "El colesterol y los benefi-cios de los nuevos tratamientos hipolipemian-tes". La ezetimiba, un nuevo fármaco que pre-senta un modo de acción único y diferenteentre los hipolipemiantes, se convirtió en el ele-mento innovador del certamen. Este fármacoinhibe selectivamente la absorción intestinal delcolesterol biliar y de la dieta actuando con unmodo de acción sinérgico y complementario alde las estatinas, lo que sugiere que la coadmi-nistración de ambos fármacos podría significarun hito en el tratamiento de las dislipemias por-que permitiría tratar de manera integral las dosfuentes del colesterol.

Los estudios realizados con ezetimiba y estati-nas en un total de 769 pacientes con hipercoles-terolemia y publicados en el American Journalof Cardiology en noviembre de 2002 revelaronun incremento en el descenso de c-LDL de un21% sin evidencias de interacciones medica-mentosas, dado que la ezetimiba no es un sus-trato del citocromo P450, ni incremento de losefectos secundarios propios de las estatinas.

Por último, es importante destacar que la eze-timiba presenta otras ventajas adicionales ya queno inhibe la absorción de vitaminas liposolubles,triglicéridos o ácidos biliares y su cumplimientoterapéutico es mejor porque la dosificación esmás cómoda que en terapias anteriores.

Josefina García EguiagarayITH, UAM

NUEVOS FARMACOS ANTI-VIH

Hoy en día existen una gran cantidad de fár-macos que actúan contra el virus de la inmu-nodeficiencia humana (VIH), entre ellos inhibi-dores de la replicación viral, inhibidores deproteínas del virus, etc. Actualmente se buscandianas que ataquen al virus en las etapas pre-vias a la infección, es decir en la entrada viral;con este objetivo se están diseñando una grancantidad de fármacos. Conocemos en profun-

didad las moléculas a las que el virus del SIDAdebe unirse en la superficie celular para llevara cabo su infección. Una de estas moléculas esel correceptor CCR5 que junto con la proteínaCD4, en linfocitos CD4+, va a permitir la entra-da del virus al interior celular. Esta molécula,CCR5, está siendo actualmente estudiadacomo posible diana farmacológica sobre la quedirigir fármacos que prevengan la entrada delVIH a la célula, e impidiendo así su replica-ción. Dentro de estos fármacos se encuentranPro140 y SCH-D. Pro140 es un anticuerpomonoclonal contra el CCR5; afortunadamenteesta molécula no es esencial para la salud huma-na y por tanto su bloqueo no implicaría efectosadversos, de hecho muchos individuos songenéticamente deficientes en CCR5 y tienen unagran dificultad en adquirir el VIH y en los casosen los que se produce la infección, la progresiónde la enfermedad es muy lenta. El SCH-D es uninhibidor de CCR5. Algunos investigadoresmuestran su preocupación por si con el tiempoel uso de estos antagonistas favoreciera la emer-gencia de virus más letales que utilizaran elreceptor CXCR4, ya que aquellos virus que eli-gen esta vía de entrada son más potentes que losque utilizan el CCR5.

Otra opción en desarrollo son los inhibidoresde la entrada viral, como el BMS-488043, quebloquean la entrada del virus al prevenir launión de la proteína gp120 de la cubierta viralcon el receptor CD4; a diferencia del antago-nista CCR5, este inhibidor actuaría contra lasvariedades virales que seleccionan tanto elcorreceptor CCR5 como el CXCR4. Los datospreliminares indican que este producto obtieneuna reducción aproximada de diez veces en losniveles plasmáticos de ARN viral, lo que supo-ne la primera demostración de que esta sustan-cia es capaz de reducir la replicación viral enhumanos. Un nuevo fármaco que actúa contrala entrada viral es T-20 que esta diseñado paraevitar la fusión de membranas de virus-célulay de célula-célula, previniendo así un paso crí-tico de la infección viral. Con toda esta bateríade fármacos, en combinación con los ya exis-tentes que se usan en los tratamientos depacientes con SIDA se abren nuevas posibilida-des en el tratamiento de esta enfermedad.

José Javier Bravo CorderoITH, UAM

FRONTERAS EN TERAPÉUTICACoordinado por Mercedes Villarroya

Instituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

Correspondencia:Mercedes VillarroyaInstituto Teófilo HernandoDepartamento deFarmacología y Terapéutica.Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.28029 Madrid.

UNA GRAN ÉPOCA PARA LAS ENFERMEDADESLISOSÓMICAS

Los lisosomas son estructuras celulares rodea-das por una membrana que contienen gran can-tidad de enzimas digestivas cuya función esdegradar todas las moléculas inservibles parala célula. Son pues "estómagos" de la célula,sumamente peligrosos, ya que si estas "bolsassuicidas" se rompieran, las enzimas encerradasen su interior terminarían por destruir a toda lacélula. Dentro de los enzimas del interior dellisosoma encargados de la degradación de losproductos de deshecho del metabolismo celu-lar, encontramos las hidrolasas ácidas, queactúan a pH ácido. Se ha visto que la ausenciao alteración de estas enzimas puede dar lugara graves enfermedades, conocidas como altera-ciones del almacenamiento de los lisosomas.Estas enfermedades pueden afectar entre 1000y 10.000 pacientes en el mundo, siendo las másprevalentes la enfermedad de Gaucher, quecursa con una ausencia de la enzima glucocere-brosidasa, que aunque es la más extendida den-tro de estas enfermedades de almacenamiento,no es tan grave como la de Fabry, Pompe, o Tay-Sach, siendo estas últimas responsables de gra-ves problemas neurodegenerativos.

El hecho de que estas alteraciones cursen conla ausencia o mal funcionamiento de algunaenzima lisosómica, y que su bioquímica seabien conocida, ha provocado que en los últi-mos años vivamos un gran apogeo de lasindustrias farmacéuticas empeñadas en encon-trar fármacos que ayuden a estos pacientes asuperar el deterioro provocado por estas enfer-medades. Así, encontramos que grandes far-macéuticas como Genzyme, BioMarin o TKTestán realizando grandes inversiones en sinte-tizar análogos de estos "catalizadores biológi-cos" bien por aislamiento desde otros organis-mos, o por síntesis de proteínas recombinan-tes. El hecho es que, independientemente delcamino, estos estudios están culminado congrandes éxitos, como en el caso del compuestoGENZ-99067, un análogo del p4, responsablede la enfermedad de Tay-Sach, y que seencuentra ya en estudios preclínicos, y másallá, otros fármacos estarían ya en fases muyavanzadas para llegar a ser comercializados.En este sentido la FDA ha aprobado ya el usode algunos fármacos que actúan remplazandolas enzimas carentes, y que lograrán que enpocos años se puedan llegar a utilizar comotratamiento de ocho de estas enfermedades dealmacenamiento de lisosomas. Ahora el retoestaría en encontrar una formulación de estassustancias menos ardua para los pacientes(como es el caso de la administración oral),

para que su consumo sea lo más cómodo posi-ble al enfermo

Juana María González RubioITH, UAM

PEGILACIÓN VERSUS MICELAS PARA LA ADMI-NISTRACIÓN DE FÁRMACOS ANTICANCERÍGE-NOS POCO SOLUBLES

Comento aquí una innovadora forma de obte-ner fármacos que escapen a las defensas natu-rales del organismo (barrera epitelial y sistemainmune), que puede facilitar el acceso de medi-camentos poco solubles a su lugar de acción.

El organismo, con la barrera epitelial y el sis-tema inmune, se adapta para eliminar y des-truir las sustancias extrañas que encuentra,incluso los fármacos. Cuando los fármacos sonsolubles se utilizan estructuras como los liposo-mas, donde se empaquetan, siendo así capacesde atravesar el sistema inmune. Sin embargo,los liposomas no están diseñados para trans-portar sustancias poco solubles, que es unacaracterística de fármacos anticancerígenos,como el taxol. Para este tipo de sustancias sehan desarrollado dos maneras de introducirlasen el organismo. La primera de ellas es a travésde micelas, que forman un núcleo hidrofóbicoen el que se introducen los fármacos anticance-rosos y pueden ser transportados al corazón deun tumor, antes que el organismo pueda reco-nocerlos y eliminarlos. La segunda es pormedio de la PEGilación, un método en el que secubre la macromolécula activa con polietilen-glicol mediante enlace covalente, evitando sureconocimiento por el sistema inmune.

Para algunos científicos este último métodopuede ser conflictivo, debido a que se formanenlaces covalentes entre el polietilenglicol y elfármaco y de esta forma se puede alterar tantola estructura como el sitio activo del fármaco;con los liposomas no se produce esto, aúncuando no son útiles para fármacos poco solu-bles. En este sentido, las micelas podrían ser lasolución, según sugiere V. P. Torchilin(Northeastern University, Boston), debido aque, además de poderse utilizar para fármacospoco solubles, existe la posibilidad de dirigirlosmediante anticuerpos tumor-específicos. Dehecho, las micelas cargadas de fármacos cán-cer-específicos reconocen una gran variedad decélulas cancerígenas in vitro y provocan unaumento de la mortalidad de células canceríge-nas in vitro e in vivo.

Francisco Javier Egea MárquezITH, UAM

FRONTERAS EN TERAPÉUTICA


Los lisosomasson estructurascelulares rode-adas por unamembrana quecontienen grancantidad deenzimas digestivascuya funciónes degradartodas lasmoléculasinserviblespara la célula.Son pues"estómagos"de la célula,sumamentepeligrosos, yaque si estas"bolsas suicidas" serompieran, lasenzimas encerradas ensu interior terminaríanpor destruir atoda la célula


En esta sección iremos recogiendo paulatina-mente la forma que consideramos más correctade escribir los términos médicos, a fin de mante-ner los textos de AFT libres de anglicismos inne-cesarios. También intentaremos unificar criteriossobre los nombres de los fármacos, acogiéndonosa las normas sugeridas por la Dirección Generalde Farmacia del Ministerio de Sanidad y

Consumo. Envíenos sus sugerencias. El lenguajeestá vivo y, por tanto, es cambiante. A continua-ción damos una lista de términos, que iremosengrosando en futuros números de AFT, queconsideramos correctos en base a las opinionesvertidas en artículos publicados en esta seccióncon anterioridad y contando con nuestro ComitéAsesor (en paréntesis, acepciones incorrectas).

- ADN- Aleatorio- Aleatorizar- Bradicinina (bradiquinina)- Citocina (citoquina)

- Fármaco (droga)- Interleucina (interleuquina, interleukina)- Investigación extramuros (outsourcing)- Tolerabilidad (tolerancia)

Diccionario de términos farmacológicos y médicos

- AEM: Agencia Española del Medicamento- BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio- cm3: centímetro cúbico ó mililitro- EMEA: “European Medicines EvaluationAgency” (Agencia Europea del Medicamento)- FDA: “Food and Drug Administration”(Agencia gubernamental que regula losmedicamentos en EE.UU.- i.v.: intravenoso- d: día- EE.CC.: Ensayos Clínicos

- g: gramo- i.m.: intramuscular- mg: miligramo- mm: milímetro- min: minuto- 0/0: por cien- 0/00: por mil- s: segundo- s.c.: subcutáneo- µg: microgramo

Abreviaturas más usadas

1. ¿Homeostasis o homeostasia?2. ¿Orgánulo u organela?3. ¿Potenciación a largo plazo o potenciación perdurable?

(del inglés LTP, “Long-Term Potentiation”, que se refiere a la facilitación de la neurotransmisiónglutamatérgica por un tren de pulsos despolarizantes, fenómeno relacionado con la formación dememoria en el hipocampo)

4. ¿Nifedipino o nifedipina?

¿Qué debemos decir?:

EL FÁRMACO Y LA PALABRACoordinado por Antonio García García

Comité Asesor:Jesús Florez BeledoFernando A. NavarroJosep E. Baños

Correspondencia de lasección:Antonio G. GarcíaInstituto Teófilo Hernando.Facultad de Medicina,UAM.Avda. Arzobspo Morcillo 4.28029 Madridcorreo-e: [email protected]


DE LA ANTIGÜEDAD A LA EDAD MEDIALa descripción de enfermedades humanasidentificables con la diabetes mellitus seremonta a las primeras actividades médicasconocidas. En el antiguo Egipto, según recogeel papiro de Ebers, datado alrededor de 1550años a.c. y presumiblemente escrito por unmédico-sacerdote, ya se hace mención de estaenfermedad y se aconseja un tratamiento abase de grasa de ternera, cerveza, hojas dementa y sangre de hipopótamo, junto con laspertinentes ofrendas y sacrificios a los dioses.Por su parte, los médicos hindúes Charak ySushrut, que escriben entre 400 y 500 años a.c.son probablemente los primeros en reconocerel sabor dulce de la orina de los diabéticos. Eldiagnóstico se hacía no sólo probando el saborde la orina sino al comprobar cómo las hormi-gas se congregaban alrededor de la orina seca.Charak y Sushrut también describieron que laenfermedad era mas frecuente en personasindolentes, gordas y glotonas, que abusaban delos dulces y de las grasas. Para estos pacientesrecomiendan ejercicio físico y dieta rica enfruta y verdura. Para los pacientes delgados enlos que estos médicos estimaban que la enfer-medad era mucho más grave, recomendabanuna dieta rica en nutrientes.

En el mundo greco-romano, parece ser que laprimera descripción clínica bien definida de ladiabetes fue realizada por Aulus CorneliusCelsus, si bien fue Areteo de Capadocia en elsiglo II d.c. quién proporcionó realmente la pri-mera descripción detallada de dicha enferme-dad que se conserva, acuñando el término de"diabetes", que significa "sifón" en griego.Areteo se refirió a la diabetes de la siguientemanera:

" La diabetes es una afección en la que lacarne y los miembros se deshacen en la orina.Los pacientes orinan con inusitada frecuencia

y el flujo es incesante, como al abrirse los acue-ductos. Su vida es corta, desagradable y dolo-rosa, la sed es insaciable aunque se beba dema-

siado y desproporcionada en relación con lacantidad de orina….Los pacientes sienten náu-

seas, fatiga y sed quemante, y al cabo de untiempo expiran…"

Areteo de Capadocia aconsejaba una dietarestringida y vino diluido, mientras en los esta-dos terminales de la enfermedad prescribíaopio y mandrágora. Por su parte, Pablo deAegina (ya en el siglo VII d.c.) asoció la diabe-tes con un estado de debilidad de los riñones,

Evolución histórica del trata-miento de la diabetes mellitus

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Concepción Peiro VallejoCarlos F. Sánchez FerrerDepto. de FarmacologíaFacultad de Medicina ,Universidad Autónoma deMadrid.

Correspondencia:Concepción Peiro VallejoDepto. de FarmacologíaFacultad de Medicina ,Universidad Autónoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo 428029 MadridC.e.: [email protected]

Concepción Peiró Vallejo y Carlos F. Sánchez Ferrer

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por lo que prescribió un remedio a base de hier-bas, endivias, lechuga y trébol en vino tinto condecocciones de dátiles y mirto para beber en lasprimeras etapas de la enfermedad, seguido decataplasmas a base de vinagre y aceite de rosaspara aplicar sobre los riñones.

La asociación de la poliuria con un sabordulce en la orina se cita en la literatura sánscritay china de los siglos V y VI d.c. También alrede-dor del año 500 d.c., el médico chino Li Hsuanprescribía para tratar la diabetes, la abstinenciasexual y la dieta sin vino ni cereales salados.

La diabetes también se menciona en elCanon, la enciclopedia médica de Avicena (980-1037), cumbre de la medicina árabe y que, tra-ducida al latín, ejerció una profunda influenciaen la medicina medieval, tanto árabe como cris-tiana. Avicena recomendaba un tratamientobasado en altramuces y raíces de alholva y cedo-aria, que tienen propiedades hipoglucémicas.

EL RENACIMIENTO Y LOS SIGLOS XVII Y XVIIIEn la Europa del siglo XVI se produce una pro-funda revisión del conocimiento heredado dela Antigüedad, que se critica y contrasta con loshallazgos realizados por los propios estudio-sos. Esta profunda inquietud intelectual lleva-ría a crear las bases sobre las que se asienta laciencia moderna, ya en el siglo XVII. En estecontexto, el suizo Felipe Teofrasto Bombasto deHohenheim (1491-1541), más conocido comoParacelso, fue el autor de la siguiente contribu-ción a la historia de la diabetes. Paracelso, quedaba gran importancia a la observación de la

orina como método de diagnóstico, observóque, tras ponerla en un recipiente y calentarlalentamente, la orina de enfermos diabéticosadquiría una textura de jarabe. Además, tras laevaporación por calentamiento de dicha orina,quedaba un residuo blanquecino que él, erró-neamente, identificó como sal. Paracelso pro-puso que al depositarse en los riñones de losenfermos, dicha sal provocaba los síntomas depoliuria y sed.

La primera referencia en la literatura médicaeuropea sobre la presencia de azúcar en laorina de los pacientes diabéticos se realizó en elsiglo XVII por el médico inglés Thomas Willis(1621-1675). Willis, en su escrito titulado"Diabetes, or the Pissing Evil" indica que"…antiguamente, esta enfermedad era rarapero, en nuestros días, la buena vida y la aficiónpor el vino hace que encontremos casos con fre-cuencia, casi a diario se podría decir…" Willisdescribe la orina de los pacientes diabéticoscomo "…llamativamente dulce, como azúcar omiel y pegajosa…". Poco después, ThomasSydenham (1624-1689), una de las cumbres de lamedicina clínica en su tiempo, especulaba sobrela diabetes, sugiriendo que se trataba de unaenfermedad sistémica de la sangre producidapor una digestión defectuosa de los alimentosque obligaba a que parte de los nutrientes inge-ridos tuvieran que ser excretados por la orina.

Durante el siglo XVIII se realizaron una seriede importantes hallazgos que empezaron aesclarecer la causa de la diabetes mellitus. Así,la primera mención de la hiperglicemia diabéti-ca fue realizada por el médico inglés Mathew

Foto 2 | Avicena ya nombraba la diabetes en su conocidísimo Canon

Foto 1 | Detalle del papiro de Ebers

Dobson (1725-1784). Este médico de Liverpoolpublicó en 1776 unas observaciones de supaciente Peter Dickonson (que eliminaba hasta28 pintas, unos 14 litros, de orina a día) descri-biendo el sabor dulce no sólo de la orina, sinotambién del suero. Además, también observóque el residuo blanquecino que quedaba tras laevaporación de la orina "..sabía dulce como elazúcar moreno, de modo que no podía distin-guirse del azúcar por el gusto..". Dobson pensóque, por algún defecto de la digestión, el azúcarse formaba en la sangre y que el exceso de azúcarformado era eliminado después por los riñones.

Unos años más tarde, John Rollo (muerto en1809), cirujano escocés de Edimburgo, observódetalladamente dos casos de diabetes y descri-bió muchos de los síntomas, incluyendo el olora acetona, que el confundió con olor a manza-na. Rollo pensaba que el azúcar se formaba enel estómago a partir de los vegetales. Por ello,Rollo prescribió una dieta pobre en verdura ehidratos de carbono y rica en alimentos de ori-gen animal, como la carne, así como comple-mentos a base de antimonio, opio y digital. Conesta dieta, Rollo observó que se reducía el azúcaren sangre con lo que obtuvo una cierta mejoríade al menos uno de sus pacientes. También fueRollo el primer autor que aplicó el adjetivo"mellitus" (del latín mellis, miel) sobre el térmi-no diabetes para configurar el nombre con queactualmente se conoce a esta enfermedad.

EL SIGLO XIXA lo largo del siglo XIX se produce un desarro-llo extraordinario de las ciencias experimenta-

les que dio lugar a más avances científicos delos que se habían conseguido en todos lossiglos anteriores. En lo que a la diabetes melli-tus se refiere, vale la pena destacar cómo elquímico frances Michel Chevreul (1786-1889)demostró en 1815 que el azúcar en la orina delos diabéticos era "azúcar de uva" o glucosa.Asimismo, a lo largo de este siglo se fuerondesarrollando métodos analíticos desde la quí-mica para medir los niveles de glucosa en san-gre y orina. Desgraciadamente, eran métodoslaboriosos y que requerían grandes muestrasde sangre u orina, por lo que fueron poco ope-rativos en clínica hasta la introducción en 1913del sistema desarrollado por el médico noruegoIvar Christian Bang (1869-1918).

Como en otras áreas de la fisiología y la pato-logía, fue el francés Claude Bernard (1813-1878), una de las mayores figuras de la medici-na experimental, quien puso las bases del meta-bolismo de la glucosa. Cuando empezó a traba-jar sobre el asunto, en 1843, la teoría en vigorpreconizaba que el azúcar podía ser sintetizadoexclusivamente por las plantas, de modo que elmetabolismo animal sólo podía descomponerestas sustancias originariamente formadas enlas plantas. También se pensaba que la sangrecontenía azúcar solamente tras las comidas o ensituaciones patológicas como la diabetes. Entre1846 y 1848 Claude Bernard demostró que laglucosa estaba presente en la sangre de anima-les sanos, incluso en ayunas. También encontrómayor cantidad de glucosa en la vena hepáticaque en la porta, así como "enormes cantidades"de una sustancia similar a la fécula en el híga-do, pero no en otros órganos, la cual podía serconvertida en glucosa. Denominó a esta sustan-cia glucógeno (formador de glucosa) y emitiósu hipótesis, la teoría "glucogénica", según lacual el azúcar absorbido en el intestino es con-vertido por el hígado en glucógeno, donde sealmacena hasta su liberación eventual al torren-te circulatorio.

Sin embargo, durante la primera mitad delsiglo XIX la causa de la diabetes mellitus conti-nuaba siendo un misterio, ya que las autopsiasrealizadas generalmente no mostraban lesionesque pudieran relacionarse con la enfermedad.La función del páncreas como órgano capaz dereducir los niveles de glucosa en sangre se des-cubrió de forma azarosa en Septiembre de 1889,cuando los médicos alemanes Oskar Minkowski(1858-1931) y Josef von Mering (1849-1908) rea-lizaron la pancreactomía de un perro con el finde averiguar si el jugo pancreático era esencial

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Foto 3 | Paracelso también contri-buyó al conocimiento dela diabetes

Como en otras áreas de la fisiologíay la patología,fue el francésClaude Bernard(1813-1878), una de lasmayores figurasde la medicinaexperimental,quien puso lasbases del metabolismo de la glucosa

para la digestión. Tras la operación, el técnicode laboratorio indicó a Minkowski que el ani-mal presentaba una gran incontinencia urina-ria, lo que recordó a los científicos los síntomasde una diabetes grave, como poliuria, polidip-sia y polifagia. Minkowski encontró entoncesaltos niveles de glucosa en sangre y orina, conlo que quedó establecido que el páncreas era unórgano esencial en la regulación del metabolis-mo de la glucosa.

Por aquel entonces, Junio de 1889, acababa deser propuesto el concepto de "secreción inter-na" por el conocido fisiólogo francés Charles-Edouard Brown-Séquard (1817-1894). Basándoseen ello, el médico belga Gustave-EdouardLaGuèse (1861-1922) propuso en 1893 que exis-tía una secreción interna del páncreas y sugirióque esta secreción se originaba en unos acúmu-los celulares pancreáticos, morfológicamentediferentes de la glándula exocrina y agrupa-dos en forma de racimos, que habían sidodescritos en 1869 por el joven estudiante deMedicina de 22 años Paul Langerhans (1847-1888). LaGuése denominó a estos racimoscelulares "islotes de Langerhans" y propusoque representaban la parte endocrina delpáncreas. Unos años más tarde, en 1909, elbelga Jean de Meyer denominaría "insulina"(del latín "insula", que significa islote) a estatodavía hipotética sustancia de efecto hipo-glucemiante producida por estos islotes pan-creáticos y secretada al medio interno.

La escasez terapéutica de los tratamientosvigentes en el siglo XIXSi bien a finales del siglo XIX los conocimientosen cuanto a la etiología de la diabetes mellitushabían avanzado de manera considerable, noocurría lo mismo en lo referente a un trata-miento eficaz de la enfermedad. De hecho, lospacientes diabéticos tenían escasas posibilida-des de supervivencia y, en lo esencial, los trata-mientos existentes diferían en poco de lo pro-puesto 2000 años antes por Areteo. Así, a fina-les del siglo XIX y principios del siglo XX, seprescribían remedios de muy diversa naturale-za. Tomando como ejemplo la Guía-Formulariode Terapéutica del Dr. V. Herzen, se encuentrandiferentes aproximaciones terapéuticas (dietéti-cas, higiénicas y medicamentosas) para el trata-miento de la diabetes mellitus ó, como constaen el formulario, diabetes sacarina.

En primer lugar, se establece un régimen ali-menticio que "debe observarse rigurosamente"y del que deben eliminarse por completo "el

azúcar y todos los manjares, frutos y raíces azu-carados (uvas, melones, higos, remolachas, nabos,zanahorias)". Otros alimentos feculentos comopan, pastas, judías, lentejas o patatas debenser objeto de una "disminución todo lo comple-ta posible", mientras que “se autoriza el consu-mo de huevos, carnes de toda especie, volatería,caza no manida, pescados de todas clases, quesosfrescos". Se recomienda sustituir el azúcar por"cristalosa o sacarina" y en cuanto a las bebi-das se permite a los diabéticos "beber, aun enabundancia, agua fresca, aguas alcalinas, infusiónde semillas de lino, de enebro, te ligero, café, mate,kola, edulcorados con sacarina y cocimiento dequina a 15 gramos por litro (ebullición de quincea veinte minutos) ó cocimiento de cereales. Pocovino de Borgoña ó de Burdeos; nada de vinos dul-ces, de champagne, ni licores. Permítase la cerve-za y la sidra a dosis moderadas".

El segundo objetivo terapéutico es el man-tenimiento de una "higiene estimulante de lanutrición". Consiste en la realización de ejer-cicio físico cotidiano. "Insístase, sobre todo, endar paseos a pie al aire libre; aconsejar la gimna-sia, esgrima, patinaje, equitación y el ejercicio deremar. Todos los ejercicios corporales son favora-bles, pero deben practicarse con moderación, sinfatiga, pues los sudores profusos son perjudicialespara los diabéticos. Prescríbanse tres baños tem-plados a la semana, seguidos de enérgicas friccio-nes y de masaje; en verano, baños de mar ó de río,muy cortos, con la condición de que reaccione elenfermo".

Otros consejos de higiene general preconizan"el empleo de franela, pues son muy perjudiciales losenfriamientos a los diabéticos". Además, "es conve-niente evitar la fatiga, las pasiones y las violentasemociones; las costumbres de cada día han de ser jui-ciosamente ordenadas. Poco ó ningún trabajo inte-lectual".

En el caso concreto de las mujeres se ofrecen lassiguientes recomendaciones:La mujer soltera: no debe casarse.La mujer casada: no le es conveniente el embarazoLa mujer que haya parido: le es perjudicial la lac-tancia.

Por ultimo, el tratado ofrece un "tratamientomedicamentoso". Se prescriben alcalinos, quese toman para "combatir la glicosuria y principal-mente para prevenir intoxicación ácida, antes de lasdos principales comidas en un vaso de agua de Vichy(Hauterive) ó de Vals (Saint-Jean)…R. Carbonato de litina…………10 gr"

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LaGuése denominó aestos racimoscelulares "islotes deLangerhans" y propuso querepresentabanla parte endocrina del páncreas.Unos años más tarde, en1909, el belgaJean de Meyerdenominaría"insulina" (del latín "insula", quesignifica islote) a estatodavía hipotética sustancia deefecto hipoglu-cemiante producida porestos islotespancreáticos ysecretada almedio interno

Además de los alcalinos, se recomiendatomar "durante seis a diez y quince días de cadames antipirina, a la dosis de 1, 2 ó 3 gramos, al díaexcepto en los casos en que exista albuminuria (másde 1 gramo)R. Antipirina…………10 a 20 gr

Bicarbonato sódico.. 20 gr"

Los alcalinos y la antipirina deben asociarse a"los opioides (extracto tebaico, ó mejor codeína encaso de uso prolongado):

R. Extracto tebaico……..……10 a 15 grAntipirina……………...….6 a 10 grBicarbonato sódico..……....….…5 grAgua destilada……………… 250 ccSacarina…………………….....20 gr

R. Codeína……………..……10 a 15 grAntipirina………................6 a 10 grBicarbonato sódico..……….....…5 grAcido tartárico………………...50 grSacarina………………………...1 gr"

Algunos hallazgos clínicos en la diabetesmellitus durante el siglo XIXPese a la impotencia terapéutica de la Medicinadurante el siglo XIX, se registraron notablesavances en el diagnóstico y clasificación de loscomplejos sintomáticos y de la historia naturalde la enfermedad. De este modo, muchas de lascomplicaciones mayores de la diabetes mellitusfueron descritas antes de 1900. Así, la primeradescripción de la retinopatía diabética fue rea-lizada por Eduard von Jaeger (1818-1884) en1869. Edward Nettleship (1845-1913) describiólos microaneurismas retinianos en 1879 y laretinopatía proliferativa en 1888. El cuadrocompleto de la retinopatía diabética, su clasifi-cación y su relación con la diabetes fue estable-cido por Julius Hirschberg (1843-1925).

Los síntomas neuropáticos de los pacientesdiabéticos habían sido ya mencionados porRollo a finales del siglo XVIII y fue Marchal deCalvi en 1864 quien los vinculó de forma espe-cífica a la diabetes. En 1885, Frederick Pavy(1829-1911) publicó en Lancet una magníficadescripción clínica de la neuropatía diabética.Por su parte, en 1895, el patólogo alemánWihem Griesinger describió lesiones renales enprácticamente la mitad de una serie de 64autopsias realizadas en pacientes diabéticosadultos.

Asimismo, el médico francés EtienneLancereaux (1829-1910) estableció una clasifica-

ción de la diabetes, con dos formas, una pre-sente en sujetos delgados, que denominó dia-betes magra (diabète maigre), distinguiéndola dela diabetes grasa (diabète gras) de los sujetosobesos. La de Lancereaux, en 1880, casi 2500años después de la de los hindúes Charak ySushrut, es la primera de las clasificacionesmodernas de la diabetes mellitus.

EL SIGLO XX

Las dietas draconianas de AllenEn los albores del siglo XX, a pesar de los avan-ces en el conocimiento de la etiología de laenfermedad, los pacientes diabéticos seguíansin disponer de remedios eficaces contra suenfermedad, lo que no cambiaría hasta el des-cubrimiento de la insulina. En 1913, el diabetó-logo de Boston Frederick Madison Allen (1876-1964) propuso como terapia el seguimiento deuna dieta draconiana por parte de los enfermosdiabéticos. Este tipo de abordaje había sido yasugerido en 1875 por Apollinaire Bouchardat(1806-1886) que proponía un intenso ejerciciofísico y "…manger le moins posible…". Allenllevó a su extremo el tratamiento, con dietas deauténtica inanición, que en algunos casos pro-longaba la supervivencia unos meses o unospocos años, aunque a expensas de una calidadde vida muy pobre e incluso de muertes pormalnutrición (en los casos de diabetes más gra-ves, la elección terminaba siendo "…morir dediabetes o morir de hambre…"). Evidentemente,conseguir el adecuado cumplimiento terapéuti-co con dicho tratamiento no era sencillo y obli-gaba a internar a los pacientes y tratarlos conrígidas normas. Sin embargo, tuvo importantesdefensores, como Elliot Proctor Joslin (1869-1962), uno de los más relevantes diabetólogosde la primera mitad del siglo XX, que apoyóesta terapia hasta el descubrimiento de la insu-lina.

Las propuestas de Allen fueron apoyadas enGran Bretaña por Graham, que preconizó elvalor del reposo alimenticio, considerado como"…una revolución en el tratamiento de la dia-betes sacarina…", tal y como se recoge en elMalcolm Morris y traducido al español por losDrs. D. Jesús Mª Bellido, del Instituto deFisiología de Barcelona, y D. Santiago Pi ySuñer, de la Facultad de Medicina de Zaragoza.El objeto de estas dietas era "acostumbrar" elmetabolismo de los enfermos diabéticos a unamenor ingesta calórica. De esta manera, los

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pacientes podrían cubrir sus necesidades ener-géticas con cantidades de alimento que no fue-ran perjudiciales para la progresión de suenfermedad. En el tratado anteriormente citadose prescribe la dieta de Graham, por considera-se menos estricta que la de Allen. Esta dietaconsistía en "dos días de ayuno" permitiéndosetan sólo la ingesta líquida, seguidos de "dos díasde vegetales y huevos" y ocho días de "régimenprogresivo" en los que se iban introduciendo demanera pautada otro tipo de alimentos. Comocontrol de la eficacia de la dieta se controlabanlos niveles de azúcar en sangre.

Como ya se ha comentado, estas dietas consi-guieron únicamente prolongar en algunosmeses la vida de los enfermos.

El descubrimiento de la insulinaEl gran hito histórico que supone un punto deinflexión en el tratamiento de la diabetes melli-tus sobreviene en 1921 con el descubrimientode la insulina. Para entonces, ya habían realiza-do alguno intentos para aislar algún compo-nente del páncreas capaz de controlar la gluce-mia. Se trataba de una empresa compleja, yaque las enzimas proteolíticas del páncreas exo-crino, mucho más abundante, destruían lasecreción endocrina. Los extractos pancreáticosutilizados en estos primeros estudios fueroninactivos e incluso produjeron importantesefectos adversos. El primero en alcanzar resul-tados alentadores fue el médico alemán GeorgLudwig Zuelzer (1840-1849) quien en 1906obtuvo una serie de extractos pancreáticoscapaces de reducir los síntomas de diabetes enperros previamente pancreatectomizados.Zuelzer incluso administró este extracto a unpaciente diabético en estado terminal, quemejoró temporalmente hasta que el extracto seagotó. Durante los años siguientes, Zuelzerprosiguió su trabajo, intentando interesar amedios académicos y compañías farmacéuti-cas, con discretos resultados. Su mayor dificul-tad fue la difícil reproducibilidad de los resul-tados, ya que unos sujetos mejoraban y otrosno, posiblemente dependiendo del grado deriqueza en insulina de los extractos pancreáti-cos utilizados. Por otra parte, en muchas oca-siones la administración de los extractos pan-creáticos originaba graves efectos adversos,como fiebre, vómitos y convulsiones. En 1911,Zuelzer consiguió ayuda de Hoffman-La Rochee incluso patentó un "Preparado Pancreáticopara el Tratamiento de la Diabetes". Sin embar-go, no consiguió resolver los problemas de

toxicidad e irregular eficacia y, finalmente, elestallido de la Primera Guerra Mundial inte-rrumpió sus trabajos. Este y otros intentos simi-lares que también fracasaron, como los deErnest L Scott (1877-1966) en Chicago en 1911-1912, hicieron que cundiera un claro escepticis-mo, cuyo máximo exponente fue Frederick M.Allen, el propulsor de las dietas draconianas,que en 1913 concluyó que "Todas las autorida-des están de acuerdo sobre el fracaso de lo opo-terapia pancreática para el tratamiento de la dia-betes…, las inyecciones de preparados pancreá-ticos han demostrado ser ineficaces y peligro-sas."

Pese a este rechazo, algunos investigadorescontinuaron infatigablemente investigandosobre el tema. Un poco más tarde, en 1916, elmédico rumano Nicolás Paulesco consiguiópreparar potentes extractos a partir de páncre-as de perro y de buey, demostrando que conellos se podía revertir la hiperglucemia y glico-suria en perros diabéticos. Aunque sus extrac-tos producía fiebre con frecuencia, Paulescodemostró que la fiebre no era la causante delefecto hipoglucemiante. También comprobóque los extractos reducía la glucemia en perrosno pancreatectomizados. Desgraciadamentepara él, la ocupación austriaca de Rumaníadurante la Primera Guerra Mundial retrasóvarios años la publicación de sus trabajos. Dehecho, las observaciones de Paulescu sobre loque él denominó "pancreatina" no se publica-ron hasta 1921-1922.

La culminación de todos estos trabajos seprodujo en Toronto, durante el verano de 1921y ha sido descrita espléndidamente porMichael Bliss (19829. En Octubre de 1920, eljoven cirujano Frederick Grant Banting (1891-1941), básicamente dedicado a la ortopedia ycarente de toda experiencia en investigación,tras ciertas lecturas, había tenido una idea paraaislar extractos de islotes pancreáticos que noestuvieran contaminados por el páncreas exo-crino: la idea era ligar el conducto pancreáticopara producir la atrofia de la glándula y poste-riormente extraer el componente hipogluce-miante del tejido remanente no atrofiado.Banting le expuso su idea a un reputado profe-sor de Fisiología de la Universidad de Toronto,John James Rickard Macleod (1876-1935).Parece que Banting no impresionó especial-mente a Maleod, que además participaba en lacorriente de escepticismo hacia los extractospancreáticos: en un escrito suyo de 1913 arguyesobre la gran improbabilidad de conseguir ais-

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El gran hitohistórico que supone un punto deinflexión en el tratamientode la diabetesmellitus sobreviene en 1921 con eldescubrimientode la insulina

lar el factor secretado internamente por el pán-creas. Pese a ello, en el verano de 1921 y antesde partir para sus vacaciones en Escocia, acce-dió a proporcionarle un laboratorio, unosperros para sus experimentos e incluso un asis-tente, un joven estudiante de Medicina llamadoCharles Herbert Best (1899-1978). Se dice queBest y otro estudiante lanzaron una moneda alaire para decidir quién se quedaba conBanting,…… y Best perdió.

Como ya se ha comentado, la idea de Bantingera ligar el conducto pancreático para producirla degeneración de las células del páncreas exo-crino y conservar únicamente los islotes deLangerhans. Este abordaje había sido ensayadoinfructuosamente por Scott unos años antes y,posiblemente, la habilidad quirúrgica deBanting le permitió alcanzar mejores resulta-dos, aunque en muchos de los animales opera-dos no se producía la esperada atrofia pancreá-tica. Sin embargo, tras repetidos intentos consi-guió su propósito. A continuación, extrajo elpáncreas atrofiado, que fue enfriado y macera-do en solución de Ringer y posteriormente fil-trado. Los diferentes extractos fueron ensaya-dos en perros previamente pancreatectomiza-dos en los que Best medía la glucemia y la glu-cosuria. Finalmente, consiguieron resultadosespectaculares en los que perros diabéticos casiagonizantes se recuperaban de forma casi mila-grosa. Así terminó el verano de 1921, en el queestos dos todavía inexpertos investigadorestuvieron que hacer frente al calor, las penuriaseconómicas de Banting e incluso las amenazasde los antiviviseccionistas pero, a pesar de

todo, pudieron presentar datos importantes aMacleod cuando éste regresó de sus vacacio-nes.

En los meses siguientes mejoraron sus condi-ciones de trabajo y Banting y Best desarrollaronnuevos métodos para obtener extractos pancre-áticos sin necesidad del engorroso método de laatrofia pancreática por ligadura. En primerlugar, utilizaron páncreas fetales bovinos (ricosen insulina) y posteriormente utilizaron laextracción alcohólica para conseguir extractosde páncreas adultos íntegros y frescos.Además, consiguieron prolongar notablementela supervivencia de los perros pancreatectomi-zados (entre otros, la famosa perrita Marjorie).Sin embargo, quedaba todavía un problemaesencial, el aislamiento y purificación de la mis-teriosa sustancia presente en los extractos pan-creáticos. Con este objetivo se incorporó alequipo James Bertram Collip (1892-1965), unbioquímico con amplia experiencia que mejoróde forma sustancial los procedimientos deextracción y purificación. Collip también descu-brió que los extractos reducían la glucemia enperros o conejos no diabéticos, lo que inclusoproducía la muerte por coma hipoglucémico.

Por desgracia, conforme progresaban los tra-bajos científicos, se deterioraban las relacionespersonales entre los investigadores. Bantingtenía poca formación previa, era inseguro, tími-do y bastante suspicaz. No era brillante comoorador y no se integraba con facilidad en elmundo académico al que pertenecían Macleody Collip. No fue afortunado en su primeraexposición pública de los datos frente un audi-torio científico frente al que Macleod asumió ladiscusión y eso le llevó a sospechar, parece quesin motivos evidentes, que Macleod y Collipquerían "robarle" su trabajo. Ello produjo rece-los y un evidente espíritu de competencia entrelos investigadores para realizar el primer ensa-yo clínico. El primer ensayo clínico de lo queluego se llamaría "insulina" se realizó el 11 deEnero de 1922 en un muchacho de 14 años,Leonard Thompson, que se encontraba en unestado muy avanzado de diabetes y apenaspesaba 30 Kg. Se le administró un extracto pan-creático preparado por Best, que redujo leve-mente la glucemia pero no modificó la sinto-matología e incluso produjo un absceso estéril.Unos días después, el 23 de Enero, se repitió elensayo en el joven Thompson, pero esta vez conextracto preparado por Collip. En este caso, elresultado fue espectacular, con una normaliza-ción de la glucemia en unas horas y una impre-

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Foto 4 | Frederick Grant Banting, fué el impulsor del descubrimiento de la insulina

La idea deBanting era ligar el conductopancreáticopara producirla degeneraciónde las célulasdel páncreasexocrino y conservar únicamente los islotes deLangerhans

Textos:

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- DUJARDIN-BEAUMETZ, YVON, P. Formulario práctico de tera-péutica y farmacología. Librería Editorial de Bailly-Ballière ehijos, Madrid, 1894.

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- MARFORI, P. Tratado de farmacología y terapéutica. ManuelMarín, Barcelona, 1919.

- MORRIS, M. Diccionario de medicina práctica. Montaner ySimón, Barcelona, P. 1922.

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Páginas web de Internet:

- http://www.iqb.es/DD_Mellitus/Historia/Historia01.htm- http://www.museodeldiabete.org/storia01.htm

BIBLIOGRAFÍA

sionante mejoría clínica en los diez díassiguientes. Los primeros datos clínicos de sietecasos se publicaron en el Canadian MedicalAssociation Journal en 1922 y revolucionaronradicalmente el tratamiento de la diabetes. Eltratamiento se expandió inmediatamente a losEstados Unidos (una de las primeras pacientestratadas allí fue Elisabeth Hughes, hija delSecretario de Estado del Gobierno federal).

El nombre de insulina fue acuñado porMacleod (Banting y Best habían propuesto el deisletina) ignorando seguramente que este nom-bre ya había sido sugerido por el belga Jean deMeyer en 1909 para denominar al misteriosos

factor pancreático hipoglucemiante. La insuli-na tuvo un éxito y una expansión extraordina-rios en los meses siguientes, aspecto en el quejugó un importante papel la industria farma-céutica norteamericana. El director de investi-gación de Eli Lilly and Company Ltd, GeorgeH. A. Clowes, apostó desde el principio por laimportancia del hallazgo y apenas un año des-pués de su descubrimiento se desarrolló la pro-ducción industrial de insulina en la plante deLilly en Indianápolis. También en 1923, Bantingy Macleod recibieron en el premio Nobel deMedicina por el descubrimiento de la insulina,lo que dio luz pública a las discordias entre losinvestigadores. Banting protestó porque sehubiera excluido a Best y compartió el premiocon él, lo que motivó que Macleod compartierael suyo con Collip. Al margen de estas polémi-cas, la relevancia del hallazgo no pasó desaper-cibida a sus contemporáneos, que se dieroncuenta de que se abría una nueva era en la tera-péutica. A modo de curiosidad, el gran clínicocatalán Augusto Pi y Suñer, menciona ya laopoterapia insulínica en su prólogo alDiccionario de Medicina Práctica de SirMalcolm Morris, en cuyo texto se postula ladieta de Allen como terapia de la diabetes, y eltraductor se ve obligado a añadir una breveentrada sobre el trabajo de los investigadorescanadienses.

CULTURA Y FÁRMACOS


Foto 5 | John James Rickard Macleod, compartió Nobel con Banting

El director deinvestigaciónde Eli Lilly and CompanyLtd, George H.A. Clowes,apostó desde el principio por la impor-tancia delhallazgo y apenas un añodespués de sudescubrimientose desarrolló laproducciónindustrial deinsulina en laplante de Lillyen Indianápolis


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CONDICIONES PARA INGRESAR COMO SOCIO DE LA SEF

- Entregar al Secretario solicitud por escrito acompañada de un breve "curriculum vitae" o certificado acreditativo yavalada por dos socios Numerarios y/o de Honor.

- Ser aceptado provisionalmente por la Junta Directiva.- Que su admisión sea ratificada por mayoría simple en la Asamblea Ordinaria.

Cuotas anuales:Socio ..................…………………… 30 Euros Socio Joven (hasta 30 años)...…..….....15 EurosRemitir a: Sociedad Española de Farmacología. C. Aragón 312 4º 5ª. 08009 Barcelona ([email protected])


Congresos26-29 de Septiembre 2004

XXVI Congreso de la Sociedad Española deFarmacología, SALAMANCA

http://www.socesfar.com

18-21 de Septiembre, 2004

International conference Life Sciences '04, NovaGorica, Slovenia

http://www.ioc.fiocruz.br/nitricoxide2004/

20-23 Octubre 2004

33rd European Symposium on Clinical Pharmacy ofthe European Society of Clinical Pharmacy (ESCP).Prague, Czech Republic

http://www.escpweb.org/site/cms/

26-30 de Septiembre 2004

2nd James Black Conference: New Targets in Painand Inflammation

http://www.bps.ac.uk/BPS.html

12-15 de Octubre 2004

II Congreso Internacional de Farmacología yTerapéuticaV Congreso de la Sociedad Cubana de Farmacología,Ciudad de la Habana, Cuba

CONGRESOS

Más información en la web de la SociedadEspañola de Farmacología: http://www.socesfar.com

3-5 de Octubre, 2004

American College of Clinical Pharmacology (ACCP)33rd Annual Meeting. Phoenix, AZ, USA

http://www.accp1.org/

21-22 Octubre 2004

Six Decades of GABA. Coronado, San Diego

http://www.gaba-conference.elsevier.com/

20-22 Octubre 2004

The Cytoskeleton and Synaptic FunctionThe 14th Neuropharmacology Conference. SanDiego, USA

http://www.neuropharmacology-conference.elsevier.com/

24-27 Octubre 2004

The 38th Congress of the South African PharmacologySociety. Bloemfontein, South Africa

http://www.sapharmacol.co.za/File_htm/Congress/3-02-01.htm

2-5 Diciembre 2004

OARSI 9th World Congress on Osteoarthritis.Chicago, IL USA

http://www.oarsi.org/ 14-16 Diciembre 2004

BPS Winter Meeting. Univerty of Newcastle

http://www.bps.ac.uk/BPS.html

18-22 Marzo 2005

61st Annual Meeting of the American Academy ofAllergy, Asthma & Immunology (AAAAI). San Antonio, TX

http://www.aaaai.org/members/meeting/future_meetings.stm


Cursos y Másters

ALMIRALL PRODESFARMAAVENTIS PHARMABIOIBÉRICABOEHRINGER INGELHEIMBRISTOL MYERS SQUIBBLABORATORIOS DR. ESTEVEFAES FARMAFARMAINDUSTRIAGRÜNENTHALGRUPO FERRERGLAXO SMITHKLINEIPSEN PHARMALABORATORIOS LÁCERLILLYLABORATORIOS MADAUSLABORATORIOS MENARINIMERCK SHARP DOHMENOVARTIS FARMACÉUTICAPFIZERPHARMACIA SPAINLABORATORIOS ROVILABORATORIOS SALVATSCHERING PLOUGHGRUPO URIACH

SociosCorporativos

CURSOS Y MÁSTERS

Máster en ECONOMÍA DE LA SALUD Y DEL MEDICAMENTODiploma de posgrado en FARMACOECONOMÍA (3ª edición)

Diploma de posgrado en ECONOMÍA DE LA SALUD (2ª edición)

(septiembre 04 - diciembre 05)

Organiza el Instituto de Educación Continua de la Universidad PompeuFabra.

El programa está formado por el DIPLOMA DE POSGRADO ENFARMACOECONOMÍA y el DIPLOMA DE POSGRADO EN ECONOMÍADE LA SALUD y pretende proporcionar una formación especializada eneconomía y gestión de los servicios de salud y del medicamento a todosaquellos profesionales del sector salud y del sector farmacéutico que nodispongan de tiempo para una formación presencial.

Director: Jaume Puig Junoy (Catedrático EU, Departamento de Economía y Empresa, UPF)

Más información:http://www.upf.es/idec/cast/postgraus/dfac/index.htm

Octubre 2004 a junio del 2005

Máster en Gestión de la Información y elConocimiento en Ciencias de la Salud. Facultad deInformática. Universidad Pontificia de Salamanca

http://www.upsa.es/

15-19 Noviembre 2004

Curso práctico en análisis de Farmacocinética /Farmacodinámico avanzado. Depto de Farmacología,Facultad de Medicina Universidad del País Vasco

http://www.socesfar.com/pdf/Triptico-curso.pdf

4-8 Octubre 2004

II Curso de preparación para monitores de ensayosclínicos. SEF. Madrid

http://www.socesfar.com/IIcurso.doc

Octubre 2004 a Diciembre 2005

Máster Universitario en Ensayos Clínicos (Modalidad aDistacia). Depto. de Farmacología, Pediatría yRadiología. Facultad de Medicina de Sevilla

http://www.us.es/ensayos/


XXVI Congreso de la SEFCOMITÉ ORGANIZADORPresidente: Luis San Román del BarrioVicepresidente: Ricardo Tostado MenéndezSecretaria: Mª Luisa Martín CalvoVocales: Rosalía Carrón de la Calle, Alejandro EstellerPérez, Amadeu Gavaldá Monedero, Asunción MoránBenito, Ana Vega Ortiz de Urbina Angoso, Mª ConsueloSancho Sánchez, Mª Angeles Sevilla Toral.

COMITÉ CIENTÍFICOPresidente: Luis San Román del BarrioVicepresidente: Enrique Esquerro GómezSecretaria: Mª José Montero GómezVocales: Mª Isabel Cadavid Torres, José Pedro de la CruzCortés, Antonio García García, Jesús A. García Sevilla,Alfonso Velasco Martín, Matilde Sierra Vega, FranciscoZaragozá García, Antonio Zarzuelo Zurita.

SECRETARÍA CIENTÍFICADepartamento de Fisiología y Farmacología Facultad de FarmaciaCampus Miguel de Unamuno37007 Salamanca

SECRETARÍA TÉCNICA Y AGENCIA DE VIAJESAcción MédicaFernández de la Hoz 61, Entreplanta,28003 MadridTef: 915360814. Fax 915360607Correo-e: [email protected]

PROGRAMA CIENTÍFICO

DOMINGO, 26 de SEPTIEMBRE

17:00-19:00 h. Recogida de Documentación19:00-19:30 h. Recepción en el Ayuntamiento19:30-21:00 h. Visita Turística a la Ciudad21:00 h. Cóctel de bienvenida

LUNES, 27 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDAOXIDO NÍTRICO ALGO MÁS QUE UN VASODILATADORModerador: Dr. D. Juan Esplugues. Valencia

"EFECTO DEL ÓXIDO NÍTRICO: IMPLICACIONES EN LA TERA-PIA DEL CÁNCER"Dra. Dña. Maria Sol Quintero. Londres

"MODULACIÓN DE LA VIA GLUCOLÍTICA POR ÓXIDO NÍTRI-CO EN EL SISTEMA NERVIOSO"Dra. Dña. Angeles Almeida. Salamanca

"EL ÓXIDO NÍTRICO COMO MODULADOR DE LA MUERTECELULAR DURANTE LA REPERFUSIÓN MIOCÁRDICA"Dr. D. David García Dorado. Barcelona

10.30-11.00 h. INAUGURACIÓN

11.00-11.30 h. CAFÉ

11.30-12.30 h. CONFERENCIA PLENARIA"NUEVOS FÁRMACOS EN HEMOPATÍAS: MIELOMA MÚLTIPLECOMO MODELO"Dr. D. Jesús Fernando San Miguel Izquierdo. Salamanca

12.30-14.00 h. COMUNICACIONES ORALES(Sesiones I y II)

14.00-16.00 h. Almuerzo de Trabajo

16.00-17.30 h. MESA REDONDAINNOVACIÓN TERAPÉUTICA IModerador: Dr. D. Santiago Cuellar. Madrid

"APREPITANT, PRIMER ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORESNK1 PARA EL CONTROL DE LAS NÁUSEAS INDUCIDAS POR

QUIMIOTERAPIA"Dr. D. Gonzalo Fernández. Madrid

"NUEVAS INSULINAS: INSULINA GLARGINA"Dr.D. Enrique González Sarmiento. Valladolid

"COMBINACIÓN DE DOSIS FIJAS DE ROSIGLITAZONA-MET-FORMINA: HACIA UN ABORDAJE TERAPÉUTICO GLOBAL DELA DIABETES MELLITUS DE TIPO 2"Dr. D. Rafael Ortega Basagoiti. Madrid

"INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA"Dr. D. Ignacio Alberca Silva. Salamanca

"EPTACOG ALFA ACTIVADO: NUEVA INDICACIÓN EN HEMO-RRAGIAS CEREBRALES"Dr. D. Agustín Arias. Alcalá de Henares

17.30-17.45 h. CAFÉ

PROGRAMA DEFINITIVO

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17.45-19.30 h. MESA REDONDAINNOVACIÓN TERAPÉUTICA IIModerador: Dr. D. Santiago Cuellar. Madrid

"EZETIMIBA Y LA DOBLE INHIBICIÓN DEL COLESTEROL:NUEVOS ABORDAJES EN LA MODIFICACIÓN FARMACOLÓ-GICA DEL METABOLISMO LIPÍDICO"Dr. D. Joaquín Mateos. Madrid

"ADEFOVIR DIPIVOXIL: INNOVACIÓN TERAPÉUTICA ENHEPATITIS B"Dra. Dña. Magdalena Rueda. Madrid

"BLOQUEO TERAPÉUTICO DEL TNF ALFA EN LA ARTRITISREUMATOIDE"Dra. Dña. Sara Marsal Barril. Barcelona

"TERIPARATIDA, UN TRATAMIENTO PARA LA OSTEOPORO-SIS QUE FORMA HUESO NUEVO"Dra. Dña. Carmen Garcés. Madrid

"DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS BIOTECNOLÓGI-COS Y SU APLICACIÓN EN LA CIRUGÍA TRAUMATOLÓGI-CA. DIBOTERMINA ALFA"Dr. D. José Cabrera. Madrid

MARTES, 28 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDAPLANTEAMIENTOS ACTUALES EN EL TRATAMIENTO DELDOLORModerador: Dr. D. Clemente Muriel. Salamanca

"FACTORES TRÓFICOS Y REGULACIÓN DE LA PERCEPCIÓNDEL DOLOR"Dra. Dña. María Amor Hurlé González. Santander

"BASES GENÉTICA DEL DOLOR"Dr. D. Rogelio González Sarmiento. Salamanca

"COMBINACIÓN PARACETAMOL-TRAMADOL"Dr. D. Luis Miguel Torres Morera. Cádiz

10.30-11.00 h. CAFÉ

11.00-12.00 h. CONFERENCIA PLENARIA"NUEVOS ASPECTOS DE LOS INHIBIDORES SELECTIVOS ENLA FARMACOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICASINFLAMATORIAS"Dr. D. Julio Cortijo. Valencia

12.00-13.30 h. COMUNICACIONES ORALES(Sesiones III y VI)


15.30-16.30 h. SESIÓN DE POSTERS (I)

17.00. Salida de Autobuses para Fiesta Campera

MIÉRCOLES, 29 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDALA NATURALEZA: UNA FUENTE INAGOTABLE DE MEDICA-MENTOSModerador: Dr. D. Francisco Zaragozá. Alcalá deHenares

"ETNOFARMACOLOGÍA"Dr. D. Guy Balansard. Marsella

"LAS PLANTAS MEDICINALES Y LA INNOVACIÓN FARMA-COLÓGICA"Dra. Dña Lucinda Villaescusa Castillo. Alcalá deHenares

"FIBRA SOLUBLE Y PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR" Dra. Dña. Rosa Solá. Reus

"MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA DEANGIOTENSINA -II POR ALCALOIDES NATURALES Y SEMI-SINTÉTICOS"Dra. Dña Mª Jesús Sanz Ferrando. Valencia

10.30-10.45 h. CAFÉ

10.45-11.30 h. SESIÓN DE POSTERS (II)

11.30-12.30 h. CONFERENCIA PLENARIA"DESARROLLO DE FÁRMACOS, ENSAYOS CLÍNICOS YREPERCUSIÓN EN LA PRÁCTICA TERAPÉUTICA"Dr. D. Jesús Frías Iniesta. Madrid

12.30-14.00 h. MESA REDONDAUNIVERSIDAD Y EMPRESA: TESIS, ANTÍTESIS, SÍNTESISModerador: Dr. D. Arturo Pérez Eslava.

"INSPIRACIÓN O SUDOR: ¿QUÉ SE BUSCA EN UNA COLA-BORACIÓN?"Dr. D. José Luis Díaz. Barcelona

"EL ESTADO ACTUAL DE COLABORACIONES ENTRE LAUNIVERSIDAD E INDUSTRIA: UNA INCUBADORA PARASTART-UPS?"Dra. Dña. Mabel Loza. Santiago de Compostela

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"LA IMPLANTACIÓN DE UNA EMPRESA DE BIOTECNOLO-GÍA, CÓMO PASAR DE LA IDEA A SU EJECUCIÓN"Dra. Dña. Nuria Arroyo de Prada. Derio

BUSCANDO AL PEZ GORDO: COMO INTERESAR AL CAPI-TAL RIESGO EN TU INVESTIGACIÓN.Dra. Dña. Julia Winter. Barcelona


16.00-17.00 h. SESIÓN DE DISCUSIÓN DEPOSTERS (I y II)

17.00-19.30 h. MESA REDONDALA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA EN FARMACOLOGÍAModerador: Dra. Dña. Dolores Ivorra . Valencia

"LA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA EN LASFACULTADES DE VETERINARIA: LA EXPERIENCIA DE LAUNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA"Dra. Dña. Margarida Arboix. Barcelona

"LA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICAEN LAS FACULTADES DE MEDICINA: ¿FARMACOLOGÍACLÍNICA O TERAPÉUTICA?"Dra. Dña. Dolors Capellà . Barcelona

"LA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICAEN LAS FACULTADES DE FARMACIA: LA FARMACIA CLÍ-NICA Y LA ATENCIÓN FARMACÉUTICA"Dra. Dña. Dolores Ivorra. Valencia

"LA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICAEN LAS FACULTADES DE ODONTOLOGÍA: ¿FARMACOLO-GÍA CLÍNICA O TERAPÉUTICA?"Dra. Dña. Sílvia Sánchez. Barcelona

19.30-21.00 h. ASAMBLEA DE LA SOCIEDAD.ENTREGA DE PREMIOS

21.30 h. CENA DE CLAUSURA (Palacio Figueroa)

OS ESPERAMOS EL AÑO QUE VIENE EN:


Recientemente, los estudios sobre el consu-mo de vino han recibido una considerableatención, tanto por parte de la comunidadcientífica como del público en general. La bajaincidencia de cardiopatía isquémica y de otrasenfermedades cardiovasculares en la pobla-ción del sur de Francia, a pesar de tener unadieta rica en grasas saturadas y unos factoresde riesgo similares a los de otros países indus-trializados (escaso ejercicio, elevado consumode tabaco, etc.) ha sido atribuida a un mayorconsumo diario y moderado de vino, espe-cialmente de vino tinto por dicha población(fenómeno que se denomina la paradoja fran-cesa) (Renaud y De Lorgeril, 1992).

Como los efectos beneficiosos y protectoresdel vino son totalmente independientes desu contenido en alcohol, a lo largo de estosúltimos años se han llevado a cabo intensasinvestigaciones para identificar los princi-pios activos responsables. Aunque dichosprincipios activos todavía no se conocen,posiblemente debido a la compleja mezcla desustancias presentes en el vino con efectosopuestos sobre el sistema cardiovascular ysanguíneo, existen varias moléculas candida-tas, entre las que se encuentran diversoscompuestos de naturaleza polifenólica. Ellohace que el vino y las bebidas relacionadas

constituyan una buena fuente para la bús-queda de nuevos fármacos con potencialactividad sobre dichos sistemas.

Con todos estos antecedentes y teniendo,además, en cuenta que dos de los factores deriesgo cardíacos más importantes y conoci-dos son la hipertensión y los trastornos de lahemostasia sanguínea (p. ej.: alteraciones dela agregación plaquetaria, normalmente ori-ginadas por la presencia de aterosclerosis, lacual, a su vez, puede aparecer a consecuenciade una presión arterial elevada), hemos creí-do que podría resultar interesante el realizarpor primera vez un estudio comparativo delos potenciales efectos vasodilatadores yantitrombóticos de los isómeros del resvera-trol (RESV; 3,4',5-trihidroxiestilbeno): cis-res-veratrol (c-RESV) y trans-resveratrol (t-RESV) (Figura 1), dos compuestos polifenóli-cos naturales presentes en los vinos (espe-cialmente en los vinos tintos). Este trabajo hasido realizado persiguiendo básicamente lossiguientes objetivos:1.Establecer la importancia que la isomería

pueda tener en los efectos biológicos pro-ducidos.

2.Intentar conocer en detalle los mecanismospor los cuales actúan el c-RESV y el t-RESVque nos permitan dilucidar si dichos com-

PREMIO EN FARMACOLOGÍA 2003

Fraiz N, Alcaide C, Álva-rez E, Cano E, Orallo FDepartamento deFarmacología. Facultad deFarmacia. Universidad deSantiago de Compostela.

Correspondencia:Dr. Francisco OralloDepartamento deFarmacología. Facultad deFarmacia. CampusUniversitario Sur. 15782Santiago de Compostela (La Coruña).

EFECTOS CARDIOVASCULARES YANTITROMBÓTICOS DE LOS ISÓMEROS CIS YTRANS DEL RESVERATROL. ESTUDIO COMPARATIVOFraiz N, Alcaide C, Álvarez E, Cano E, Orallo F.

Recientemente, los estudios sobre el consumo de vino han recibido una considera-ble atención, tanto por parte de la comunidad científica como del público en gene-ral. La baja incidencia de cardiopatía isquémica y de otras enfermedades cardio-vasculares en la población del sur de Francia, a pesar de tener una dieta rica engrasas saturadas y unos factores de riesgo similares a los de otros países indus-trializados (escaso ejercicio, elevado consumo de tabaco, etc.) ha sido atribuida aun mayor consumo diario y moderado de vino, especialmente de vino tinto pordicha población (fenómeno que se denomina la paradoja francesa) (Renaud y DeLorgeril, 1992).

puestos pueden estar implicados en los efec-tos protectores del consumo moderado y pro-longado de vino frente a la incidencia de

diversas patologías cardiovasculares e inten-tar explicar el fenómeno de la paradoja fran-cesa antes mencionado. Es de esperar quetodo ello pueda luego servir como base parael desarrollo de nuevos fármacos fármacosvasoactivos y antitrombóticos.

Efectos vasculares en la aorta de rataEn anillos de aorta de rata, los efectos farma-

cológicos de los dos isómeros del RESV fueroncualitativamente diferentes. Así, el t-RESV pro-dujo un efecto vasorrelajante característicodependiente del endotelio que parece ser debidoa un incremento de la actividad de la vía de la L-arginina-óxido nítrico (NO*)/guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMP cíclico, GMPc), posi-blemente a través de la inhibición de la actividadde la nicotinamida adenina dinucleótido/nicoti-namida adenina dinucleótido fosfato[NADH/NADPH o NAD(P)H] oxidasa vascular(Figura 2), subsiguiente disminución de la sínte-sis celular basal de radicales superóxido (O2*-) y,por consiguiente, de la biotransformación delNO* por dichos radicales (para más detalles verOrallo y cols., 2002).

Por otro lado, los efectos del c-RESV fueronindependientes de la presencia de endotelio.De este modo, el c-RESV (10 µM-0,1 mM) relajócompletamente, de forma dependiente de laconcentración y casi con igual eficacia, las con-tracciones inducidas por noradrenalina (NA, 1µM), 12-miristato 13-acetato de forbol [PMA, 1µM; un conocido activador de la proteína cina-sa C (PKC)] o por altas concentraciones de KCl(60 mM) en anillos intactos de aorta de rata[CI50: 4,60 ± 0,24 µM, 4,55 ± 0,27 y 4,68 ± 0,26µM, respectivamente; n= 5, P > 0.05]. Sin embar-go, el c-RESV no modificó la respuesta contrác-til producida por el ácido okadaico (1 µM), unconocido inhibidor de distintas isoformas de laserina/treonina proteína fosfatasa.

La eliminación mecánica del endotelio y/o elpretratamiento de los anillos de aorta con DIDS(0.2 mM, un bloqueante de distintos subtiposde canales de Cl-), tamoxifeno (5 µM, un anta-gonista de los receptores estrogénicos), gliben-clamida [10 µM, un inhibidor selectivo de loscanales de K+ sensibles al ATP (KATP)], tetraetila-monio [2 mM, un bloqueante no selectivo de loscanales de K+ de gran conductancia activadospor Ca2+ (KCa) y de otros canales de K+], ODQ (1µM, un conocido inhibidor de referencia de laguanilil ciclasa) y MDL 12330A (20 µM, un inhi-bidor de la adenilil ciclasa) no alteró significati-vamente los efectos vasodilatadores del c-RESV.

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Figura 1 | Estructuras químicas del t-RESV y del c-RESV

Figura 2 | Interferencia del t-RESV con la vía L-arginina-NO*-GMPc en células vasculares(miocitos y células endoteliales)

En los estudios realizados con Ca2+ radioacti-vo, el c-RESV (10 µM-0,1 mM) no modificó lacaptación basal de 45Ca2+ ni el flujo de entradade 45Ca2+ inducido por la NA (1 µM) o por ele-vadas concentraciones de KCl en anillos deaorta de rata con o sin endotelio.

Además, el c-RESV (0,1 mM) no produjo efec-tos significativos en la producción basal denucleótidos cíclicos [GMPc y adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMP cíclico, AMPc)] nirevirtió los efectos inhibitorios de la NA (1 µM)o de elevadas concentraciones de KCl (60 mM)sobre la biosíntesis de GMPc y AMPc en mioci-tos cultivados de aorta de rata.

Todos estos resultados sugieren que:a) Los efectos vasorrelajantes producidos por

el c-RESV en anillos de aorta de rata parecenser debidos a una inhibición de alguno delos mecanismos implicados en el efecto con-tráctil producido por el incremento de laactividad enzimática de la PKC (Figura 3).

b) Los efectos vasculares causados por el c-RESV en la aorta de rata no son mediadospor un aumento en las concentraciones cito-sólicas de nucleótidos cíclicos en las célulasmusculares lisas a través de la activación dela adenilil o de la guanilil ciclasa ni tampocoson debidos a una acción bloqueante de loscanales transmembrana lentos de calcio(dependientes de voltaje de tipo L y opera-dos por receptor) o de los canales de Cl-

dependientes de Ca2+ .c) La activación de los KATP y de los KCa, el

incremento de la defosforilación de la cade-na ligera de miosina y/o la activación de losreceptores estrogénicos de tipo β presentesen los miocitos de la aorta de rata. tampoco

parecen estar implicados en los efectos vaso-dilatadores del c-RESV.

Efectos antiagregantes en plaquetas humanasA diferencia de lo que sucede en aorta de rata

y al igual que ocurre en macrófagos peritonea-les de rata (Leiro y cols., 2004), en plaquetashumanas los efectos farmacológicos de los dosisómeros del RESV fueron cualitativamentesimilares, lo que demuestra que la conforma-ción espacial diferente del c-RESV con respectoa la del isómero trans no parece modificar sen-siblemente su interacción con las posibles dia-nas celulares en estas células sanguíneas.

El estudio de la posible actividad antiagre-gante/antitrombótica de los isómeros cis y transdel RESV se realizó con plaquetas aisladas pro-cedentes de sangre humana. Mediante turbidi-metría comprobamos el efecto del c-RESV y delt-RESV (10 µM-0,1 mM) sobre la agregación delas plaquetas inducida por diversos agentes.Frente a trombina (0.25 U/ml) sólo se observóuna ligera inhibición con las concentración másalta utilizada de c-RESV y t-RESV (0.1 mM). Laagregación inducida por PMA (0.2 µM) no sevio afectada. Al provocar la activación de lasplaquetas mediante el uso de tapsigargina (25nM), un fármaco que incrementa los nivelesintracelulares de calcio ([Ca2+]i) a través de lainhibición de la ATPasa de calcio presente en elsistema tubular denso plaquetario, pudimosobservar que el c-RESV y el t-RESV inhiben, deforma dependiente de la concentración, la res-puesta producida. Asimismo comprobamos,mediante experimentos realizados con la sondafluorescente FURA-2, que el c-RESV y el t-RESV inhiben el incremento de [Ca2+]i provoca-do por la tapsigargina. Cuando se utilizó comoagente inductor de la agregación un ionóforodel calcio (la ionomicina, 25 nM) se observó queel proceso de agregación causado se veía poten-ciado por la presencia de c-RESV o t-RESV. Enexperimentos llevados a cabo con FURA-2constatamos que el aumento en [Ca2+]i provoca-do por la ionomicina se veía notablementeincrementado en presencia de cualquiera de losdos isómeros. Sin embargo no se modificaba elincremento de [Ca2+]i inducido por trombina.

Utilizando plaquetas marcadas con [3H]-5-hidroxitriptamina estudiamos el efecto del c-RESV y del t-RESV sobre la secreción plaqueta-ria. El efecto encontrado guarda relación con suefecto sobre la agregación, de manera que prác-ticamente no se modifica cuando se induce lasecreción con trombina o PMA y se ve poten-

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Figura 3 | Interferencia del c-RESV con la activación de la PKC en célula lisa vascular

ciada cuando el agente desencadenante es laionomicina.

Otro aspecto estudiado ha sido el posibleefecto de los dos isómeros del RESV sobre lafosforilación de proteínas en residuos de tirosi-na causada por los estímulos mencionadosanteriormente. De nuevo los efectos más desta-cables se obtuvieron cuando los plaquetas eranactivadas por tapsigargina o ionomicina. En losdos casos se produce una disminución del nivelde fosforilación causado por el estímulo, peromientras que el descenso encontrado con tapsi-gargina se debe a la inhibición de la respuestaprovocada, en el caso de la ionomicina se debea la potenciación que se produce en el nivel decalcio citosólico alcanzado, ya que el perfil defosforilación hallado es similar al que seencuentra cuando se utilizan concentracionesmayores de agente ionóforo. Además, la pre-sencia simultánea de cualquiera de los isóme-ros del RESV e ionomicina provoca la proteoli-sis de componentes del citoesqueleto comoconsecuencia de la activación de la calpaína,hecho que también se observa con concentra-ciones mayores de ionóforo.

Estos resultados indican que el c-RESV y el t-RESV interfieren claramente con los mecanis-mos de homeostasis de calcio en las plaquetashumanas.

Teniendo en cuenta los efectos farmacológi-cos descritos para el c-RESV y el t-RESV en elpresente estudio y asumiendo que ambos isó-meros exhiban un comportamiento similar enlos vasos sanguíneos humanos y de rata, pode-mos concluir que:1) Los efectos cardioprotectores beneficiosos

producidos por el consumo de alimentos ybebidas que contienen RESV (principalmen-te el vino tinto) pueden ser debidos a losefectos combinados de ambos isómeros.

2) Estos compuestos polifenólicos pueden ser-vir como modelo (plantilla) para el desarro-llo (diseño y síntesis) y posterior introduc-ción en terapéutica de nuevos fármacosvasoactivos y antitrombóticos con índiceterapéutico más alto, esto es, más eficaces ymenos tóxicos que los comercializados hastala fecha, capaces de aportar nuevas solucio-nes al tratamiento/prevención de diferentespatologías cardiovasculares.

AgradecimientosEste trabajo ha sido financiado por el

Ministerio de Ciencia y Tecnología (proyectosSAF2000-0137 y SAF2002-0245), por la Xunta deGalicia (proyecto PGIDIT02BTF20301PR) y porla ayuda económica recibida con la concesióndel Premio en Farmacología 2003 (SociedadEspañola de Farmacología/laboratoriosAlmirall-Prodesfarma).

LA SEF INFORMA


1. Leiro J, Álvarez E, Arranz JA, Laguna R, UriarteE, Orallo F (2004). Effects of cis-resveratrol oninflammatory murine macrophages: antioxidantactivity and down-regulation of inflammatorygenes. J Leukoc Biol 75: 1156-1165.

2. Orallo F, Álvarez E, Camiña M, Leiro JM,Gómez E, Fernández P (2002). The possibleimplication of trans-resveratrol in the cardiopro-tective effects of long-term moderate wine con-sumption. Mol Pharmacol 61: 294-302.

3. Renaud S, De Lorgeril M (1992). Wine, alcohol,platelets and the French paradox for coronaryheart disease. Lancet 339: 1523-1526.

BIBLIOGRAFÍA


La Zenia fue un lugar ideal para los objeti-vos del GEN, hablar de buena neurociencia(de sinapsis fundamentalmente) en unambiente de amistad. Lo primero se alcanzócon un excelente programa de comunicacionesorales, impartidas en su mayoría por jóvenesbecarios, pre- o postdoctorales, a una audienciade 92 participantes del País Vasco, Cataluña,Madrid, Murcia, Alicante, Valladolid,Canarias, Andalucía, Navarra y Milán. Las 50Comunicaciones se agruparon en 8 sesiones yuna conferencia sobre células progenitoras,que impartió Ana Sánchez (U. Valladolid).

La sesión 1 se dedicó a canales iónicos, clo-ruro, calcio, de unión intercelular, nicotíni-cos, en temas relacionados con mecanismosde acción de diversos compuestos (gaban-pentina, flustra foliácea), la curiosa libera-ción de ATP por hemicanales de unionesintercelulares (¿para qué?), o los cambios delas propiedades de los canales con la diferen-ciación celular. Esta sesión corta ya es tradi-cional y se hace, para abrir boca, en la tardedel miércoles, primer día de encuentro de losparticipantes en el GEN. Muchos somos yaviejos conocidos (un 50%) pero el GEN siem-pre atrae caras nuevas (otro 50%), y eso esexcelente. Tras un exuberante buffet, fueobligado el paseo por la playa; con 20ºC detemperatura, a pesar de la época prenavide-ña en que se celebra el GEN, el mar tiraba denosotros. Los jóvenes descubrieron en laplaya su "discoteca" particular y ya no falta-rían a la cita con la arena ninguna noche, que

transcurría entre cuentos, cantos y carreras.Todo esto me lo imagino, por lo que secomentaba al día siguiente; yo cambiaba devida a media noche es decir, me iba a dormir.

El jueves del 11 de diciembre fue muy inten-so, cosa habitual en el GEN. Comenzamos conla sesión segunda, dedicada a receptores ytransportadores y conocimos que la argininaes un freno para la expansión de receptoresnicotínicos α7. Supimos también de proteínas,factores de transcripción y lazos citoplasmáti-cos que regulan la expresión de receptoresnicotínicos diversos, y de curiosas moléculascomo la galantamina, que modulan positiva yalostéricamente el receptor nicotínico, un efec-to controvertido. No podrían faltar los canna-binoides, que regulan cada vez más funcionessinápticas, ahora las noradrenérgicas y seroto-ninérgicas, ni los nuevos inhibidores selectivosde la recaptación de varios neurotransmisores,ni las señales de calcio en varios tipos neuro-nales y en células adenohipofisarias.

Los mecanismos moleculares y electrofisio-lógicos de la exocitosis fueron objeto de dossesiones, lo que no es extraño en el GEN, siconsideramos que la liberación de neuro-transmisores constituye la base de la comu-nicación entre neuronas y entre éstas y lascélulas efectoras que inervan. Que si la secre-ción independiente de calcio, que si la modu-lación por neurotransmisores de variascorrientes iónicas, que si el transporte devesículas secretoras, su dependencia de cal-cio y de cascadas de señalización intracelular

GEN XXIV

Correspondencia:Dr. Antonio G. GarcíaInstituto Teófilo GarcíaDepto. de Farmacología yTerapéuticaFacultad de Medicina, UAM

Crónica del GEN XXIVAntonio G. García

El doctor Francisco Sala (Universidad Miguel Hernández) y sus colaboradores de laUniversidad de Alicante (Mercedes Palmero, Victoria Maneu, Juan L. Bellot, MiguelÁngel Company y Miguel Sanz) nos citaron en la oriolana playa de la Zenia, en elhotel del mismo nombre, a pie de las históricas aguas mediterráneas, para cele-brar la reunión número XXIV del GEN (Grupo Español de Neurotransmisión). En añosanteriores nos dimos cita en lugares más fríos, Viella 2001 (Juan Comella, U. deLérida) y Montserrat en 2002 (Eduardo Rodríguez Ferré, CSIC / U. de Barcelona).En 2004 iremos a Molina de Segura (María Trinidad Herrero, U. de Murcia) y en2005 a algún pueblecito de Bilbao o Santuario de San Sebastián (Javier Meana, U.del País Vasco).

y de varias encrucijadas metabólicas, que si nuevosmodelos de rodajas de médula adrenal para estudiosmás fisiológicos de señales de calcio y de exocitosis y(no podían faltar) un cúmulo de comunicacionessobre el análisis cinético, fino y biofísico, de las espi-gas amperométricas proporcionadas por la exocito-sis de una sola vesícula. También fueron objeto deestudio las proteínas de la maquinaria neurosecreto-ra y la regulación por el citoesqueleto de la dinámi-ca vesicular.

Estamos todavía en el jueves 11, que se cerró conuna sesión de señales de calcio, en la que se habló dela entrada capacitativa y la regulación de la corrienteICRAC por microdominios de calcio, la regulación delcalcio por la calbindina, el retículo endoplásmico y lacalmodulina. Tras esta intensa jornada aún nos que-daron fuerzas para irnos a Molina de Segura (Murcia),en donde celebramos la conferencia de divulgacióncientífica sobre células madre (Ana Sánchez) y, tras elprecioso concierto navideño del Orfeón FernándezCaballero de Murcia, nos tomamos un generosoágape que nos ofreció la Fundación de EstudiosMédicos de Molina de Segura (FEM) y elAyuntamiento, en colaboración con el Restaurante "ElPortal de la Condesa". Me consta que cuando, pasabala media noche, llegamos a La Zenia, sólo unos pocosnos fuimos al lecho acogedor, para dormirnos con elmurmullo de las olas. Los demás, a la arena.

La mañana del viernes la dedicamos siempre ahacer una excursión cultural. Esta vez aprovechamosla exposición oriolana "La Luz de las Imágenes", en lacatedral, el palacio obispal, las iglesias de Santiago,Santas Justas y Rufina, y el convento - colegio deSanto Domingo, "El Escorial de Levante". Esta modade hacer exposiciones culturales, que se inició enCastilla con "Las Edades del Hombre", se han exten-dido a otros lugares como Murcia, Valencia y ahoraOrihuela. Es una idea magnifica, ya que contribuye arestaurar nuestro fantástico y rico patrimonio culturaly a darlo a conocer, ya que muchas de las obras queadmiramos, incluido un magnífico Velázquez("Tentación de Santo Tomás"), varias esculturas deSalzillo y preciosos manuscritos y libros incunables,unido a los propios edificios rehabilitados, pertene-cen a conventos, palacios monasterios que no sepueden visitar. Josefina fue también un hallazgooriolano estupendo ya que nuestra joven guía, licen-ciada en arte, derrochó entusiasmo y buena técnicapedagógica. Cuando todos corríamos al autobúspara regresar, Miguel Ángel Company dirigió miatención hacia una diminuta casa de pueblo, endonde Miguel Hernández pasó su infancia y juven-tud con sus padres. No resistí la tentación de ir averla y pedí a Miguel Ángel que dijera al conductordel autobús que me esperara. En el patio y huerto dela casa, bajo la tosca higuera en donde MiguelHernández se sentara a escribir, recordé uno de susversos, que brota de mis labios con frecuencia, sindarme cuenta:

<<Arena del desierto soy,desierto de sed;oasis es tu boca

donde vengo a beber.Boca, oasis abierto

a todas las arenas del desierto.Húmedo punto

en medio de un mundo abrasador,el de tu cuerpo, el tuyo,

que nunca es de los dos>>

La tarde del viernes la dedicamos a los mecanismosde muerte neuronal y de neuroprotección farmacológi-ca, un tema que cada año cobra más peso en el GEN. Severtió la idea de que los inhibidores de la acetilcolines-terasa (ACE) no eran neuroprotectores por el merohecho de inhibir la enzima; así, la galantamina, que esun inhibidor enzimático pobre, posee efectos neuro-protectores que se vinculan a los receptores nicotínicos.En esa línea se presentaron nuevos derivados de tacri-na con efecto dual, inhibición de la ACE y neuropro-tección, entre los que destaca el "promotor de calcio"ITH 4012. También resulta llamativa la observación deun efecto neuroprotector de galantamina y de un posi-ble efecto sinérgico con memantina, un antagonista delreceptor NMDA para glutamato. El denominado"estrés reticular", que consiste en la depleción de calciodel retículo endoplasmático y en la activación de la cas-cada apoptótica, despierta gran interés, ya que estemecanismo parece estar implicado en la apoptosis neu-ronal que acontece en enfermedades neurodegenerati-vas. Tuvimos también esa tarde comunicaciones, rela-cionadas con esterasas que producen neuropatías, unestudio electrofisiológico sobre la función neuromus-cular en un modelo animal de atrofia muscular espinal,muerte excitotóxica asociada a liberación de glutamatoy a óxido nítrico, estrés oxidativo, o neurotoxicidadasociada al metilmercurio.

La última sesión del sábado por la mañana se dedi-có a mecanismos de neurotransmisión, por ejemplo,la inhibición de la liberación de glutamato, o el aumen-to de la expresión de los receptores AMPA ocasionadopor la ACE, la facilitación de la neurotransmisión puri-nérgica por galantamina, la inducción de plasticidadneuronal asociada al transportador de tacrina, la deter-minación de cantidades infinitesimales de neurotrans-misores con espectrometría de masas o la identificaciónde marcadores moleculares y dianas terapéuticas parala depresión mayor, utilizando microplacas de ADN encerebro humano postmortem.

En la cena de clausura del viernes regalamos a nues-tros organizadores, Francisco Sala y colaboradores,unos buenos "caldos" y quedamos emplazados para elGENXXV en Molina de Segura, en diciembre de 2004.Muchas gracias profesor Francisco Sala Merchán ycolaboradores, por haber organizado tan memorableevento. No olvidaremos La Zenia ni a nuestros ami-gos de las universidades Miguel Hernández y deAlicante, que tan bien nos acogieron.

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Farmacología Actualidad en y Terapéutica · 2006-04-07 · Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, C/ Arzobispo Morcillo,