Download pdf - Résumons l’aventure… Validation des procédés de nettoyageadmin.net6.fr/datas/cleancells/fichier/nettoyage.pdf · re-nettoyage • Temps maxi. entre nettoyage et stérilisation

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P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

Valider une méthode de nettoyage, c’estdémontrer scientifiquement, de manièredocumentée, que les différentes étapesd’un procédé de nettoyage, conduisent

à obtenir une surface ne comportant pasde contamination résiduelle supérieureà une limite préalablement fixée, et ceci

de manière reproductible.

Résumons l’aventure…

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Après un bref rappel des textes importantsil a été demandé aux participants, à partird’un principe de jeu par équipe, de« balayer » en une dizaine d’épreuves, lespoints clés à aborder lors de la validation dunettoyage

L’approche de l’atelier…

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La validation du nettoyage

Une aventure dont vous êtes le héros!

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Validation du nettoyage…

…Rappels concernant lesréglementations, guides etdocuments utiles

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1. Les principaux acteurs

FDA

PIC

PIC/SBPF GMP

ICH

PDA?

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1. Les principaux acteurs• Organisations réglementaires : U.S.A

– La FDA : Food and Drug Administration– édite (liste non exhaustive) :

• Les GMP : Good Manufacturing Practices qui ont forcede loi

• Les « Inspection Technical Guide » (ITG)• Les « Guidance For Industry »• Divers Programmes : Compliance Program, Compliance

Policy Guide…..

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• Organisations réglementaires : Europe– La Commission Européenne :– vote les directives européennes– édite (liste non exhaustive) :

• les BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication, guideEUDRALEX Vol. 4, Direction Générale Entreprises -Unité F2 (Produits Pharmaceutiques et cosmétiques)

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• Les organisations d ’origineinstitutionnelle– PIC : Pharmaceutical Inspection

Convention• Fondée en 1971 par EFTA (European Free Trade

Association) pour :– Harmonisation des GMP– Reconnaissance mutuelle des inspections– Formation des Inspecteurs

• 18 pays membres à ce jour

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1. Les principaux acteurs• Les organisations d ’origine

institutionnelle– PIC/S : Pharmaceutical Inspection Co-

operation Scheme• créé en 1995 car depuis 1993, accords avec autres pays

signés par CE– Pas de statut légal– Échange d ’information– Focalisation sur formation des inspecteurs– Travail sur Guides GMP pour Europe

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• Les organisations d ’origineinstitutionnelle– ICH : International Conference of

Harmonisation, fondée en 1989• Groupes d ’experts composés de :

– Organisations réglementaires– Associations Industrielles– Japon, USA, Europe + Observateurs OMS, Canada, EFTA

• Travaille sur Qualité, Sécurité, Efficacité des nouveauxmédicaments

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• Les associations d ’origine Industrielle– PDA : Parenteral Drug Association (1946)

• 9.500 membres• Leader dans le domaine parentéral

• But : faire avancer la technologie pharmaceutique endéveloppant des informations scientifiques, techniqueset de la formation pour l ’industrie et les autoritésréglementaires.

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2. Les Textes réglementaires

• Européens : fabrication– Guide BPF (GMP)

• § 5.19 : « l’utilisation de procédures de nettoyaged’efficacité connue »

• § 5.20 : « Les mesures prises pour éviter lacontamination croisée ainsi que leur efficacité doiventêtre contrôlées périodiquement selon des procéduresprévues »

• Annexe 15 : section 6 - Validation du nettoyage

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2. Les Textes réglementaires

• Américains : fabrication– 21 CFR 211 : Good Manufacturing

Practices• §211.67 : equipment cleaning and

maintenance• Rien de spécifique concernant la validation du

nettoyage

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3. Les Guides

• Les Guides de la FDA– Cleaning Validation Inspection Guide 1993– FDA CDRH Guidance for Sterilants &

Disinfectants, 1/3/00

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3. Les Guides

• Les Guides des organisationsinstitutionnelles– PIC/S :

• Draft Annexe 15 du guide BPF

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3. Les Guides

• Les Guides des organisationsinstitutionnelles– ICH

• Q3A : Impurities in New Drug Substances• Q3B : Impurities in New Drug Product• Q3C : Impurities, Residual Solvents

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3. Les Guides

• Les Guides des organisations d ’origineindustrielle– PDA :

• Technical Report # 29 : « Points to consider forCleaning Validation » - 1998 ; 22 pages

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4. Sites Internet utiles

– FDA : www.fda.gov– CE : dg3.eudra.org– ICH : www.ich.org– PIC/S :www.picscheme.org– PDA : www.pda.org– Agence Canada : www.hc-sc.gc.ca (syntaxe à

vérifier)

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• Définir les étapes clés de la validation• Vérifier les pré-requis• Définir les paramètres de temps critiques• Lister les traceurs potentiels• Avantages et inconvénients des

différentes méthodes de prélèvement• Stratégie de prélèvement sur un train

d’équipements

Liste des épreuves du jeu (1/2)

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• Sélection de composants d’équipementsfacilitant le nettoyage et sa validation

• Détermination des limites d’acceptationde contamination microbienne (produitnon stérile) et chimique

• Approche matricielle de la validation• Analyse de remarques d’inspection FDA

(FDA-483)

Liste des épreuves du jeu (2/2)

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1. Validation des procédés de nettoyage, méthodologie générale:

1/ Détermination de la stratégie (pourquoi, quels gainsquels moyens, quoi, délais, type d’approche, constitution de l’équipe de pilotage...)2/ Définition des éléments concernés (équipementsde production, produits fabriqués, méthodes de nettoyage)3/ Sélection des contaminants à rechercher4/ Détermination des critères d’acceptation (y compris reproductibilité)

5/ Choix et validation des méthodes de prélèvement6/ Choix et validation des méthodes d’analyse7/ Détermination du nombre d’essais8/ Rédaction du protocole de validation9/ Expérimentations sur le terrain (peuvent entraînerdes modifications- optimisations sur les protocoles)10/ Rédaction du rapport de validation (protocoleenrichi des résultats, des modifications réalisées et des conclusions)11/ Suivi et maîtrise des changements...........................

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2. Suis je prêt à valider? les pré-requis:(étapes indispensables avant la validation proprement dite)

Équipements ànettoyer qualifiés?

Personnel forméet qualifié?

Procédé de fabricationstabilisé et nombrede lots suffisant?

Moyens de nettoyagequalifiés?

Procédés de nettoyageoptimisés, décrits,réalistes?Définition des niveaux

de propreté à atteindre?

Connaissanceet maîtrise desflux adjacents?

Environnement etlocaux qualifiés?

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3. Limites de temps critiques

• Temps de contact produit, péremptions, tempscritiques dans les procédés de nettoyage• Entre l’utilisation et le nettoyage• Nombre maxi. de lots successifs•Temps maxi. sans utilisation ou délai maxi. avantre-nettoyage• Temps maxi. entre nettoyage et stérilisation• Temps de transfert des échantillons• Temps critiques sur les méthodes de prélèvementet les méthodes d’analyse

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4. Quels contaminants rechercher?

• Principes actifs (le + fréquent)• Contamination micro biologique (fréquent)• Traces de produits de nettoyage (fréquent)• Produit de dégradation des p. a.• Excipients (y compris arômes, colorants…)• Particules, souillures solides, fibres• Protéines, débris de cellules...(biotechnologies.)

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5. Comparaison des méthodes de prélèvement:A v a n t a g e s I n c o n v é n i e n t s

P r é l è v e m e n t s d e s u r f a c e A d a p t é à d e s é q u i p e m e n t s v a r i é s . C a r t o g r a p h i e d e l a c o n t a . R é s i d u e l l e . V é r i f . C i b l é e . M é t h o d e p r é f é r é e « F D A »

N é c e s s i t é d e v a l i d e r l a m é t h o d e d e p r é l è v t . D é p e n d d u p l a n d ’ é c h a n t i l .

R i n ç a g e

F a c i l e à m e t t r e e n œ u v r e . S u r f a c e s i n a c c e s s i b l e s . M é t h o d e a c c e p t é e « F D A » s o u s c o n d i t i o n s

P a s d e c a r t o g r a p h i e d e l a c o n t a . R é s i d u e l l e . R e n d e m e n t d u p r é l è v t . ? S é c u r i t é e t c o û t s i a u t r e q u e e a u .

P l a c e b o

B o n n e s i m u l a t i o n . F a c i l e à r é a l i s e r

H o m o g é n é i t é d e l a r é c u p . C o û t . P a s d e c a r t o g r a p h i e d e l a c o n t a . D i l u t i o n i m p o r t a n t e . « P a s F D A »

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6. Stratégie de prélèvement

SOLUTIONFILTREE

30 L

HUBLOT

CLOISON

AZOTE

SOLUTION AFILTRER

FILTRE (0,22 µm)

FILTRE

(0,22 µm)

EVENT

SONDE30 L

XX

XX

X

XXX

X

X

XX

X

XX

X

X

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7. Sélection de composants d’équipements

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Types de vannes

Pas de rétention

Xtype NA-Valve

Pas de rétention

Xà membrane

Parties masquées

XVanne papillon simple

Rétention de liquide

Xà boisseau sphérique

JustificatifA ne pas recommander

NeutreRecommandé

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Types de raccords

Démontable , stérilisable,

rétention mini

Xclampsferrules

Pas de rétention si orbitale

Xsoudés

RétentionXfiletés

Démontage et nettoyage aisé

Xtype DIN, SMS


NeutreRecommandé

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Pompes de répartition

Facilement nettoyable (1 pièces)

Xtemps/pression

Aucun contact avec le produit

Xpéristaltique

Facilement nettoyable (2 pièces)

Xà piston rotatif

Beaucoup de pièces en contact avec le produit

Xà clapets


NeutreRecommandé

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Types de jauge de niveau

Pas de contact avec le produit

Xà ultra-sons


Xà capteur de pression

Facilement nettoyable

Xà antennes


Xà pesons

Difficile à nettoyer

Xà flotteur

RétentionXà tuyau communiquant


NeutreRecommandé

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8. Calcul de critère d’acceptation de contamination microbienne : produits non stériles

Pas de critères normatifs.Définir ses propres critères internes cohérents et argumentés.Par exemple en partant des données de la pharmacopée:

C = (L - l) T x s x R S x F

(dans la pratique de 10 à 100 ufc / 25 cm2)

C = critère d’acceptation en germes /boiteL = limite en germes/g, du produit donnée dans la pharmacopéel = charge microbienne en germes/g dans le produit semi ouvré ou les

matières premièresT = plus petite taille de lot en gs = surface d’une boite de prélèvement en cm2

S = surface totale des équipements en cm2

R = rendement de recouvrement en % = n/100 (souvent < 40 %)F = facteur de sécurité (souvent = 1000)

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Formules (magiques) qui déterminent les limites d’acceptation

Elles sont basées sur la sécurité pour le patient;moins d’une fraction de la dose pouvant entraîner un effet non désiré sur l’organisme récepteur (infection; effets pharmacologique, toxicologique; allergie...);

Soit par exemple: moins d’un % donné -F- de la dose infectieuse, ou active et ou toxiqued’un produit « A » dans la dose journalièremaximale prescrite du produit « B » suivant.

F o r m e t h é r a p e u t i q u e % d e d o s e a d m i s s i b l e1 / F

R . e t D . 1 / 1 0 0 0 0 0 - 1 / 1 0 0 0 0

I n j e c t a b l e s 1 / 1 0 0 0 0 - 1 / 5 0 0 0

p r o d u i t so p h t a l m i q u e s

1 / 5 0 0 0

P r o d u i t à u s a g eo r a l

1 / 1 0 0 0

P r o d u i t s t o p i q u e s 1 / 1 0 0 - 1 / 1 0

8. Calcul de critère d’acceptation de contamination chimique : (1/2)

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D’où la C.C.T.M. d’un produit A suivi d’un produit BC.C.T.M. = T min x Dt min (A) F x DP max (B)T min = la plus petite taille de lot dans les équipementscommuns aux produits étudiésDt min = dose thérapeutique minimale de ADP max = dose maximale prescrite (de tous les prod. suivants)F = facteur de sécurité

On partira de l’équivalence: Dt min = CCTM F x DP max T min

8. Calcul de critère d’acceptation de contamination chimique : (2/2)

9. Validation du nettoyage : exemple de matrice

B2,3

N/AC

D

E1,4

ARécipient Inox [III]

E1,4

C

BB2,3

ACuve Inox pour solution [III]

E1,4

D

EC

BB2,3Plateaux…) [II]

AUstensiles en plastique (spatules,

E1,4

EC

AA2,3Pompe Inox [I]CP202 (Nettoyage Manuel)

E1,4

D

BC

B2,3

ACuve Inox [III]

BBCuve de mélange revêtue verre [II]

E1,4

EC

AA2,3Mixer Inox [I]CP101 (nettoyage en place)

SélectionProduit ou composééquipementProcédure de nettoyage

Table

Caractéristique Composé

1-Le moins soluble dans l’eau2- Le plus toxique3- Le plus actif4- Le plus difficile à éliminer

Équipement

[I]- Le plus difficile à nettoyer[II]- Moyennement difficile[III]- Le plus facile à nettoyer

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P. Faure, Sanofi SynthélaboP. Joly, Euro GMP F. Laban, gr. ONET

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10. Analyse de remarques FDA-483 : (1/2)

1. Il n’existe aucune donnée qui montre que le débit d’eau, la vitesse del’agitateur et la durée d’agitation ont été définis durant la validation dunettoyage 2. société n’a aucune donnée pour définir les conditions les de worst caselors de la validation du nettoyage du sécheur à lit fluidisé. L’écouvillonnagea été réalisé sans tenir compte des zones telles que les bords et lesfissures des fenêtres et les vannes de prélèvement du sécheur. 3. Vous utilisez le test de recouvrement pour obtenir un facteur decorrection de façon à compenser la récupération partielle d’un résidu. Pourobtenir ce facteur, vous utilisez la moyenne issue de différentes quantitésde solution contaminée au lieu de considérer le “worst case”. Utiliser lamoyenne ne garantit pas que la contamination ne soit pas supérieure à cequi est calculé

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4. En ce qui concerne les résultats des tests de recouvrement parécouvillonnage des surfaces documentés dans les rapports de validationanalytique, il apparaît que chaque test n’a été réalisé qu’une seule fois. Iln’y a donc par conséquent aucune donnée pour prouver la reproductibilité. 5. Les comprimés sont faits par campagne. Il n’y a aucun rapport denettoyage des locaux et équipements après chaque utilisation maisseulement avant utilisation. Le local peut rester jusqu’à trois mois sansnettoyage. Comme seul le nettoyage avant utilisation est consigné, il estimpossible de déterminer pendant combien de temps le local est resté saleet si la procédure de validation du nettoyage (juste après utilisation) estappliquée. 6. Le troisième essai de nettoyage de la machine rotative à comprimésmontre un niveau de résidus élevé. La société a réalisé trois autres essaiset considéré le procédé validé sans présenter de preuve permettantd’invalider le mauvais résultat.

10. Analyse de remarques FDA-483 : (2/2)

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Ne pas commencer un validation du nettoyagesans une idée précise de:

- Pourquoi cette validation?- Quels sont nos objectifs?- Comment allons nous faire?- Quelle est notre «meilleure» stratégie?- Qui va superviser, qui va réaliser?- Quel est le calendrier possible?- Avons nous tous les moyens nécessaires?- Combien cela va-t-il coûter?

Conclusions