26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 1

Diazepam – 2.stopnja

16. vaja

Katedra za farmacevtsko kemijo

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 2

Pregled sinteznega postopka

Sinteza diazepama -2.stopnja

Vprašanja:

1. Predlagajte orositveni reagent za detekcijo poteka reakcije!

2. Pojasnite vlogo heksametilentetramina in amonijevega acetata?

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 3

Mehanizem reakcije (1.)

Najprej poteče Delépine-ova sinteza primarnega amina iz alkil halogenida in heksametilentetramina: nukleofilni substituciji preko tetraedričnega intermediata (N-alkiliranje) sledi kisla solvoliza kvartarne amonijeve soli do primarnega amina, formaldehida (ki je v obliki acetala z etanolom) in NH3.

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 4

Mehanizem reakcije (2.)

Alkilamino-de-okso-bisubstitucija (IUPAC ime reakcije)

Tvorba imina (Schiff-ove baze) iz amina in ketona

Poteče nukleofilna adicija amina na karbonilno skupino aldehida s sledečim prenosom protona iz dušika na kisik do nastanka nestabilnega karbinolamina ali hemiaminala. Pri primarnem aminu se odcepi voda (eliminacija) in nastane imin.

Reakcija je v celoti reverzibilna.

Pri sintezi katere spojine smo se srečali s tvorbo imina?

Izbrani sintezni postopki za pripravo aminov (Seminar na strežniku)

Sinteze primarnih aminov:

Delépine-ova sinteza

Gabrielova sinteza

Sinteze sekundarnih aminov:

Reduktivno aminiranje

Redukcija amidov

Mannichova reakcija

Clark-Eschweilerjeva reakcija

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 5

Heksametilenteramin

• Kletki podobna struktura kot pri adamantanu.

• Pripravimo ga iz amonijaka in formaldehida v raztopini ali plinasti fazi.

• Spojina se obnaša kot aminska baza – lahko se protonira in vstopa v reakcije N-alkiliranja

• Sinonim: UROTROPIN

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 6

Heksametilenteramin Uporaba:

Sol s hipurno kislino – metenamin hipurat se je uporabljal za zdravljenje infekcij urinarnega trakta.

V obliki tablet kot gorivo za pripravo hrane (v vojski): gori brez dima in pepela in sprošča veliko toplote.

Reagent v organski kemiji:

V proizvodnji fenol-formaldehidnih smol

Formiliranje aromatov (Duff-ova reakcija)

Za pretvorbo benzil halogenidov v aldehide (Sommelet)

Sinteza primarnih aminov (Delépine)

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 7

Druge metode za sintezo benzodiazepinov

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 8

1. Sternbachova sinteza benzodiazepina:

2. Z glicinom:

Druge metode za sintezo benzodiazepinov

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 9

3. S triazolskim obročem:

4. S substitucijo na mestu 3:

Polonovski tip premestitve

Polonovski-jeva reakcija

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 10

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 11

Sintezne naloge

1. Klobazam: 7-kloro-1-metil-5-fenil-1,5-benzodiazepin-

2,4(3H)-dion iz 5-kloro-2-nitro-N-fenilanilina in etil 3-

kloro-3-oksopropanoata.

2. Klonazepam: 5-(2-klorofenil)-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-

benzodiazepin-2-on iz (2-aminofenil)(2-

klorofenil)ketona in bromoacetilbromida.

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 12

Sintezne naloge

3. Alprazolam: 8-kloro-1-metil-6-fenil-4H-

benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

iz 2-amino-5-klorobenzofenona.

4. Temazepam: 7-kloro-1,3-dihidro-3-hidroksi-1-metil-

5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-on iz 2-amino-5-

klorobenzofenona.

26/04/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 13

Naloga za točko