“ Evaluación de la respuesta:¿ Hasta cuando hay que mantener
el tratamiento ? ~
Dra. Ana Blasco Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
Dra. Virtudes SorianoFundación Instituto Valenciano
de Oncología
Valencia 17 de Octubre 2016
LA EXPERIENCIA CLÍNICA COMO GARANTÍA DEL ÉXITO
¿Quéaportalainmunoterapiaaltratamientodelcáncer?
§ Nuevomecanismodeacciónycambiodeparadigmaeneltratamiento:
“Eltratamientodejadedirigirsealtumor,paradirigirseapotenciarlosrecursosdelsistemainmunológicodel
paciente”
§ Efectomuyimportanteenlasupervivenciaalargoplazo§ Bajatoxicidadconmanejoespecífico§ LaeficaciasepuedemantenereneltiempoporlaMEMORIAINMUNOLOGICA
- Manejo del paciente
- Nuevas toxicidades
- La imagen tiene un papel importante en la evaluaciónde pacientes y debe avanzar en paralelo con losavances de desarrollo clínico y drogas
Inmuno-Oncología, nuevos axiomas…
PD=progressivedisease;RECIST=ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors;WHO=WorldHealthOrganisation.Graphsforillustrativepurposesshowingresponsestoipilimumab inadvancedmelanoma.
FiguresadaptedfromWolchok J,etal.Clin CancerRes2009;15:7412–7420.165
PATRONESDERESPUESTACONINMUNOTERAPIAMelanomaTratamientoconIpilimumab (Acanti-CTLA4)
EstudiosFaseIICA184-008,CA184-022yCA184-007
Lospatrones derespuesta puedennoser loshabituales:
1501251007550250
-25-50-75-100-125
19,373
17,24215,111
12,98010,8498,718
6,5874,4562,325
194-1,937
SPD(mm
2)
Semanatrasdosisinicial
50
25
0
–25
–50
–75
–100
–125
Chan
gefrom
baselineSPD(%
)
Semanatrasdosisinicial
1,272
1,124975
827678530
38223385
-64-212
SPD(mm
2)
Chan
gefrom
baselineSPD(%
)
-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51
Semanatrasdosisinicial
Chan
gefrom
baselineSPD(%
)
SPD(mm
2)
2,8942,5562,2181,8811,5431,206868530193-145-482
50
25
0
-25
-50
-75
-100
-125
VolumentumoraltotalLesionindiceNuevaslesionesIpilimumab
SPD=SumoftheProductoftheperpendicularDiameters(ameasureoftumorvolume)
-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51
-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51
‘Enfermedad estable‘ con lenta reducción del volumen tumoral
Respuesta tras aumento inicial del volumen tumoralRespuestaenlesionesbasales
Chan
gefrom
baselineSPD(%
)
SPD(mm
2)
2,8102,4822,1541,8261,4981,171843515187-140-468
50
25
0
-25
-50
-75
-100
-125-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51
9meses
Semanatrasdosisinicial
PD
PR
CR
5.2meses 6meses
9.4meses
Respuesta tras aparición de nuevas lesiones
WolchokJ,etal.ClinCancerRes2009;15:7412–7420
Immunecheckpointinhibitors:¿Cómo seexplican losdiferentes patrones derespuesta?
• Los tumores metastásicoscomprenden las células tumorales ylas células del estroma
• Tras recibir inmunoterapia, eltamaño de las lesionesmetastásicas puede:§ DISMINUIR en pacientes con
respuesta objetiva§ AUMENTAR en pacientes con
progresión de enfermedad§ AUMENTAR aparentemente al
presentar un infiltrado decélulas inmunes e inflamatorias
RibasA,etal.ClinCancerRes2009;15:7116–7118
Célula TumoralLinfocito
Macrófago
Tto inmunoterapiaRespuestaObjetiva
Progresión
Infiltracióncélulasinmunes
Tumor
Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002
5%delospacientesconCPNM,melanomayRCCtienenrespuestanoconvencional
Patrones de respuesta con Nivolumab (anti-PD-1)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-1000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Cha
nge
in d
iam
eter
of l
esio
nvs
. bas
elin
e (%
)
Weeks since start of therapy
Cáncer de PulmónMelanomaCáncer RenalPrimera aparición de nuevas lesiones
Figures adapted from Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369(2):134, Copyright ©2013 Massachusetts Medical Society Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society
Patrones derespuesta convencionales y respuestas inmunorelacionadas enpacientes con melanoma avanzado:rápida orespuesta demorada
Patronesderespuesta con Pembrolizumab MK-3475(anti-PD-1)
Weeks since start of therapy0 10 20 30 40 50 60
-100
-50
0
50
100
Cha
nge
in d
iam
eter
of l
esio
nvs
. bas
elin
e (%
)
First appearance of new lesionsPatients who did not receive thestudy drug
Weeks0 10 20 30 40 50 60 70
Indi
vidu
al p
atie
nts t
reat
edw
ith M
K-3
475
Pretreatment with ipilimumabNo pretreatment with ipilimumab
Partial responseTreatment lasts
Complete Response
1. Figure adapted from Hamid et al, Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 9010; Reprinted with permission. Copyright ©2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved
Cha
nge
in d
iam
eter
of l
esio
nvs
. bas
elin
e (%
)
100
50
-50
0 21 42 63 84 105
Time(days)
0
126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336
-100
1mg/kg(n=2)
15mg/kg(n=16)
20mg/kg(n=7)
10mg/kg(n=8)
New lesionsStudydiscontinuation*≥100%
Patrones derespuesta con Atezolizumab MPDL3280A(anti-PDL-1)
Patrones derespuesta convencionales y respuestas inmunorelacionadas enpacientes con melanoma avanzado:rpta rápida orpta demorada
Nivolumab presenta un retraso en el efecto que tiene que sertenido en cuenta antes de iniciar el tratamiento en pacientes cuyaenfermedad progresa rápidamente o en aquellos en los que laexpectativa de vida sin tratamiento no sea claramente superior alos tres meses.
“Este perfil de retraso en el inicio de acción también ha sidoobservado en el estudio CheckMate 057 en cáncer de pulmón nomicrocítico no escamoso sin a priori factores pronósticos malbalanceados entre brazos de tratamiento, lo cual sugeriría unefecto propio de la terapia con nivolumab”
Carácterísitcas delarespuesta…
IPTNivolumab Melanoma21/01/2016
CHECKMATE017Características delas respuestas
63% (17/27) of patients had ongoing response
33% (4/12) of patients had ongoing response
RE
CIS
T v1
.1 R
espo
nder
s
Niv
olum
abD
ocet
axel
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Time (Weeks)
Ontreatment(docetaxel)
Offtreatment
Timetofirstresponse
Ongoingresponse
Ontreatment(nivolumab)
Brahmer NEngl JMed2015;373:123-35.
• 28pacientesenelbrazodeNivolumabcontinuarontratamientopesealaprogresiónsegúncriteriosRECISTv1.1
• Beneficionoconvencional detectado en9pacientes (noincluidos enORR)aBased ontwo-sidedstratifiedCochran–Mantel–Haenszel testonestimatedoddsratioof2.6(95%CI:1.3,5.5).bOne patientexperiencedcompleteresponse.cValues areforallconfirmedrespondersperRECISTv1.1(nivolumab,n=27;docetaxel,n=12).Symbol+indicatesacensoredvalue.DOR=durationodresponse;NR=notreached;RECIST=ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors
Nivolumab(n=135)
Docetaxel(n=137)
ORR,%(95%CI)
20(14,28)
9(5,15)
P– valuea 0.0083
Bestoverallresponse,%CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseUnabletodetermine
1b
19294110
09343522
MedianDOR,b mo(range)
NR(2.9,21+)
8.4(1.4+,15+)
Mediantimetoresponse,c mo(range)
2.2(1.6,12)
2.1(1.8,9.5)
CHECKMATE017Respuestas Objetivas
Brahmer NEngl JMed2015;373:123-35.
CHECKMATE057Tasa deRespuestas Objetivas
• 71(24%)pacientesenelbrazodeNivolumabcontinuarontratamientopesealaprogresiónsegúncriteriosRECISTv1.1
• Beneficionoconvencional detectado en16pacientes (noincluidos enbestoverallresponse)aBased on two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test; bValus are for all responders (nivolumab, n = 56; docetaxel, n = 36); cOngoing response at last tumor assessment before censoring. Symbol + indicates a censored value.DOR = duration of response; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Nivolumab(n=292)
Docetaxel(n=290)
ORR(95%CI)
19%(15,24)
12%(9,17)
OddsRatio(95%CI)P-valuea
1.72(1.1,2.6)0.0246
Bestoverallresponse, %CompleteresponsePartial responseStable diseaseProgressive diseaseUnabletodetermine
118254411
<112422916
Mediantimetoresponse,b mo(range) 2.1(1.2,8.6) 2.6(1.4,6.3)
MedianDOR,b mo(range)
17.2(1.8,22.6+)
5.6(1.2+,15.2+)
Ongoingresponse,c % 52 14
Borghaei,NEngl JMed2015;373:1627-39
• Los pacientes pueden presentar enfermedad establemuy prolongada seguida de respuesta
• En algunos casos hay una respuesta inicial seguida deuna muy lenta inducción de RC
• Algunos casos presentan progresión inicial por nuevaslesiones seguida de estabilización prolongada orespuesta
• Se han definido criterios de respuesta especiales
Característicasdelarespuestainmunológica
Cancer Immunotherapy Consortium 2014
655pacientesinlcuidos enKEYNOTE-001conmelanomaRespuestasatípicasseobservaronen24(7.3%)delos327pacientes,4.6%conpseudoprogresiónprecozy2.8%conpseudoprogresióndemorada
Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015
Delos592pacientesconsupervivencia>12semanas,84(14%)presentaronPEporRECISTv1.1peronotenian PEporirRC
OSalos2añosfuede:• 77.6%enpacientessinPEporamboscriterios(n=331)• 37.5%enpacientesconPEporRECISTv1.1perosinPEporirRC (n=84)• 17.3%enpacientesconPEporamboscriterios(n=177).
Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015
RECIST 1.1 irRECIST Lesión Medible Tamaño mínimo 10mm (20mm en Rx) Medición de lesiones UNIDIMENSIONAL:
Eje mayor, excepto adenopatías BIDIMENSIONAL:
Diámetro mayor por diámetro mayor perpendicular Adenopatía Eje corto
Lesiones diana > o = 15 mm Lesiones no diana 10-15 mm
Lesiones no patológicas < 10 mm Número de lesiones 5 lesiones (< o = 2 de cada órgano) 15. Todas las localizaciones de enfermedad se
deben registrar como lesiones no diana. No hay limite en el numero de lesiones no diana que se pueden registrar.
Valoración de respuesta Se sumarán ls diámetros mayores de todas las lesiones, que se denominará TMTB (Total Measured Tumor Burden, o Carga tumoral total)
Aparición nuevas lesiones Progresión de enfermedad La aparición de 10 lesiones viscerales o 5 cutaneas, pueden añadirse a la suma de los diámetros de evaluación
Respuesta Completa Desaparición de todas las lesiones diana o ganglios <10 mm de eje corto No nuevas lesiones
Se precisa confirmación Respuesta Parcial Disminución de más del 30% de la SLD de las
lesiones diana Disminución de más del 50% de la SLD de las lesiones diana Se precisa confirmación
Progresión de Enfermedad Aumento del 20% del SLD Aumento absoluto de al menos 5mm Nuevas lesiones
Aumento del 25% del SLD, respecto al basal o nadir Nuevas lesiones de deben añadir a la carga tumoral global Se precisa confirmación
Enfermedad Estable Ninguno de los anteriores
Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting
• El uso de mediciones bidimensionales están sujetos a unavariabilidad mayor en comparación con las medicionesunidimensionales utilizados en RECIST
• irRC hace que sea difícil comparar directamente los resultadosde ensayos de inmunoterapia con los resultados de losensayos anteriores evaluados según criterios RECISTunidimensionales
• Mejor reproductibilidad con la evaluación unidimensional
ProblemasconlaevaluaciónporirRC
Variabilidadinterobservadores enmedicionesbidimensionalesyunidimensionales
Nishino et al. Clin Cancer Res 2013
Nuevadirección….
• Evaluación utilizando mediciones unidimensionales
• Es una estrategia simple y práctica, que proporcionaevaluaciones de respuesta que pueden ser comparadosdirectamente con los resultados de los ensayos previos queemplearon RECIST
Pero…….
EnIOeltamañonoesloúnicoqueimporta
Análisisparadetectarlosfactoresdeterminantesdelarespuesta
• ExpresióndePD-L1(Tumoroinfiltradoinmune)1-5
• CD8+TumorInfiltrating Lymphocytes (TILs)6
• Hábitotabáquico1-3
• Mutación/Cargadeneoantígenos7
Pacientevarónde36años:
• NoRAMs conocidas
• AP:Sininterés
• IQ:colecistectomía
• Fumadorde1paquetediario(20paquetes/año).
• AntecedentesFamiliaresoncológicos:abuelopaternoconcáncerdepulmón
• Medicaciónhabitual:Ninguno
• Trabajo:carpintería.
• Febrero2014:Tosde3mesesdeevolución+Disneademoderadosesfuerzos+Hemoptisisleve.
• Perdidadepeso10kgen3meses.
CARCINOMAESCAMOSODEPULMONEIV(T4N3M1)– ADENOPATÍASAXILARESBILATERALES,
EGFRyALKnegativo.
• Enfebrerode2014iniciaQTconesquemaCDDP-VNRx6ciclos,RPyseguimiento.
• Mayode2015,aparicióndemazacoteganglionarcervical,asociadoaempeoramientoclínicoprogresivo
ORLbiopsiaadenopatíacervical.
Nov2015 Mayo2016
• Inicio tratamiento en mayo de 2015 conNivolumab, con ECOG 3
• A las 4 semanas de tto, importantemejoría del estado general ECOG 1
•Actualmente sigue tratamiento, ECOG 0, haciendo vida activa
•Única toxicidad astenia G 2 al inicio de tto, elevación enzimashepáticas hepáticas a las 6 semanas de tto.
Lesiones (mm) BasalMayo2015
Agosto2015
Noviembre2015
Septiembre2016
Mazacotecervical 32 20 15 < 10
MasaLSD 110 90 60 45
Adenopatíaaxilares 25 15 10 < 10
Sumalesiones 167 125 85 45
Respuesta EE (<26%) RP(50%) RP(75%)
• Varón51años.APEx-fumador40paq/año
• Diagnosticadoenoctubrede2014AdenocarcinomadePulmónEIVB(metástasisóseas)EGFRyALKnegativo
• SeincluyeenECquedeterminaPDL1++
• IniciatratamientoquimioterapiaCisplatino-Pemetrexed (4ciclosyposteriormentemantenimientoPemx5c)
• PEpulmonar….cruceattoNivolumab queiniciaenmayode2015
MAYO2015
• AliniciodeNivolumab,PS2,acudeensilladeruedaspordolorintensoenmetastasis osea,tosmuyintensaydisneadeesfuerzo.
• PEpulmonar,óseaymasapartesblandaspierna
Lesiones (mm) BasalMayo2015
Diciembre2015
Febrero2016
Mayo2016
Masahiliar derecha 45 55 50 75
Nóduloadyacente 20 25 0 0
Adenopatíamediastínica
28 <10 <10 <10
Metástasisrectoanteriorpierna
65 55 60 65
Nuevas lesiones - - Engrosamientopleural
Sumalesiones 158 133 110 140
Respuesta EE (15%) EE(31%) PE(27%)respecto al
nadir
LaPEsedebeconfirmar,continuattohastarealizarnuevoTAC
MAYO2015 MAYO2016
ECOG 1, vida muyactiva
No dolor, deambulasin problemas
Fibro y biopsia demasa de partesblandas negativa, coninfiltrado inflamatorio
Ensayo permitecontinuar con tto.
Continua tratamiento hasta octubre de 2016, se constata PE conaumento de la masa pulmonar, aparición de leve derrameasociado, aumento del tamaño de la masa en musculo rectoanterior y aparición de adenopatías iliacas bilaterales.Pese a ello, el estado general es excelente.Nueva fibrobroncoscopia detecta infiltrado inflamatorio sincélulas tumorales
• Varón64años,exfumador 80paq/año.
• Diagnosticadoendiciembrede2015deCarcinomaescamosodepulmónEIV(múltiplesmetástasispulmonaresyganglionaresmediastínicas)
• IniciatratamientodentrodeEc conCARBO-ABRAXANE-antiPDL1
• Julio 2016, PE cerebral múltiple.
• Se decide RT holocraneal y se confirma ausencia de PE a otrosniveles, por lo que se decide continuar tto dentro de ensayo(solo inmunoterapia)
• Septiembre de 2016, PE a nivel pulmonar.
Association of Overall Survival With <br />Tumor Response (n = 594)
Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting
Antesdecontinuar…• Quedan importantes retos por resolver
ü Selección adecuada de los pacientes y tratamientosü Facilitar el acceso a estas innovacionesü Es necesario definir y refinar los criterios de evaluación de
respuesta en los pacientes tratados con inmunoterpaiaü La modificación de los irRC empleando medidas
unidimensionales podría suponer un avance
• Las nuevos ttos inmunoterapia suponen un cambio de paradigmaen el tratamiento del cáncerü No se trata el cáncer se mejora al paciente
• El avance terapéutico es disruptivoü Mejoría de supervivencia y largos supervivientesü Reducción de la toxicidad del tratamiento