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Capitulo 6 Síntesis de alcoholes.
6.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C 6.1.1. Síntesis del reactivo de Grignard 6.1.2. Síntesis de organolitiados 6.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos
6.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos: ortolitiacion. 6.1.5. Intercambio halógeno-metal 6.1.6. Transmetalación.
6.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2
Una de las cosas que hacemos los químicos orgánicos, por muchas razones, es hacer moléculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo veremos quizás, una de las mejores formas de lograrlo: los organometálicos. Específicamente nos concentraremos en la síntesis de alcoholes.
5.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C Como se vio en el capitulo 2, una buena estrategia para la obtención de alcoholes a partir de ácidos, esteres, aldehídos y cetonas, es el empleo de agentes reductores (NaCNBH3, NaBH4, LiBH4, LIAlH4, BH3 y DIBAL), sin embargo esto requiere sintetizar primero el respectivo carbonilo para luego reducirlo, lo que implicaría un paso de mas en la síntesis, con la concebida disminución en los rendimientos y aumento en los costos del producto final (empleo de mayor numero de reactivos, solventes, mas tiempo para obtener el producto, mas empleo de equipos etc etc).
Si bien el uso de agentes reductores es una estrategia potente, también lo es los métodos que se han desarrollado para obtener el alcohol directamente.
La desconexión de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce
a los sintones que se indican a continuación:
El equivalente sintético del sintón catiónico es un carbonilo de un aldehído, cetona o éster, mientras que el equivalente sintético para el sintón carbaniónico debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal, ya que los metales tienden a ser más electropositivos que el carbono, favoreciendo una alta densidad electrónica sobre este, cumpliendo con lo estipulado para el sintón aniónico.
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R1
R2
OH
R1
O
H
R2Metal
SINTON EQUIVALENTE SINTETICO
Por tanto, la síntesis de un alcohol consistira en hacer reaccionar un
aldehído, cetona o ester con un compuesto organometálico. Lo primero es preguntarnos porque un organometálico es un nucleófilo? como se puede obtener el compuesto organometálico? y con que tipo de electrófilos reaccionan?
A lo largo del curso hemos visto la naturaleza electrofílica del carbonilo y su reactividad es consecuencia directa de la polarización del enlace C-O debido fundamentalmente a la mayor electronegatividad del oxigeno, haciendo al carbono susceptible de un ataque nucleofílico. Ahora bien este mismo principio aplica para los compuestos organometálicos, en donde el carbono esta unido a un metal menos electronegativo, convirtiéndolo en nucleófilo.
Reactivos organometálicos empleados en la síntesis de alcoholes
En el siguiente segmento de tabla periódica se observa la
electronegatividad del carbono (rojo), algunos metales (azul) y los halógenos (verde).
Li 1.0
Be 1.6
B 2.0
C 2.5
N 3.0
O 3.5
F 4.0
Na 0.9
Mg 1.3
Al 1.6
Si 1.9
P 2.2
S 2.6
Cl 3.2
K 0.8
Ca 1.0
Cu1.9
Zn1.7
Se2.6
Br 3.0
Pd2.2
Cd1.7
I 2.5
Es claro que si el carbono se une a cualquiera de estos metales se convierte en nucleófilo, dada su mayor electronegatividad. Si comparamos la polarizacion del enlace C-K con la del enlace C-Cu, vemos que el organopotasico seria mucho mejor nucleófilo que el organocuprato, sin embargo esto también supone un aumento en la basicidad, lo que implica reacciones competitivas como eliminaciones, enolizaciones etc. Por lo tanto en la práctica solo se trabaja con unos cuantos metales, principalmente Li, Mg, Pd, Cu, Zn que suponen un punto
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intermedio entre nucleofilia y basicidad, además de ser abundantes, fáciles de manipular y preparar. A lo largo de este capitulo trabajaremos con los organolitiados y organomagnésicos (reactivos de Grignard) ya que son suficientemente nucleofílicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayoría de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sintético.
El paladio merece capitulo aparte por su especial reactividad
5.1.1. Reactivos de Grignard.
Se obtienen de hacer reaccionar “virutas” de magnesio con un haluro de alquilo, vinilo o arilo en éter como solvente, para formar haluros de alquil, vinil o arilmagnesio. Los haluros pueden ser cloruros, bromuros o yoduros y obviamente no pueden contener dentro de su estructura, grupos funcionales tales como carbonilos, alcoholes y aminas 1a y 2a que reaccionen con el organometálico una vez formado. Veamos algunos ejemplos:
Br Mg, THF MgBr
ClMg, THF
MgCl
I
Mg, THF
MgI
Cl MgCl
Cl
Mg, Et2O
Mg, Et2OMgCl
O
O
Cl O
O
MgCl
Mg, THF
El mecanismo de la formación del grignard no esta completamente
entendido, lo que si esta claro es que el magnesio cambia de estado de oxidación de Mg(0) a Mg(II) y se inserta entre el carbono y el halógeno, lo que se conoce como inserción oxidativa o adición oxidativa.
La reacción se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar
finamente dividida y limpia, ya que con el tiempo el magnesio se oxida sobre su superficie, generando una capa de oxido de magnesio que impide el contacto con el haluro. Este oxido se elimina fácilmente con una solución diluida de HCl.
Usualmente se suele adicionar al medio de reacción un cristal de yodo o
1,2-diyodoetano como iniciador. El éter es esencial para los Grignard dada su inercia y a la alta solubilidad del reactivo una vez formado, posiblemente formando un aducto como el que se ilustra a continuación:
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RMg
X
O O
5.1.2. Síntesis de reactivos de litio. Los organolitiados son preparados de manera análoga a los Grignard, mediante una inserción oxidativa entre el litio metálico y el haluro de alquilo. Cada inserción requiere de dos átomos de litio para producir un equivalente del organolitiado y su respectiva sal. Al igual que los Grignard, casi cualquier haluro es susceptible de reaccionar con el litio para formar el organometálico, eso si, no pueden haber grupos funcionales susceptibles de reaccionar con este, una vez formado.
Li, Et2O
ClLi, pentano
Li
I
Li, THF
Li
CH3I CH3Li + LiI
Cl Li + LiCl
Li, hexano
Li, THF
+ LiCl
OMe OMe
+ LiI
BrLi, Et2O
Li + LiBr
Br Li
+ LiBr
La síntesis de los reactivos organometálicos requiere condiciones rigurosas
de exclusión de aire y humedad. El disolvente en el que se efectúa la reacción debe estar seco y la atmósfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmósfera constituida por nitrógeno o argón gaseosos secos.
En la siguiente tabla se da la composición de la atmósfera terrestre y se
puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrógeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxígeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhídrido carbónico.
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Tanto el oxígeno, como el vapor de agua y el anhídrido carbónico reaccionan con los reactivos organometálicos de litio y magnesio, de ahí la necesidad de preparar estos compuestos en atmósfera inerte.
El oxígeno destruye a los reactivos organolíticos y de Grignard mediante un
proceso oxidativo que los convierte en alcóxidos, las bases conjugadas de los alcoholes.
R Li O O+ R O O Li
R Li
R O Li2alcóxido
El agua destruye a los reactivos organolíticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso ácido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometálicos.
R Li HO
HR H
hidrocarburo+ LiOH
En general, los grupos funcionales relativamente ácidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los organometálicos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destrucción del reactivo una vez formado.
Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard también reaccionan
con el CO2, debido a que este es un compuesto electrofílico. Los compuestos organolíticos y organomagnésicos se adicionan nucleofílicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos.
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R Li
O
C
O R O Li
O
carboxilato de litio
Esta reacción se puede aprovechar, como se verá mas adelante (capitulo
7), en la síntesis de ácidos carboxílicos. A continuación se indica la retrosíntesis de 1-(4-metoxifenil)-propanol
mediante una desconexión 1,1 C-C.
OH
MeO
OH
MeO
1,1 C-C
Retrosintesis de 1-(4-metoxifenol) propanol
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son el bromuro de p-anisol magnesio y el propanal (el bromuro de p-anisol-litio también sería igualmente válido).
MeO MeO
Br
OH O
H
Sinton equivalente sintético
La síntesis del alcohol se iniciaría con la preparación del compuesto organometálico por reacción entre el bromuro de p-anisol y magnesio metálico. Para efectos académicos el bromuro de p-anisol se puede seguir desconectando hasta llegar al fenol:
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MeO
BrC-Br
OMe
HO
C-O
eter
Sin embargo el bromuro de p-anisol es comercial y partiremos de el. La reacción de adición del reactivo de Grignard al propanal daría, después
de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, el 1-(4-metoxifenil)-propanol. Las etapas del proceso sintético se esquematizan a continuación: 1º. Preparación del reactivo de Grignard
MeO
BrMg, THF
N2
MeO
MgBr
2º. Adición del reactivo de Grignard al compuesto carbonílico
O
H
MeO
MgBr
MeO
O MgBr
THF, -78 oC
El producto de adición de un reactivo organometálico a un compuesto carbonílico (aldehído, cetona o ester) es un alcóxido. Para obtener el alcohol se acidifica ligeramente la mezcla de reacción a fin de neutralizar todas las bases presentes y generar el alcohol. La reacción de hidrólisis se indica a continuación: 3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción
MeO
O MgBr
H3O+
MeO
OH
+ HBr + Mg2+
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Una retrosíntesis alternativa para el 1-(4-metoxifenil)-propanol, basada en una desconexión 1,1 C-C, seria la siguiente:
OH
MeO
1,1 C-C
O
MeO
H + Br
En este caso, los equivalentes sintéticos son p-metoxibenzaldehido y el bromuro de etil litio o magnesio. La síntesis se efectuaría del siguiente modo:
OH
MeO
Li, THFN2 THF, -60 oC
O
MeO
H
Br Li
En el esquema anterior no se ha indicado la etapa de hidrólisis ácida de la
mezcla de reacción entre el bromuro de etil litio y el p-metoxibenzaldehido, aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso.
Para la síntesis de alcoholes terciarios, se emplearía cetonas en lugar de
aldehídos. Veamos el siguiente ejemplo para la obtención de 2-metil-1-fenilbutan-2-ol
mediante una desconexión 1,1 C-C:
OH Se puede apreciar que son posibles tres desconexiones:
OH
1,1 C-C
OBr+
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OH
1,1 C-C+
O
Br
OH
1,1 C-C+
OCH3Br
Aunque existen 3 alternativas sintéticas, posiblemente la primera es la mas atractiva debido a que emplea reactivos mas comerciales, además de tener tamaños moleculares similares.
Un caso particular en la síntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1
C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos sustituyentes iguales en el átomo de carbono alcohólico. La retrosíntesis de este tipo de compuestos se indica a continuación:
1,1 C-COH
H3C CH3
CH3
O
+ CH3Br
En este caso en particular el reactivo de partida seria una cetona cuyo
grupo R sea el mismo que el del organometálico que se va a adicionar:
La síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la cetona y el reactivo organometálico RLi o RMgBr.
Sin embargo, la síntesis también se podría llevar a cabo mediante la
reacción entre un éster R´COOR´´ y un exceso del reactivo organometálico RLi o RMgBr:
1,1 C-COH
H3C CH3
OEt
O
+ 2 CH3I
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1,1 C-C
R1 OH R1 OEt
O
+ 2R R
R Br
Desconexión de un alcohol terciario
ester
En la practica, se suele hacer este tipo de reacciones empleando esteres en
lugar de cetonas, dado que son mas comerciales.
R1 OHR1
OMgBr
R1 OEt
O
2
cetona ester
+
sintesis de un alcohol terciario
R
alcohol 3o
R R R
THF, N2-78 oC
THF, N2refujo MgBrR
Cuando el reactivo organometálico se adiciona al éster se va generando
una cetona, más reactiva que el éster, que compite ventajosamente con este por el reactivo organometálico. Si hay un mínimo de dos equivalentes de RMgBr (o RLi) todo el éster se convierte en cetona y esta finalmente se transforma en un alcohol terciario:
Mecanismo de formacion de alcohol 3o a partir de ésteres
R1 OH
R R
R1 R
O
R1 OEt
O
cetonaéster
OMgBr
alcohol 3oBrMg R
R1 OEtR
BrMg R
H3O+
5.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos.
Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a la similitud entre las electronegatividades del carbono y del hidrógeno, lo que provoca una distribución casi igual de la densidad electrónica. Sin embargo, no todos los átomos de carbono de un compuesto orgánico tienen la misma electronegatividad. De hecho, un carbono que presente hibridación sp es más electronegativo que un carbono con hibridación sp2, que a su vez es más electronegativo que un carbono con hibridación sp3, el cual es ligeramente más electronegativo que un hidrógeno.
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Esta diferencia de electronegatividad en función del tipo de hibridación del átomo de carbono se explica del siguiente modo:
La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un átomo de mantener a los electrones cerca de su núcleo. Cuanto más cerca estén los electrones del núcleo más electronegativo es el átomo. La distancia media entre un electrón 2s y el núcleo atómico es menor que la distancia media entre un electrón 2p y el núcleo. Por tanto, los electrones en un orbital híbrido sp, que contiene un 50% de carácter s, están más cercanos, en términos de promedio, al núcleo, que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carácter s. siguiendo el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 están más cerca del núcleo, como promedio, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia, cuánto mayor sea el carácter s de los orbítales híbridos de un átomo de carbono mayor será la electronegatividad de éste, de manera que el orden de electronegatividad relativa será:
sp sp2 sp3
disminución de la electronegatividad
Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas ácido que
uno que está unido a un alqueno y mucho más que el protón unido a un alcano. De hecho lo alquinos presentan un pKa ~ 25, los alquenos ~ 44 y los alcanos alrededor de 50.
HC CH H2C CH2 H3C CH3
pKa = 25 44 50pKa = pKa =
pKa de hidrocarburos
Para abstraer el protón acetilénico se requieren bases muy fuertes. Estas bases pueden ser de tipo organometalicas como butillitio o bromuro de etil magnesio, incluso los acetilenos son lo suficientemente ácidos como para ser desprotonados por bases nitrogenadas como el amiduro de sodio o litio (NH2Li o NH2Na), que se prepara fácilmente haciendo reaccionar sodio o litio metálico con amoniaco líquido.
La formación del acetiluro es altamente favorable, ya que se genera un gas que sale del medio de reacción, además de no ser lo suficientemente ácido como para protonar la base formada.
Esta reacción es muy útil en la síntesis de alquenos (capitulo 8).
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H+ nBuLi THF
-78 oC + nBu-
butano (pKa = 50)LiH
HMe Et MgBr+ THF20 oC MgBrMe Et H+
etano
HH + Na NH2THF
-78 oC H Na + NH3
acetileno acetiluro de sodio (pKa = 35)
Esta estrategia fue la que se empleo en la síntesis del etiniloestradiol,
hormona anti-ovulación presente en la mayoría de las pastillas anticonceptivas. Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar etinil-litio con oestrona (hormona sexual femenina).
HO
MeO
HO
Me
i. Li
ii. H3O+
OH
oestrona etiniloestrona
Igual estrategia se siguió en la síntesis del farnesol (producto natural)
H
EtMgBr, Et2O40 oC
MgBr
i. CH2O
ii. H2O
OH
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5.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos: ortolitiación. Como se acaba de discutir, los protones unidos a carbonos con hibridación
sp2 son más ácidos que los que están unidos a carbonos sp3. Este principio aplica también para los compuestos aromáticos, que si bien contienen protones menos ácidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de abstraerlos y formar un arillitio.
Sin embargo esta reacción esta limitada a compuestos aromáticos con grupos funcionales que contienen oxigeno (éteres) y algunas veces nitrógeno (aminas terciarias y amidas), para que “oriente” al butillitio a atacar el protón adyacente a estos, formando un complejo con el átomo de litio (ácido lewis), por lo tanto solo los protones en posición orto al grupo funcional pueden ser removidos, reacción conocida como ortolitiacion.
OMe OMe
H
+ nBuLi 20 oCLi
+ nBuH
El mecanismo podría implicar el ataque del átomo de oxigeno (o nitrógeno) al litio del nBuLi, generando el anión butilo que captura el protón orto al grupo funcional:
Ortolitiacion es un método útil para obtener arillitio sin necesidad de halógenos, sin embargo esta limitado a la presencia de grupos funcionales que no reaccionen con el nBuLi.
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Veamos una de las primeras síntesis reportadas de la fredericamicina, compuesto con fuerte actividad antibiótica y antitumoral, aislado de la bacteria Streptomyces griseus.
O
H
O
LiLi
ortolitiacion
O O O ONMe2
O
H
Liortolitiacion
O O
O
NMe2
Li
O O
O
NMe2
H
H
H
LDAlitiacion
O ONMe2
O
Li
HH
O
O O
HN
O
OEt
EtO OO
O
HO
OMeHOO OH
MeO2C
O
OH
OH
OH fredericamicina
En el primer paso, la basicidad del nBuLi no fue lo suficiente fuerte como
para extraer el protón orto al dieter, por lo tanto se empleo sec-BuLi compuesto más básico que el nBuLi. La razón del aumento de la basicidad estriba en que el carbono que contiene el litio soporta una mayor densidad electrónica, ya que esta unido a dos grupos electrón dador (el metilo y el etilo) a diferencia del nBuLi en donde solo esta unido a un propil.
En ese orden de ideas, es claro que el terc-BuLi será el que mayor basicidad presente y se emplea frecuentemente en reacciones de intercambio con halógenos. Sin embargo este compuesto es el más inestable y espontáneamente se incendia en contacto con el aire, por lo que su manipulación se recomienda solo a personal calificado.
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CLi
CLi C Li
nBuLi sec-BuLi terc-BuLi
En la síntesis de uno de los intermedios del bisabosqual, producto natural aislado de la bacteria Stachybotrys ruwenzoriensis RF-6853 con potente actividad antifúngica, se aplico esta estrategia:
Me
OMOMMOMO
i. nBuLi, THF, 25 oCii.
O
H
Me
OMOMMOMO
HO
5.1.5. Intercambio halógeno-metal. La desprotonación empleando un alquillitio es una de las posibilidades sintéticas que se tienen a la hora de generar un organometálico más útil. Sin embargo esta no es la única posibilidad sintética, ya que los alquillitio también se pueden emplear para remover halógenos de alquil o aril haluros en una reacción conocida como intercambio halógeno-metal. Veamos el siguiente ejemplo:
nBuLiBr Li
+ nBuBr
Br Li
Bu
Aunque el mecanismo aun no es del todo entendido, es claro que el bromo
y el litio intercambian lugares y puede ser representado como un ataque nucleofílico del butillitio sobre el carbono halogenado.
El equilibrio de la reacción favorece a los productos y la explicación esta relacionada con los pKa de las bases allí presentes. Por ejemplo, una vez
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reacciona el nBuLi (pKa ~ 50) con el bromobenceno, se genera PhLi (pKa ~ 43), base mas débil, incapaz de reaccionar con el bromobutano generado.
nBuLi terc-BuLi
Br LiBr Li
NR2 NR2
terc-BuLiI Li
Aunque la reacción se da con cloruros, bromuros y yoduros, con este ultimo
es mucho mas rápida, incluso a temperaturas tan bajas como -100 oC, temperaturas que permiten la reacción de intercambio halógeno-metal, sin afectar otros grupos funcionales tales como esteres y nitros que a temperaturas mas altas reaccionarían con el nBuLi.
nBuLi-100 oC
Br Li Br
CO2Me
Li
CO2Me
NO2
nBuLi-100 oC
NO2
5.1.6. Reacciones de transmetalación. Los organolitios pueden ser convertidos a otro tipo de organometálicos mediante una reacción conocida como transmetalación (cambio de metal) simplemente tratándolos con la sal de otro metal menos electropositivo (Mg, Ce, Zn). El litio más electropositivo va a la solución como una sal iónica, mientras que el metal menos electropositivo lo reemplaza.
R MgBr R LiMgBr2
THFLiBr +
CeCl3
Et2OR CeCl2 + LiCl
Las reacciones de transmetalación buscan obtener un organometálico menos básico sin sacrificar sustancialmente la nucleofilia. Sustratos con protones ácidos (alcoholes y protones adyacentes a carbonilos) generalmente presentan con el organolitiado, reacciones ácido-base en lugar de sufrir ataques nucleofílicos.
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En la síntesis de uno de los precursores de la daunorubicina y adriamicina (potentes anticancerígenos) se buscaba el ataque nucleofílico del acetiluro de litio (base fuerte) a la cetona allí presente, sin embargo esté reacciono con un protón particularmente ácido (alfa al carbonilo y al anillo aromático) presente en el sustrato, por lo tanto fue necesaria la reacción de transmetalación para obtener la molécula objetivo.
HH + nBuLiTHF
-78 oC LiH
H HO
OMe
OMe
O
OMe
OMe
HCeCl3
CeCl2H
O
OMe
OMe
OHOMe
OMe
H2O
85%
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5.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2 C-C: En las paginas precedentes se sentaron las bases para la síntesis de
alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C, empleando organometálicos. Sin embargo esta no es la única alternativa, dado que se han desarrollado métodos que permiten obtener alcoholes mediante desconexiones 1,2 C-C.
R1R2
OH
R1 R2
OH
+1, 2 C-C
12
Desconexion 1,2 C-C de un alcohol
Si se numera el carbono que contiene el alcohol (C1) y se desconecta en la C2, queda claro el porque se le denomina desconexión 1,2 C-C. Igual situación se presentó en las desconexiones 1,1 C-C de alcoholes.
Los fragmentos que surgen de esta desconexión son un sintón aniónico, cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es un epóxido.
R1
R2
OH
Sinton equivalente sintetico
R1 Met
R2
O
El empleo de epóxidos es una estrategia muy potente en síntesis orgánica, debido a que son fáciles de obtener y generalmente presentan reacciones regioselectivas de manera eficiente y rápida.
La manera mas común de obtener un epóxido (oxirano) en el laboratorio es oxidando un alqueno (capitulo 8) con peroxido de hidrogeno (H2O2) o mejor aun, con un perácido o peroxi-ácido (R-CO3H). El peroxido de hidrogeno es explosivo y difícil de transportar por lo que se le suele reemplazar con perácidos mas estables y menos peligrosos, aunque no menos efectivos. El mas empleado es el mCPBA (meta-chloroPeroxyBenzoic acid, siglas en ingles) el cual es un sólido cristalino bastante seguro de manipular.
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Cl
O
O
H
O
O
mCPBAO +
ClHO
El mecanismo comienza con el ataque nucleofílico del alqueno al oxigeno electrofílico del perácido (flechas en verde):
+
Cl
O
O
H
O
H
H
R
R
H H OR
R
O
H
ArO
Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace π del alqueno, la geometría del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoquímica del epóxido (reacción estereoespecífica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epóxidos trans y los alquenos cis generan epóxidos cis.
trans-estilbeno
cis-estilbeno
mCPBACH2Cl2
O
oxido de trans-estilbeno
mCPBACH2Cl2
O
oxido de cis-estilbeno
Finalmente, entre mas sustituido este el alqueno mayor nucleofilia tendrá
(efecto inductivo) y las reacciones de epoxidación serán mas rápidas.
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mCPBAO
A continuación, se indica la retrosíntesis del 5-metil-hexan-2-ol mediante una desconexión 1,2 C-C (la numeración de los carbonos para efectos de nomenclatura es diferente a la numeración de las desconexiones)
CH3
OH1, 2 C-C
12 CH3
MetO
+
Met Br
CH3
OCH3
+ Met
+ oxidante
El isobutil-litio se sintetiza a partir de bromuro de isobutilo y terc-BuLi o litio
metálico. El epóxido se podría obtener mediante la reacción de epoxidación del propeno con una solución del ácido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad en la apertura del epóxido está asegurada porque el reactivo organometálico atacará al carbono del anillo oxiránico estéricamente menos impedido. La síntesis se formularía del siguiente modo: Síntesis 1º. Generación del reactivo organometálico (reacción de intercambio halógeno-metal o reacción con litio metálico, aunque el Grignard es igualmente viable)
Br terc-BuLi-78 oC
Li
2º. Epoxidación de la olefina:
mCPBA
CH2Cl2H3C H3C
O
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3º. Apertura nucleofílica del anillo epoxídico (reacción regioselectiva):
Li
H3C
O
H3C
O
H3O+H3C
OH
Veamos la retrosíntesis y síntesis del feniramidol (relajante muscular):
epoxido
HN
OH
N
feniramidol
O+
1,2 C-Calcohol
NH2N
Síntesis:
feniramidol
O
H2N
ii. H3O+
HN
OH
NNmCPBA
CH2Cl2
El propranolol (propanolol) es un medicamento ampliamente empleado para
el control de la hipertensión arterial y actualmente ha llamado poderosamente la atención debido a que los pacientes logran borrar de su memoria los malos recuerdos, hecho que abre las puertas a una clase completamente nueva de medicamentos:
O
OH
NH
propranolol
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Análisis retrosintético:
O
OH
NH
propranolol
1,2 C-Calcohol
O
H2N
O
+
C-Oéter
OH
OCl+
α-naftol epiclorhidrina
Síntesis:
OH
i. Na2CO3ii.
ClO
OO
H2N
ii. H3O+
O NH
OH
propranolol El mecanismo de ataque nucleofílico del α-naftoxido a la epiclorhidrina, vía
SN2, no es como aparente ser, ya que en esta molécula el carbono primario del epóxido es realmente el que presenta mayor electrofilia y no el carbono unido al cloro:
OH
i. Na2CO3
OCl
O
OO
A continuación, se indican algunos ejemplos de aplicación de esta
metodología en la síntesis de alcoholes quirales, como el (2R,3S)-3-fenilpentan-2-ol:
130
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H3C CH3
Ph
OH
1, 2 C-C H3C CH3
Ph
OH
Retrosíntesis del (2R, 3S)-3-fenilpentan-2-ol
El equivalente sintético de sintón Ph- podría ser el PhLi o el PhMgBr. El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un epóxido.
sinton equivalente sintético
Ph Ph Li
H3C
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
O
H3C
Además, la estereoquímica del epóxido debe de ser la adecuada para que
la reacción de apertura SN2 del anillo oxiránico conduzca al alcohol con la configuración correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epóxido tiene que ser el (2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano y no el (2R,3R)-4-metil-2,3-epoxipentano como podría suponerse:
H3C CH3
CH3
O
epox.
CH3
CH3
O
H3C
(2R, 3
H3C CH3
R)-
S)
4-metil-2,3-epoxipentano.
(2R,3 -4-metil-2,3-epoxipentano
H3C
H3C CH3
epox.
CH3
La selección del alqueno cis y no el trans es la clave, veamos el porque:
131
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
132
Ph Li
CH3H3C
CH3
mCPBACH2Cl2
CH3H3C
OH3C
H3C CH3 Ph
trans
CH3
CH3
OHH3O+ PhCH3H3C
OH
(2R,3S) (2R,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
Ph Li
H3C
CH3H3C
mCPBACH2Cl2
H3O+
(2S,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
H3C CH3 Ph CH3
cis
H3C
CH3H3C
O
H3COH
Ph
CH3
OH
H3C
(2S,3R)
Hay que señalar que la reacción de epoxidación genera en realidad un
mezcla de dos epóxidos (el 2S,3R acabado de comentar y el 2R,3S), por lo tanto cuando se hace reaccionar con el PhLi se obtiene una mezcla de enantioméros en la misma proporción (mezcla racémica) sin activad óptica:
H3C
CH3H3C
O
Ph LiH3O+
H3C
CH3H3C
OH
Ph
H3C
CH3H3C
mCPBACH2Cl2
Ph CH3
cis
CH3
OH
H3C
(2R,3S) (2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol