Capitulo 6 Síntesis de alcoholes. - Portal Aprende en Líneaaprendeenlinea.udea.edu.co/.../CAPITULO_6._SINTESIS_DE_ALCOHOLES.pdfSíntesis de alcoholes. ... reactividad es consecuencia

Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

Capitulo 6 Síntesis de alcoholes.

6.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C 6.1.1. Síntesis del reactivo de Grignard 6.1.2. Síntesis de organolitiados 6.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos

6.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos: ortolitiacion. 6.1.5. Intercambio halógeno-metal 6.1.6. Transmetalación.

6.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2

Una de las cosas que hacemos los químicos orgánicos, por muchas razones, es hacer moléculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo veremos quizás, una de las mejores formas de lograrlo: los organometálicos. Específicamente nos concentraremos en la síntesis de alcoholes.

5.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C Como se vio en el capitulo 2, una buena estrategia para la obtención de alcoholes a partir de ácidos, esteres, aldehídos y cetonas, es el empleo de agentes reductores (NaCNBH3, NaBH4, LiBH4, LIAlH4, BH3 y DIBAL), sin embargo esto requiere sintetizar primero el respectivo carbonilo para luego reducirlo, lo que implicaría un paso de mas en la síntesis, con la concebida disminución en los rendimientos y aumento en los costos del producto final (empleo de mayor numero de reactivos, solventes, mas tiempo para obtener el producto, mas empleo de equipos etc etc).

Si bien el uso de agentes reductores es una estrategia potente, también lo es los métodos que se han desarrollado para obtener el alcohol directamente.

La desconexión de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce

a los sintones que se indican a continuación:

El equivalente sintético del sintón catiónico es un carbonilo de un aldehído, cetona o éster, mientras que el equivalente sintético para el sintón carbaniónico debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal, ya que los metales tienden a ser más electropositivos que el carbono, favoreciendo una alta densidad electrónica sobre este, cumpliendo con lo estipulado para el sintón aniónico.

109


R1

R2

OH

R1

O

H

R2Metal

SINTON EQUIVALENTE SINTETICO

Por tanto, la síntesis de un alcohol consistira en hacer reaccionar un

aldehído, cetona o ester con un compuesto organometálico. Lo primero es preguntarnos porque un organometálico es un nucleófilo? como se puede obtener el compuesto organometálico? y con que tipo de electrófilos reaccionan?

A lo largo del curso hemos visto la naturaleza electrofílica del carbonilo y su reactividad es consecuencia directa de la polarización del enlace C-O debido fundamentalmente a la mayor electronegatividad del oxigeno, haciendo al carbono susceptible de un ataque nucleofílico. Ahora bien este mismo principio aplica para los compuestos organometálicos, en donde el carbono esta unido a un metal menos electronegativo, convirtiéndolo en nucleófilo.

Reactivos organometálicos empleados en la síntesis de alcoholes

En el siguiente segmento de tabla periódica se observa la

electronegatividad del carbono (rojo), algunos metales (azul) y los halógenos (verde).

Li 1.0

Be 1.6

B 2.0

C 2.5

N 3.0

O 3.5

F 4.0

Na 0.9

Mg 1.3

Al 1.6

Si 1.9

P 2.2

S 2.6

Cl 3.2

K 0.8

Ca 1.0

Cu1.9

Zn1.7

Se2.6

Br 3.0

Pd2.2

Cd1.7

I 2.5

Es claro que si el carbono se une a cualquiera de estos metales se convierte en nucleófilo, dada su mayor electronegatividad. Si comparamos la polarizacion del enlace C-K con la del enlace C-Cu, vemos que el organopotasico seria mucho mejor nucleófilo que el organocuprato, sin embargo esto también supone un aumento en la basicidad, lo que implica reacciones competitivas como eliminaciones, enolizaciones etc. Por lo tanto en la práctica solo se trabaja con unos cuantos metales, principalmente Li, Mg, Pd, Cu, Zn que suponen un punto

110


intermedio entre nucleofilia y basicidad, además de ser abundantes, fáciles de manipular y preparar. A lo largo de este capitulo trabajaremos con los organolitiados y organomagnésicos (reactivos de Grignard) ya que son suficientemente nucleofílicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayoría de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sintético.

El paladio merece capitulo aparte por su especial reactividad

5.1.1. Reactivos de Grignard.

Se obtienen de hacer reaccionar “virutas” de magnesio con un haluro de alquilo, vinilo o arilo en éter como solvente, para formar haluros de alquil, vinil o arilmagnesio. Los haluros pueden ser cloruros, bromuros o yoduros y obviamente no pueden contener dentro de su estructura, grupos funcionales tales como carbonilos, alcoholes y aminas 1a y 2a que reaccionen con el organometálico una vez formado. Veamos algunos ejemplos:

Br Mg, THF MgBr

ClMg, THF

MgCl

I

Mg, THF

MgI

Cl MgCl

Cl

Mg, Et2O

Mg, Et2OMgCl

O

O

Cl O

O

MgCl

Mg, THF

El mecanismo de la formación del grignard no esta completamente

entendido, lo que si esta claro es que el magnesio cambia de estado de oxidación de Mg(0) a Mg(II) y se inserta entre el carbono y el halógeno, lo que se conoce como inserción oxidativa o adición oxidativa.

La reacción se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar

finamente dividida y limpia, ya que con el tiempo el magnesio se oxida sobre su superficie, generando una capa de oxido de magnesio que impide el contacto con el haluro. Este oxido se elimina fácilmente con una solución diluida de HCl.

Usualmente se suele adicionar al medio de reacción un cristal de yodo o

1,2-diyodoetano como iniciador. El éter es esencial para los Grignard dada su inercia y a la alta solubilidad del reactivo una vez formado, posiblemente formando un aducto como el que se ilustra a continuación:

111


RMg

X

O O

5.1.2. Síntesis de reactivos de litio. Los organolitiados son preparados de manera análoga a los Grignard, mediante una inserción oxidativa entre el litio metálico y el haluro de alquilo. Cada inserción requiere de dos átomos de litio para producir un equivalente del organolitiado y su respectiva sal. Al igual que los Grignard, casi cualquier haluro es susceptible de reaccionar con el litio para formar el organometálico, eso si, no pueden haber grupos funcionales susceptibles de reaccionar con este, una vez formado.

Li, Et2O

ClLi, pentano

Li

I

Li, THF

Li

CH3I CH3Li + LiI

Cl Li + LiCl

Li, hexano

Li, THF

+ LiCl

OMe OMe

+ LiI

BrLi, Et2O

Li + LiBr

Br Li

+ LiBr

La síntesis de los reactivos organometálicos requiere condiciones rigurosas

de exclusión de aire y humedad. El disolvente en el que se efectúa la reacción debe estar seco y la atmósfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmósfera constituida por nitrógeno o argón gaseosos secos.

En la siguiente tabla se da la composición de la atmósfera terrestre y se

puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrógeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxígeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhídrido carbónico.

112


Tanto el oxígeno, como el vapor de agua y el anhídrido carbónico reaccionan con los reactivos organometálicos de litio y magnesio, de ahí la necesidad de preparar estos compuestos en atmósfera inerte.

El oxígeno destruye a los reactivos organolíticos y de Grignard mediante un

proceso oxidativo que los convierte en alcóxidos, las bases conjugadas de los alcoholes.

R Li O O+ R O O Li

R Li

R O Li2alcóxido

El agua destruye a los reactivos organolíticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso ácido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometálicos.

R Li HO

HR H

hidrocarburo+ LiOH

En general, los grupos funcionales relativamente ácidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los organometálicos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destrucción del reactivo una vez formado.

Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard también reaccionan

con el CO2, debido a que este es un compuesto electrofílico. Los compuestos organolíticos y organomagnésicos se adicionan nucleofílicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos.

113


R Li

O

C

O R O Li

O

carboxilato de litio

Esta reacción se puede aprovechar, como se verá mas adelante (capitulo

7), en la síntesis de ácidos carboxílicos. A continuación se indica la retrosíntesis de 1-(4-metoxifenil)-propanol

mediante una desconexión 1,1 C-C.

OH

MeO

OH

MeO

1,1 C-C

Retrosintesis de 1-(4-metoxifenol) propanol

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son el bromuro de p-anisol magnesio y el propanal (el bromuro de p-anisol-litio también sería igualmente válido).

MeO MeO

Br

OH O

H

Sinton equivalente sintético

La síntesis del alcohol se iniciaría con la preparación del compuesto organometálico por reacción entre el bromuro de p-anisol y magnesio metálico. Para efectos académicos el bromuro de p-anisol se puede seguir desconectando hasta llegar al fenol:

114


MeO

BrC-Br

OMe

HO

C-O

eter

Sin embargo el bromuro de p-anisol es comercial y partiremos de el. La reacción de adición del reactivo de Grignard al propanal daría, después

de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, el 1-(4-metoxifenil)-propanol. Las etapas del proceso sintético se esquematizan a continuación: 1º. Preparación del reactivo de Grignard

MeO

BrMg, THF

N2

MeO

MgBr

2º. Adición del reactivo de Grignard al compuesto carbonílico

O

H

MeO

MgBr

MeO

O MgBr

THF, -78 oC

El producto de adición de un reactivo organometálico a un compuesto carbonílico (aldehído, cetona o ester) es un alcóxido. Para obtener el alcohol se acidifica ligeramente la mezcla de reacción a fin de neutralizar todas las bases presentes y generar el alcohol. La reacción de hidrólisis se indica a continuación: 3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción

MeO

O MgBr

H3O+

MeO

OH

+ HBr + Mg2+

115


Una retrosíntesis alternativa para el 1-(4-metoxifenil)-propanol, basada en una desconexión 1,1 C-C, seria la siguiente:

OH

MeO

1,1 C-C

O

MeO

H + Br

En este caso, los equivalentes sintéticos son p-metoxibenzaldehido y el bromuro de etil litio o magnesio. La síntesis se efectuaría del siguiente modo:

OH

MeO

Li, THFN2 THF, -60 oC

O

MeO

H

Br Li

En el esquema anterior no se ha indicado la etapa de hidrólisis ácida de la

mezcla de reacción entre el bromuro de etil litio y el p-metoxibenzaldehido, aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso.

Para la síntesis de alcoholes terciarios, se emplearía cetonas en lugar de

aldehídos. Veamos el siguiente ejemplo para la obtención de 2-metil-1-fenilbutan-2-ol

mediante una desconexión 1,1 C-C:

OH Se puede apreciar que son posibles tres desconexiones:

OH

1,1 C-C

OBr+

116


OH

1,1 C-C+

O

Br

OH

1,1 C-C+

OCH3Br

Aunque existen 3 alternativas sintéticas, posiblemente la primera es la mas atractiva debido a que emplea reactivos mas comerciales, además de tener tamaños moleculares similares.

Un caso particular en la síntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1

C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos sustituyentes iguales en el átomo de carbono alcohólico. La retrosíntesis de este tipo de compuestos se indica a continuación:

1,1 C-COH

H3C CH3

CH3

O

+ CH3Br

En este caso en particular el reactivo de partida seria una cetona cuyo

grupo R sea el mismo que el del organometálico que se va a adicionar:

La síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la cetona y el reactivo organometálico RLi o RMgBr.

Sin embargo, la síntesis también se podría llevar a cabo mediante la

reacción entre un éster R´COOR´´ y un exceso del reactivo organometálico RLi o RMgBr:

1,1 C-COH

H3C CH3

OEt

O

+ 2 CH3I

117


1,1 C-C

R1 OH R1 OEt

O

+ 2R R

R Br

Desconexión de un alcohol terciario

ester

En la practica, se suele hacer este tipo de reacciones empleando esteres en

lugar de cetonas, dado que son mas comerciales.

R1 OHR1

OMgBr

R1 OEt

O

2

cetona ester

+

sintesis de un alcohol terciario

R

alcohol 3o

R R R

THF, N2-78 oC

THF, N2refujo MgBrR

Cuando el reactivo organometálico se adiciona al éster se va generando

una cetona, más reactiva que el éster, que compite ventajosamente con este por el reactivo organometálico. Si hay un mínimo de dos equivalentes de RMgBr (o RLi) todo el éster se convierte en cetona y esta finalmente se transforma en un alcohol terciario:

Mecanismo de formacion de alcohol 3o a partir de ésteres

R1 OH

R R

R1 R

O

R1 OEt

O

cetonaéster

OMgBr

alcohol 3oBrMg R

R1 OEtR

BrMg R

H3O+

5.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos.

Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a la similitud entre las electronegatividades del carbono y del hidrógeno, lo que provoca una distribución casi igual de la densidad electrónica. Sin embargo, no todos los átomos de carbono de un compuesto orgánico tienen la misma electronegatividad. De hecho, un carbono que presente hibridación sp es más electronegativo que un carbono con hibridación sp2, que a su vez es más electronegativo que un carbono con hibridación sp3, el cual es ligeramente más electronegativo que un hidrógeno.

118


Esta diferencia de electronegatividad en función del tipo de hibridación del átomo de carbono se explica del siguiente modo:

La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un átomo de mantener a los electrones cerca de su núcleo. Cuanto más cerca estén los electrones del núcleo más electronegativo es el átomo. La distancia media entre un electrón 2s y el núcleo atómico es menor que la distancia media entre un electrón 2p y el núcleo. Por tanto, los electrones en un orbital híbrido sp, que contiene un 50% de carácter s, están más cercanos, en términos de promedio, al núcleo, que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carácter s. siguiendo el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 están más cerca del núcleo, como promedio, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia, cuánto mayor sea el carácter s de los orbítales híbridos de un átomo de carbono mayor será la electronegatividad de éste, de manera que el orden de electronegatividad relativa será:

sp sp2 sp3

disminución de la electronegatividad

Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas ácido que

uno que está unido a un alqueno y mucho más que el protón unido a un alcano. De hecho lo alquinos presentan un pKa ~ 25, los alquenos ~ 44 y los alcanos alrededor de 50.

HC CH H2C CH2 H3C CH3

pKa = 25 44 50pKa = pKa =

pKa de hidrocarburos

Para abstraer el protón acetilénico se requieren bases muy fuertes. Estas bases pueden ser de tipo organometalicas como butillitio o bromuro de etil magnesio, incluso los acetilenos son lo suficientemente ácidos como para ser desprotonados por bases nitrogenadas como el amiduro de sodio o litio (NH2Li o NH2Na), que se prepara fácilmente haciendo reaccionar sodio o litio metálico con amoniaco líquido.

La formación del acetiluro es altamente favorable, ya que se genera un gas que sale del medio de reacción, además de no ser lo suficientemente ácido como para protonar la base formada.

Esta reacción es muy útil en la síntesis de alquenos (capitulo 8).

119


H+ nBuLi THF

-78 oC + nBu-

butano (pKa = 50)LiH

HMe Et MgBr+ THF20 oC MgBrMe Et H+

etano

HH + Na NH2THF

-78 oC H Na + NH3

acetileno acetiluro de sodio (pKa = 35)

Esta estrategia fue la que se empleo en la síntesis del etiniloestradiol,

hormona anti-ovulación presente en la mayoría de las pastillas anticonceptivas. Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar etinil-litio con oestrona (hormona sexual femenina).

HO

MeO

HO

Me

i. Li

ii. H3O+

OH

oestrona etiniloestrona

Igual estrategia se siguió en la síntesis del farnesol (producto natural)

H

EtMgBr, Et2O40 oC

MgBr

i. CH2O

ii. H2O

OH

120


5.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos: ortolitiación. Como se acaba de discutir, los protones unidos a carbonos con hibridación

sp2 son más ácidos que los que están unidos a carbonos sp3. Este principio aplica también para los compuestos aromáticos, que si bien contienen protones menos ácidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de abstraerlos y formar un arillitio.

Sin embargo esta reacción esta limitada a compuestos aromáticos con grupos funcionales que contienen oxigeno (éteres) y algunas veces nitrógeno (aminas terciarias y amidas), para que “oriente” al butillitio a atacar el protón adyacente a estos, formando un complejo con el átomo de litio (ácido lewis), por lo tanto solo los protones en posición orto al grupo funcional pueden ser removidos, reacción conocida como ortolitiacion.

OMe OMe

H

+ nBuLi 20 oCLi

+ nBuH

El mecanismo podría implicar el ataque del átomo de oxigeno (o nitrógeno) al litio del nBuLi, generando el anión butilo que captura el protón orto al grupo funcional:

Ortolitiacion es un método útil para obtener arillitio sin necesidad de halógenos, sin embargo esta limitado a la presencia de grupos funcionales que no reaccionen con el nBuLi.

121


Veamos una de las primeras síntesis reportadas de la fredericamicina, compuesto con fuerte actividad antibiótica y antitumoral, aislado de la bacteria Streptomyces griseus.

O

H

O

LiLi

ortolitiacion

O O O ONMe2

O

H

Liortolitiacion

O O

O

NMe2

Li

O O

O

NMe2

H

H

H

LDAlitiacion

O ONMe2

O

Li

HH

O

O O

HN

O

OEt

EtO OO

O

HO

OMeHOO OH

MeO2C

O

OH

OH

OH fredericamicina

En el primer paso, la basicidad del nBuLi no fue lo suficiente fuerte como

para extraer el protón orto al dieter, por lo tanto se empleo sec-BuLi compuesto más básico que el nBuLi. La razón del aumento de la basicidad estriba en que el carbono que contiene el litio soporta una mayor densidad electrónica, ya que esta unido a dos grupos electrón dador (el metilo y el etilo) a diferencia del nBuLi en donde solo esta unido a un propil.

En ese orden de ideas, es claro que el terc-BuLi será el que mayor basicidad presente y se emplea frecuentemente en reacciones de intercambio con halógenos. Sin embargo este compuesto es el más inestable y espontáneamente se incendia en contacto con el aire, por lo que su manipulación se recomienda solo a personal calificado.

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CLi

CLi C Li

nBuLi sec-BuLi terc-BuLi

En la síntesis de uno de los intermedios del bisabosqual, producto natural aislado de la bacteria Stachybotrys ruwenzoriensis RF-6853 con potente actividad antifúngica, se aplico esta estrategia:

Me

OMOMMOMO

i. nBuLi, THF, 25 oCii.

O

H

Me

OMOMMOMO

HO

5.1.5. Intercambio halógeno-metal. La desprotonación empleando un alquillitio es una de las posibilidades sintéticas que se tienen a la hora de generar un organometálico más útil. Sin embargo esta no es la única posibilidad sintética, ya que los alquillitio también se pueden emplear para remover halógenos de alquil o aril haluros en una reacción conocida como intercambio halógeno-metal. Veamos el siguiente ejemplo:

nBuLiBr Li

+ nBuBr

Br Li

Bu

Aunque el mecanismo aun no es del todo entendido, es claro que el bromo

y el litio intercambian lugares y puede ser representado como un ataque nucleofílico del butillitio sobre el carbono halogenado.

El equilibrio de la reacción favorece a los productos y la explicación esta relacionada con los pKa de las bases allí presentes. Por ejemplo, una vez

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reacciona el nBuLi (pKa ~ 50) con el bromobenceno, se genera PhLi (pKa ~ 43), base mas débil, incapaz de reaccionar con el bromobutano generado.

nBuLi terc-BuLi

Br LiBr Li

NR2 NR2

terc-BuLiI Li

Aunque la reacción se da con cloruros, bromuros y yoduros, con este ultimo

es mucho mas rápida, incluso a temperaturas tan bajas como -100 oC, temperaturas que permiten la reacción de intercambio halógeno-metal, sin afectar otros grupos funcionales tales como esteres y nitros que a temperaturas mas altas reaccionarían con el nBuLi.

nBuLi-100 oC

Br Li Br

CO2Me

Li

CO2Me

NO2

nBuLi-100 oC

NO2

5.1.6. Reacciones de transmetalación. Los organolitios pueden ser convertidos a otro tipo de organometálicos mediante una reacción conocida como transmetalación (cambio de metal) simplemente tratándolos con la sal de otro metal menos electropositivo (Mg, Ce, Zn). El litio más electropositivo va a la solución como una sal iónica, mientras que el metal menos electropositivo lo reemplaza.

R MgBr R LiMgBr2

THFLiBr +

CeCl3

Et2OR CeCl2 + LiCl

Las reacciones de transmetalación buscan obtener un organometálico menos básico sin sacrificar sustancialmente la nucleofilia. Sustratos con protones ácidos (alcoholes y protones adyacentes a carbonilos) generalmente presentan con el organolitiado, reacciones ácido-base en lugar de sufrir ataques nucleofílicos.

124


En la síntesis de uno de los precursores de la daunorubicina y adriamicina (potentes anticancerígenos) se buscaba el ataque nucleofílico del acetiluro de litio (base fuerte) a la cetona allí presente, sin embargo esté reacciono con un protón particularmente ácido (alfa al carbonilo y al anillo aromático) presente en el sustrato, por lo tanto fue necesaria la reacción de transmetalación para obtener la molécula objetivo.

HH + nBuLiTHF

-78 oC LiH

H HO

OMe

OMe

O

OMe

OMe

HCeCl3

CeCl2H

O

OMe

OMe

OHOMe

OMe

H2O

85%

125


5.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2 C-C: En las paginas precedentes se sentaron las bases para la síntesis de

alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C, empleando organometálicos. Sin embargo esta no es la única alternativa, dado que se han desarrollado métodos que permiten obtener alcoholes mediante desconexiones 1,2 C-C.

R1R2

OH

R1 R2

OH

+1, 2 C-C

12

Desconexion 1,2 C-C de un alcohol

Si se numera el carbono que contiene el alcohol (C1) y se desconecta en la C2, queda claro el porque se le denomina desconexión 1,2 C-C. Igual situación se presentó en las desconexiones 1,1 C-C de alcoholes.

Los fragmentos que surgen de esta desconexión son un sintón aniónico, cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es un epóxido.

R1

R2

OH

Sinton equivalente sintetico

R1 Met

R2

O

El empleo de epóxidos es una estrategia muy potente en síntesis orgánica, debido a que son fáciles de obtener y generalmente presentan reacciones regioselectivas de manera eficiente y rápida.

La manera mas común de obtener un epóxido (oxirano) en el laboratorio es oxidando un alqueno (capitulo 8) con peroxido de hidrogeno (H2O2) o mejor aun, con un perácido o peroxi-ácido (R-CO3H). El peroxido de hidrogeno es explosivo y difícil de transportar por lo que se le suele reemplazar con perácidos mas estables y menos peligrosos, aunque no menos efectivos. El mas empleado es el mCPBA (meta-chloroPeroxyBenzoic acid, siglas en ingles) el cual es un sólido cristalino bastante seguro de manipular.

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Cl

O

O

H

O

O

mCPBAO +

ClHO

El mecanismo comienza con el ataque nucleofílico del alqueno al oxigeno electrofílico del perácido (flechas en verde):

+

Cl

O

O

H

O

H

H

R

R

H H OR

R

O

H

ArO

Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace π del alqueno, la geometría del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoquímica del epóxido (reacción estereoespecífica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epóxidos trans y los alquenos cis generan epóxidos cis.

trans-estilbeno

cis-estilbeno

mCPBACH2Cl2

O

oxido de trans-estilbeno

mCPBACH2Cl2

O

oxido de cis-estilbeno

Finalmente, entre mas sustituido este el alqueno mayor nucleofilia tendrá

(efecto inductivo) y las reacciones de epoxidación serán mas rápidas.

127


mCPBAO

A continuación, se indica la retrosíntesis del 5-metil-hexan-2-ol mediante una desconexión 1,2 C-C (la numeración de los carbonos para efectos de nomenclatura es diferente a la numeración de las desconexiones)

CH3

OH1, 2 C-C

12 CH3

MetO

+

Met Br

CH3

OCH3

+ Met

+ oxidante

El isobutil-litio se sintetiza a partir de bromuro de isobutilo y terc-BuLi o litio

metálico. El epóxido se podría obtener mediante la reacción de epoxidación del propeno con una solución del ácido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad en la apertura del epóxido está asegurada porque el reactivo organometálico atacará al carbono del anillo oxiránico estéricamente menos impedido. La síntesis se formularía del siguiente modo: Síntesis 1º. Generación del reactivo organometálico (reacción de intercambio halógeno-metal o reacción con litio metálico, aunque el Grignard es igualmente viable)

Br terc-BuLi-78 oC

Li

2º. Epoxidación de la olefina:

mCPBA

CH2Cl2H3C H3C

O

128


3º. Apertura nucleofílica del anillo epoxídico (reacción regioselectiva):

Li

H3C

O

H3C

O

H3O+H3C

OH

Veamos la retrosíntesis y síntesis del feniramidol (relajante muscular):

epoxido

HN

OH

N

feniramidol

O+

1,2 C-Calcohol

NH2N

Síntesis:

feniramidol

O

H2N

ii. H3O+

HN

OH

NNmCPBA

CH2Cl2

El propranolol (propanolol) es un medicamento ampliamente empleado para

el control de la hipertensión arterial y actualmente ha llamado poderosamente la atención debido a que los pacientes logran borrar de su memoria los malos recuerdos, hecho que abre las puertas a una clase completamente nueva de medicamentos:

O

OH

NH

propranolol

129


Análisis retrosintético:

O

OH

NH

propranolol

1,2 C-Calcohol

O

H2N

O

+

C-Oéter

OH

OCl+

α-naftol epiclorhidrina

Síntesis:

OH

i. Na2CO3ii.

ClO

OO

H2N

ii. H3O+

O NH

OH

propranolol El mecanismo de ataque nucleofílico del α-naftoxido a la epiclorhidrina, vía

SN2, no es como aparente ser, ya que en esta molécula el carbono primario del epóxido es realmente el que presenta mayor electrofilia y no el carbono unido al cloro:

OH

i. Na2CO3

OCl

O

OO

A continuación, se indican algunos ejemplos de aplicación de esta

metodología en la síntesis de alcoholes quirales, como el (2R,3S)-3-fenilpentan-2-ol:

130


H3C CH3

Ph

OH

1, 2 C-C H3C CH3

Ph

OH

Retrosíntesis del (2R, 3S)-3-fenilpentan-2-ol

El equivalente sintético de sintón Ph- podría ser el PhLi o el PhMgBr. El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un epóxido.

sinton equivalente sintético

Ph Ph Li

H3C

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

O

H3C

Además, la estereoquímica del epóxido debe de ser la adecuada para que

la reacción de apertura SN2 del anillo oxiránico conduzca al alcohol con la configuración correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epóxido tiene que ser el (2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano y no el (2R,3R)-4-metil-2,3-epoxipentano como podría suponerse:

H3C CH3

CH3

O

epox.

CH3

CH3

O

H3C

(2R, 3

H3C CH3

R)-

S)

4-metil-2,3-epoxipentano.

(2R,3 -4-metil-2,3-epoxipentano

H3C

H3C CH3

epox.

CH3

La selección del alqueno cis y no el trans es la clave, veamos el porque:

131


132

Ph Li

CH3H3C

CH3

mCPBACH2Cl2

CH3H3C

OH3C

H3C CH3 Ph

trans

CH3

CH3

OHH3O+ PhCH3H3C

OH

(2R,3S) (2R,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

Ph Li

H3C

CH3H3C

mCPBACH2Cl2

H3O+

(2S,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

H3C CH3 Ph CH3

cis

H3C

CH3H3C

O

H3COH

Ph

CH3

OH

H3C

(2S,3R)

Hay que señalar que la reacción de epoxidación genera en realidad un

mezcla de dos epóxidos (el 2S,3R acabado de comentar y el 2R,3S), por lo tanto cuando se hace reaccionar con el PhLi se obtiene una mezcla de enantioméros en la misma proporción (mezcla racémica) sin activad óptica:

H3C

CH3H3C

O

Ph LiH3O+

H3C

CH3H3C

OH

Ph

H3C

CH3H3C

mCPBACH2Cl2

Ph CH3

cis

CH3

OH

H3C

(2R,3S) (2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

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Capitulo 6 Síntesis de alcoholes. - Portal Aprende en Líneaaprendeenlinea.udea.edu.co/.../CAPITULO_6._SINTESIS_DE_ALCOHOLES.pdfSíntesis de alcoholes. ... reactividad es consecuencia