ANTİKANSER İLAÇLAR
(ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR)
Prof. Dr. Meral Tunçbilek
2017-2018
KANSER
•İnsanda kanseri tanımlayan en eski yazılı kayıtlar,
•19. yüzyılda keşfedilen eski Mısır el yazmalarında,
•Edwin Smith ve George Ebers papirüslerında ortaya
çıkmıştır.
•Kanser, insanlığı tarih öncesi çağlardan beri etkilemesine
karşın,
•Yaygınlığı son 50 yılda hızla yaşlanan nüfusla birlikte
çevrede, tüketici ürünlerinde kanserojenlerin varlığıyla
birlikte belirgin bir şekilde artmıştır.
• Kanser ekonomik açıdan hem çok hem daha az gelişmiş
ülkelerde önde gelen ölüm nedenidir
• Özellikle dünya nüfusunun % 82’nin bulunduğu az
gelişmiş ülkelerde, nüfusun büyümesi ve yaşlanması
nedeniyle dünya çapında artması beklenmektedir.
• Dünya genelinde az gelişmiş ülkelerde, kanser vakalarının
görülme oranı % 57 iken kanser ölümlerinin oranı % 65'tir.
• Dünya çapında 2012'de tahmini 14.1 milyon yeni kanser
vakası ve 8.2 milyon kanser ölümü meydana gelmiştir.
• Erkeklerde akciğer, kadınlarda göğüs kanseri, daha az
gelişmiş ülkelerde ve dünyada en sık teşhis edilen ve
ölüme en fazla neden olan kanserlerdir.
• Ancak daha gelişmiş ülkelerde prostat kanseri erkekler
arasında en sık teşhis edilen kanserdir ve kadınlarda
akciğer kanseri ölüme en fazla neden olan göğüs kanserini
geçerek kanser ölümlerinin önde gelen nedeni olmuştur.
• Dünyada diğer sık olarak teşhis edilen kanserler
• Erkeklerde karaciğer, mide ve kolorektum,
• Kadınlarda mide, rahim ağzı ve kolorektum kanseri
• Daha gelişmiş ülkelerde erkeklerde mesane kanseri ve
kadınlarda rahim kanserleri sıklıkla teşhis edilir.
• Az gelişmiş ülkelerde karaciğer ikinci ve mide kanseri
üçüncü en sık teşhis edilen ve ölüme neden olan önde
gelen kanser türleridir.
• Kanser, vücudun herhangi bir bölümünü
etkileyebilecek geniş bir hastalık grubu için genel bir
terimdir
• Kanser, kontrolsüz hücre çoğalması, hücre ölümünden
kaçış ve hayati dokuların işlevini bozma kabiliyeti ile
karakterize edilen bir grup hastalıktır
• Kanser hücreleri kan ve lenf sistemleriyle vücudun
diğer bölgelerine yayılabilir
Kanser Hücresinin Özellikleri:
• Ölümsüz (immortal)
• Kontrolsüz ve sınırsız çoğalma
• Kan yolu ile uzak organlara giderek çoğalma ve koloni
oluşturma
• İmmün denetimden kaçabilme
Kanser Nasıl Oluşur?
• Kanser, özellikle hücrelerin büyüme ve gelişmesi ile
ilgili fonksiyonlarını kontrol eden genlerdeki
değişmenin sebep olduğu genetik bir hastalıktır.
• Bazı çevresel maruziyetlerin neden olduğu DNA
hasarı veya hücrelerin hatalı bölünmesi sonucu oluşan
bu genetik değişimler insan hayatı boyunca meydana
gelebilir
• Her ne kadar çevresel ve genetik olmayan faktörler tümör
oluşumunda rol oynasa da kansere yatkın genlerin
mutasyonunun kanser oluşumuna neden olduğu yaygın
biçimde kabul edilmektedir
• Protoonkojenler hücre büyümesi gibi olayları teşvik
ederler,
• Tümör baskılayan genler ise bunu inhibe ederler.
•Bu iki gen sınıfı kanserde görülen kontrolsüz hücre
çoğalmasının fazla olmasından sorumludur.
• Mutasyon olduğunda protoonkojenler aşırı derecede
çoğalmayı uyaran karsinojenik onkojenlere dönüşebilir.
• Mutasyon, protoonkogenlerin protein ya da aşırı aktif
formda kodlanmış büyüme uyarıcı ürünü çok fazla vermesine
neden olabilir.
• Tümör baskılayıcı genler ise bunun aksine mutasyonlar
tarafından inaktive edildiğinde kansere katkı yaparlar.
• Sonuç olarak fonksiyonel baskılayıcı proteinlerin kaybıyla
uygun olmayan büyümeyi önleme görevinden hücreyi
yoksun bırakırlar. Diğer gen sınıflarının değiştirilmiş formları
da malignite oluşturmaya katılabilir
• Normalde insan hücreleri büyür ve vücutta ihtiyaç
olan yeni hücrelere bölünürler (Şekil 1).
• Hücreler yaşlandığında ve yıkıldığında ölür ve onların
yerini başka hücreler alır.
• Kanser gelişiminde bu düzenli iş bozulur, çok sayıda
hücre meydana gelir ve ölmeleri gerekirken, onlara
ihtiyaç yokken anormal, yaşlı ve hasarlı hücreler
yaşamını sürdürürler.
• Bu ekstra hücreler durmadan bölünebilirler ve tümör
olarak büyüme oluşturabilirler
Şekil 1. Hücre döngüsünün aşamaları (Weinberg, 1996).
Metastaz
• Kanserin bu kadar ciddi olmasının temel nedeni,
vücuda yayılabilme kabiliyetidir
• Kanser çok basamaklı bir süreçtir ve hücre
bölünmesinin kontrol kaybı sonucunda meydana
gelerek başlangıçta tümör oluşumuna yol açar ve
bunu metastatik yayılım izler
• Metastaz kanser ölümlerinin yaklaşık % 90’dan
sorumludur, ölüm ve hastalıkların birincil nedenidir
• Metastazlar, kanserin birincil bölgeden yayılmasını ve
uzak organlarda yeni tümörlerin oluşmasını takiben ortaya
çıkar.
• Kanser erken bir aşamada tespit edildiğinde, yayılmadan
önce, ameliyat veya lokal ışınla genellikle başarıyla tedavi
edilebilir ve hasta iyileşir.
• Bununla birlikte, kanser metastatik hale geldikten sonra
tespit edildiğinde, tedaviler çok daha az başarılı olur.
• Ayrıca, ilk teşhisleri sırasında metastaz bulgusu
olmayan birçok hastada metastazlar daha sonra
saptanır.
•Bu metastazlar organa özgü yayılım gösterebilir
• Örneğin meme ve prostat kanseri sıklıkla kemikten
metastaz yapar,
• Başarılı olduğu düşünülen birincil tedaviden yıllar
sonra hatta on yıllar sonra ortaya çıkabilir
• Metastaz, birincil tümör hücrelerinin lokal damarlara
interstisyum yoluyla lokalize invazyonunu, kan ve lenfatik
damarlarla uzak bölgelere transferini, ekstravazasyonunu,
yeni yerinde interstisyumuna göçünü ve sonuç olarak
makroskopik tümörün büyümesini içeren karmaşık bir
süreçtir (Şekil 2)
• Metastaz süreci, hücre adezyonu, proteoliz, göç ve
anjiyojenez arasındaki karmaşık bir etkileşimi içerir
Şekil 2. Metastatik süreç (Chambers ve ark., 2002)
•Kanser hücrelerinin bölgede, yakınlardaki lenf nodlarına,
dokulara veya organlara yayılmasına metastatik kanser denir.
• Birçok kanser tipi için, evre IV kanser de denir
Metastatik süreçteki basamaklar:
1. Lenfatik ve vaskülatür penetrasyonu
2. Bağışıklık gözetiminden kaçış; dolaşımdaki sağkalım
3. Uzak organların kılcal yataklarında tutulma
4. Lenfatik veya kan damarı duvarının penetrasyonu; doku
içine ekstravazasyon
5. Yeni yerleşim yerindeki metastaz yatağının büyümesi
6. Tümör vaskülarizasyonu
Kanser İçin Risk Faktörleri
• Genellikle bir insanda neden kanser geliştiği veya başkasında
neden kanser gelişmediği tam olarak bilinmemektedir.
• Ancak araştırmalar, bazı risk faktörlerinin kişide kanser
oluşturma olasılığını artırdığını göstermiştir
Bu risk faktörlerinden bazıları şu şekildedir:
• Sigara ve dumansız tütün dahil olmak üzere tütün kullanımı
• Kilolu veya obez olmak
• Düşük meyve ve sebze tüketimine sahip sağlıksız diyet
• Fiziksel aktivite eksikliği
•Alkol kullanımı
•Cinsel yolla bulaşan HPV (Human papilloma virus )
enfeksiyonu
•Hepatit veya diğer kanserojen enfeksiyonlar
•İyonize edici ve iyonize olmayan radyasyon
•Kentsel hava kirliliği
•Katı yakıtların evde kullanımından kaynaklanan kapalı
duman
Kimyasal Karsinojenler
Hedef Organ Ajan Endüstri
Akciğer Sigara, Arsenik, Asbest Kola sanayi
Kömür tozu, Berilyum Aliminyum Üretim
Kömür MadeniBoya
Mide Tuzda pişirilmiş etler Konserve
Lakerda, turşu, pastırma
Nitrozaminler
Karaciğer Aflatoxin, Alkol, Vinyl Bayat Kuruyemiş
Kolon Heterosiklik Aminler Kauçuk Sanayi
Kemik İliği Benzen, Etilen Oksit Kauçuk Sanayi
N-Metil-N-nitrozoüre
4-2-3,4-3-
Forbol diesterAflotoksin B
Dimetilaminoazobenzen NaftilaminBenzpirenMetilkolantren
OCOROCOR
CH2OH
H3C
O HO
H3COH
CH3
CH3
O O
O
O O
NH3C
ONCONH2
N(CH3)2N N
NH2
CH3
Kimyasal Karsinojenler
Kanserde Teşhis Yöntemleri
1. Görüntüleme (Radyoloji) Testleri
• Bilgisayarlı tomografi (BT) taraması
• Manyetik rezonans görüntüleme taraması
• Meme MR (Manyetik Rezonans)
• X-ışınları ve diğer radyografik testler
• Mamografi
• Nükleer tıp taramaları
• Ultrason
2. Endoskopi
- Endoskopik ultrason
3. Biyopsi ve Sitoloji Testleri
• Teşhis veya tarama için sitoloji testleri kullanılabilir.
• Tarama testi sonucu pozitif çıkarsa genellikle bir tanı
testi kullanılır.
• Sitoloji sonuçları kanseri gösterdiğinde, genellikle
tedaviye başlanmadan önce emin olmak için biyopsi
yapılır
Kanser Evreleri
• Evre, tümörün ne kadar büyük olduğu ve yayılmış olması
gibi durumlara bakılarak kanserin derecesini göstermektedir.
• TNM (Tumor Node Metastasis) evreleme sistemi birçok
kanser türü için kullanılır.
* T ana tümörün (primer tümör) büyüklüğü ve boyutu
* N, yakındaki kanserli lenf nodlarının sayısı
*M, kanser metastazı olup olmadığına işaret eder.
• Evreleme sistemleri aşağıdakiler hakkında bilgi içerir:
- Tümörün vücutta bulunduğu yer
- Hücre tipi (adenokarsinoma veya skuamöz hücreli
karsinom gibi)
- Tümör boyutu
- Kanserin yakındaki lenf nodlarına yayılıp yayılmadığı
-Kanserin vücudun farklı bir bölümüne yayılıp
yayılmadığı
-Tümör derecesini, tümörün büyüme ve yayılma
olasılığı
Evre 0 Anormal hücreler var, fakat yakındaki dokulara
yayılmamaktadır. Ayrıca Carcinoma in situ (CIS)
denir. CIS kanser değildir, ancak kansere
dönüşebilir.
Evre I, Evre
II ve Evre III
Kanser var. Sayı ne kadar yüksekse, kanser tümörü
o kadar büyük olur ve yakındaki dokulara o kadar
çok yayılır.
Evre IV Kanser vücudun uzak kısımlarına yayılmıştır.
• TNM sistemi, kanseri ayrıntılı olarak tarif etmeye
yardımcı olur.
• Ancak, birçok kanser türü için, TNM daha az ayrıntılı 5
aşama şeklinde gruplanmıştır:
Kanserde Tedavi Yöntemleri
1. Kanserde Geleneksel Tedavi Yöntemleri
• Cerrahi operasyon
• Kemoterapi
• Radyasyon tedavisi
• Hedefleme
• Immünoterapi
Diğer Yöntem ve Teknikler
• Kök hücre nakli
• Isı tedavisi
• Fotodinamik terapi
• Kan transfüzyonu ve bağışı
• Kanser tedavisinde lazer
Kanser Kemoterapisi
Kanser kemoterapisi, klinik uygulamalara göre iki grupta
toplanır
Küratif tedavi: Hastalığı iyileştirmek üzere yapılan
uygulamalardır
Palyatif tedavi: Sadece hastalığın kötüleşmesini önlemeye
yönelik olup, daha kaliteli bir yaşamın devamını hedefler
Kemoterapi iki şekilde uygulanabilir:
•Adjuvant kemoterapi: Cerrahi müdahale veya ışın
tedavisinden sonra oluşabilecek mikro metastazı önlemek
üzere uygulanır.
•Neoadjuvant kemoterapi:Tümörün ameliyat öncesi
agresifliğini ve aşırı metastaz eğilimini kontrol etmek üzere
uygulanır
Kemoterapide farmasötik uygulama iki şekilde olmaktadır:
• Sistemik tedavi
• Rasyonel damar içi perfüzyon tedavisi
Hücre siklusunun dönemleri
• Senteze hazırlık dönemi (G1)
• DNA sentezi veya replikasyon dönemi (S dönemi)
• Mitoza hazırlık dönemi (G2 dönemi)
• Mitoz dönemi (M dönemi)
Alkilleyici ajanlar ise bütün fazlara etkili olup faz nonspesifik
ilaçlardır.
POLİKEMOTERAPİ
•Kombinasyon tedavisinin iki avantajı vardır:
• Direnç gelişiminin önlenmesi
• Toksisite riskine ulaşmadan terapötik indeksin
yükseltilmesidir.
Bu tip kombinasyonlara klinikte kemoterapi şeması denir.
Bu sistemle lenfositer löseminin iyileştirilmesi ve birçok
kanser türünün uzun süreli remisyonu sağlanmıştır. Bu
sisteme polikemoterapi denir.
SINIFLANDIRMA
Günümüzde kliniğe girmiş ilaç ve ilaç grupları etkilerine göre
aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilirler:
• Mitoz inhibitörleri
• Alkilleyici bileşikler
• Antimetabolitler
• Sitostatik antibiyotikler
• Hormon ve hormon antagonistleri
• Diğer sitostatikler
• Radyoaktif izotoplar
• İnterferon
• Tirozin kinaz inhibitörleri
Mitoz inhibitörleri
Bu grup içinde doğal kaynaklı bazı alkoloitleri yer alır. Kolşisin
ve vinka alkoloitleri, hücrenin metafazında hücre çekirdeğinin
bölünme fazına etki gösterirler.
Kolşisin
Colchicum autumnale’den ekstraksiyonla elde edilen ve trisiklik
yapıda asetilamino grubu taşıyan keton yapısındadır. Yapısında
benzen halkasına kondanse bir doymuş bir doymamış iki
sikloheptan halkası taşır.
O
OCH3
OCH3
CH3O
CH3OH
NHCOCH3
Vinka alkaloitleri
Catarantus roseus, Vinka minor ve Vinka rosea bitkilerinin toprak üstü
kısımlarından ekstraksiyonu ile vinblastin, vinkristin alkoloitleri elde
edilmektedir.
Vinblastinden kısmi sentez ile daha etkili ve az toksik bileşik olan vindesin
elde edilmiştir. Vinka alkaloitleri, makro moleküllü indol alkoloitleri grubu
içindedir.OH
OCH3N
N
CO
CH3ON
R
N
OR
C2H5
C
O
H
CH3OR
H
1 2
3
Vinblastin -CH3 -OCH3 -COCH3
Vinkristin -CHO -OCH3-COCH3
R1 R2 R3
Vindesin -CH3 -NH2 -H
Metafazdaki hücre bölünmesine etki göstererek mitozu ve
dolayısıyla DNA ve RNA sentezini inhibe ederler.
Vinblastin ve vindesin morbus hudgkin’de kullanılır. Diğer
lenfomalarda da yararlanılır. AİDS vakalarında ve
kaposisarkomda da kullanılır. Daha toksik olan vinkristin, akut
lenfatik lösemide, lenfoma, melenoma ve meme kanserlerinde
kısa süreli tedavilerde kullanılır.
Podofilotoksin ve türevleri
Podophyllum türlerinin rizomlarından elde edilen glikozitlerdir.
Kolşisin ve vinka alkaloitleri gibi mitoz inhibitör özellik
gösterirler. Tek dezavantajları aşırı toksik olmalarıdır.
4'-Demetil-9-epi-podofilotoksin
(5R, 5aR, 8aR, 9S enansiyomer)
8a
5a
9
O
OO
O
OH H
CH3O OCH3
H
H
H
OH
1
5
1'
4'
Podofilotoksin
4'
1'
9
5O
OO
O
OH H
CH3O
OCH3
OCH3
EtopositTeniposit
O
OO
O
CH3O OCH3
OH
H
HO
O
OH
HO
OO
CH3O
OS
O
OH
HO
O
OO
O
CH3O OCH3
H
OH
H
HO
Taksanlar
Çeşitli Laxus brevifolio (Taxaceae) (porsuk ağacı) türlerinden izole edilen
taksan temel yapısına sahip bileşiklerdir. Bu grup bileşiklerden özellikle solit
tümörlerde mitoz inhibitörü olarak tek kullanılan bileşik paklitaksel (Taksol)
dir. Bu bileşik Taxus brevifolia’nın kabuklarında bulunur ve ekstraksiyonla
tüketilerek elde edilir. Ancak tedavi için bu yol ile üretim yeterli olmadığı
için kuzey yarı kürede bulunan Taxus baccata’dan elde edilen Buccatin-
III’ten yarı sentetik olarak elde edilmektedir.
OCO
OCOCH3
CH3COO
HO
CH3O
CH3
CH3
CH3
O
CO
H
OHNHC
O
Paklitaksel (Taksol)
Genellikle G2-fazına etki göstererek (mitozu) inhibe eder. Tedavide direnç
gelişmesi gözlenmektedir. Bu oluşum P170-glikoprotein oluşumuna dayanır.
Taksol alındıktan sonra % 90 oranında plazma proteinine bağlanır. Ancak % 2-
10’u idrarda değişmeden atılır. Yarılanma ömrü 6-13 saattir.
Meme karsinomlarında metastaz olmuş hastalarda kullanılmaktadır. Hastaların
%30’unda uzun süreli remisyon (hastalık belirtilerinin kaybolması)
gözlenmektedir.
Genellikle hastaya i.v. infüzyonla 175 mg/m2 verilir. Üç hafta sonra ikinci doz
yapılır. Hastada hızlı reaksiyon görülebilir. Bunun için tedavi öncesi
deksametazon, H1 ve H2 antihistaminikler verilerek hasta taksol
kemoterapisine hazırlanır. Geç reaksiyon olarak beklenen yan etkiler kısmen
azdır. Kısa süreli kemik iliği supresyonu ve periferik nöropati gibi hafif
seyreden yan etkiler görülür.
ALKİLLEYİCİ BİLEŞİKLER
Nükleik asitleri alkilleyerek, etkilerini gösterirler, seçici değillerdir.
Biyolojik ortamda oluşturdukları karbokatyon, protein nükleofilleri ile veya
deoksiribonükleik asitlerin guanin elektrofiline bağlanarak DNA değişimine
neden olur, ya da çapraz bağlanmayı gerçekleştirir. Böylece nükleik asitin
reduplikasyonunu önleyerek hücre bölünmesini inhibe eder.
İyonize ışınların etkisini artırdıkları için bu bileşiklere radyomimetikler de
denir. Tıpkı iyonize ışınlarda olduğu gibi alkilleyici ajanlar bir taraftan
tümör inhibisyonu yaparken diğer taraftan normal hücrede kanserojen
özellik gösterirler.
Pirimidin ve pürin bazlarından oluşan biyopolimerlerin alkilasyon olasılıkları
Alkilleyici ajanlarda oluşan imonyum (aziridinyum), nükleofillerle aşağıdaki
gibi reaksiyona girer:
• DNA-sitidin ile etkileşim: DNA daki sitidin monomerinde bulunan
pirimidine bağlı serbest amin grubu alkillenir. Di(2-kloroetil)aminin stidin
grubunun bağlanması aşağıda gösterilmiştir.
N
N
O
NHN
ClR
O
O DNA
ODNA
++
-
DNA
OO P
O
O
O
P O
O
O
N
N
NN
NH2
HO
N N
N
N OH
H2N
DNA
O
O
N
DNAO
O
O
P OO
O
R
N
• DNA da guanin ile etkileşim: DNA daki guanin monomerlerinde imidazol
üzerindeki 7 numaralı konumdan etkileşim olur.
1. ve 2. Dünya savaşında harp gazı olarak kullanılan di-(2-
kloroetil)tiyoeterin (lost) sitostatik bileşik olduğu saptanmıştır. Bu bileşiğin
dipolü üçlü bir tiyoepoksit vererek biyonükleofillerle kolayca reaksiyona
girdiği saptanmıştır.
ClCH2CH2SCH2CH2Cl SClCH2CH2 ClNü
NüCH 2CH2SCH2CH2Cl
SNüCH 2CH2 ClNü
NüCH 2CH2SCH2CH2Nü
Kimyasal yapılarına göre bu grup bileşikler yedi gruba ayrılarak
incelenebilirler:
1. Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri
2. Etilenimin türevleri
3. Alkil sülfonatlar
4. N-Nitrozoüre türevleri
5. Karbazin grubu bileşikler
6. Platin kompleksleri
7. Diğer organometal bileşikler
1. Azotlu Di(2-kloroetil) türevleri
Di(kloroetil)sülfit (Lost) sinonimiyle bilinen ve I. Dünya savaşında harp
gazı olarak kullanılan bileşiktir. Azotlu di(2-kloroetil) bileşikleri de
“nitrojen mustard” olarak tanımlanırlar.
ClCH2CH2NCH2CH2Cl
CH3
ClCH2CH2SCH2CH2Cl
Hardal gazı Azotlu mustard
Bu grup bileşiklerden günümüzde kanser kemoterapisinde kullanılan
bileşikler aşağıda Tablo’da gösterilmiştir.
Azotlu di-(2-kloroetil) türevi alkilleyiciler
Bileşik
Siklofosfamit
2-Bis-(2-kloroetil)amino-
tetrahidro-2H-1,3,2
oksazofosforin-2-oksit
Trofosfamit
2-Bis-(2-kloroetil)amino-3-(2-
kloroetil)-tetrahidro-2H-
1,3,2oksazofosforin-2-oksit
İfosfamit
2-(2-kloroetil)amino-3-(2-
kloroetil)-tetrahidro-2H-1,3,2-
oksazofosforin-2-oksit
Melfalan
3-4-Bis-(2-kloroetil)aminofenil-2-
aminopropiyonik asit
Klorambusil
4-4-Bis-(2-kloroetil)aminofenil
bütirik asit
Formül
N
P
O
H
N
OClCH2CH2
ClCH2CH2
ClCH2CH2
ClCH2CH2
N
P
O
N
O
CH2CH2Cl
N
P
O
N
O
H
ClCH2CH2
CH2CH2Cl
ClCH2CH2
ClCH2CH2
CH2 CH COOH
NH2
N
ClCH2CH2(CH2)3COOHN
ClCH2CH2
Bileşikler lösemi, hodgkins, non-hodgkins lenfoma, bronşiyal, meme ve
ovariyal karsinoma gibi kanser vakalarında kullanılmaktadır.
Antikanser etkileri yanında bu grup bileşikler (özellikle oksazofosforinler)
aşırı immünsupresif etkileri nedeniyle organ nakillerinde doku uyuşmazlığı
ve reddine karşı ve bazı otoimmün hastalıklarda kullanılmaktadırlar.
Siklofosfamitler, en çok kullanılan alkilleyici bileşikler olup ortofosforik
asit türevleri olarak tanımlanırlar
Azotlu 2-kloroetil alkilleyiciler, in vitro etkili bileşikler değildirler. İlaç
organizmaya verildikten sonra in vivo etki gösterirler. Bu da bileşiklerin
biyotransformasyonla etkili forma dönüştüğünü (biyoaktivasyon)
göstermektedir.
Siklofosfamitin biyotransformasyonu ve etkili metabolitleri incelendiğinde
önce karaciğer mikrozomal enzimi ile 4-hidroksisiklofosfamit oluşur.
Oksazofosforin halkası açılarak aldofosfamit meydana gelir. Buradan akrolein
parçalanarak en güçlü alkilleyici metabolit olan N,N-bis-(2-kloroetil)fosfamit
oluşur. Buna biyoaktivasyon mekanizması denir.
Akrolein
H2C CH CH O+P
N
O
OH
NH2
ClCH2CH2
ClCH2CH2
Hidroliz
P
O
N
O
NH2 CHO
ClCH2CH2
ClCH2CH2
N
P
O
H
N
O
OH
ClCH2CH2
ClCH2CH2
Oksidasyon
N
P
O
H
N
O
ClCH2CH2
ClCH2CH2
4-Hidroksisiklofosfamit Aldofosfamit
N,N-Bis-(2-kloroetil)fosfamit
4-Hidroksisiklofosfamit, stabilitesinin iyi olmaması nedeniyle, ilaç olarak
kullanılmamaktadır.
2. Etilenimin türevleri: Sitostatik olarak kullanılan etilenimin bileşikleri
bütün biyolojik etki özellikleri bakımından azotlu bis-(2-kloroetil) türevlerine
benzerler.
2-Kloroetilaminin molekül içi onium yapısı ile aziridine dönüşerek
karbokatyon oluşturduğu bilinmektedir. Molekülde aziridin yapısı
taşıyan birçok bileşik sitostatik etkili alkilleyici ajandır.
Bu grup bileşikler içinde sadece tiyotepa kliniğe sokulmuş olup
yüzesel tümörlerde lokal olarak kullanılmaktadırlar.
Tiyotepa (trietilentiyofosforamit): Tris-(1-aziridinil)fosfin sülfit
Tiyotepa, triklorofosfin sülfitin aziridin ile muamelesiyle elde edilir.
Reaksiyon dizisinde görüldüğü gibi mezomeri ile oluşan onium,
biyomoleküllerle reaksiyona girerek etki gösterir. Böylece biyojik materyali
alkiller. Daha sonra çaprazlama bağlantı ile sitostatik et-
ki ortaya çıkar.
3. Alkil sülfonatlar: Bu grup içindeki ilk bileşik, metansülfonik asit
sodyumdur. Daha sonra busulfan ve treosulfan kliniğe girmişlerdir.
Busulfan: 1,4-Bis-metansülfonilbütan
Klinikte kronik miyeloblastik lösemide kullanılır. 1,4-Butandiol ve
metansülfonil klorürün (mezil klorür) reaksiyonu ile elde edilir.
H3CSO2Cl
HOCH2CH2CH2CH2OH CH3SO2OCH2CH2CH2CH2OSO2CH3
+ N2Cl X R
R-X
İsosiyanat
C NO R+NCl N
O
HN
CNH
O
Cl N O
R
Çapraz bağlanmaya
uy gun etil halojenür
4.Nitrozoüre türevleri (mustinler)2-Kloroetil grubu taşıyan üre türevleri, aktif alkilleyici fonksiyona
ek olarak taşıdıkları bir nitrozo grubu ile daha etkili bulunmuştur. Oluşan
parçalanma ürünleri, DNA-polimerazı inhibe etmektedir. Bilindiği gibi bu
enzim, DNA’nın onarımını ve buradan RNA sente-zini sağlamaktadır. Bu
grup bileşiklerin oldukça iyi lipofilik özellik-te olmaları kan beyin engelini
aşarak, merkezi sinir sistemine iyi geçmelerini sağlar. Bu özellikleri nedeniyle
beyin tümörlerinde kullanılırlar. In vitro enzimatik olmayan nükleofilik
reaksiyon, yapıdan izosiyanat ayrılmasıyla başlar. 2-Kloroetildiazohidroksit
bir nükleofille reaksiyona girerek biyopolimerlere çapraz bağlan-maya uygun
2-kloroetil türevini oluşturur. Bu bileşiklerin hidroliz-leri sırasında ortaya
çıkan isosiyanatların kemik iliği üzerine olan yüksek toksisiteleri nedeniyle
tedavide kullanımları sınırlıdır.
Tablo Nitrozoüre türevi bileşikler
Bileşik Formül
Karmustin
N,N’-bis-(2-kloroetil)-N-nitrozoüreN
CNH
O
Cl NO
Cl
Lomustin
N-(2-Kloroetil)-N-nitrozo-N’-siklohekzilüre N
CNH
O
Cl NO
Nimustin
N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-(2-metil-4-aminopirimidin-5-
il)metilüre
N
CNH
O
Cl NO
N
N
CH3H2N
5. Karbazin grubu bileşikler
İn vivo diazometan verici alkilleyiciler olan prokarbazin ve dakarbazin
klinikte kullanılan ilaçlardır.
Tablo Karbazin grubu bileşikler
Bileşik Formül
Prokarbazin
N-Metil-N’-(p-
izopropilaminokarbonil)benzilhidrazin
CONHCH(CH3)2
CH3NHNHCH2
Dakarbazin
5-(3,3-dimetil-1-triazeno)imidazol-4-karboksamitH2NOC
N
NNN
H
(CH3)2N
CH3NHNH2
İn vivo OksidasyonN NCH2Prokarbazin CH2:
ısı
Bu bileşikler, in vivo hidroliz ile diazometan oluştururlar
Diazometan, karben radikali vererek biyonükleofilleri kolayca
metiller.
6. Platin kompleksleri:
Her ne kadar yapıları alkilleyici bileşikler grubunda verilen bileşiklere
benzemese de platin türevleri cisplatin ve karboplatin yapılarındaki cis-diamin
platin kompleks yapısındaki iki değerlikli platin atomu ile alkilleyicilerdeki
aziridin ve 2-kloroetil aminlerdeki azot atomuna benzer özellik gösterir ve
merkez atomu gibi davranırlar . Alkilleyici bileşikler gibi çapraz bağlanma ile
biyopolimerlere bağlanarak sitositatik etki gösterirler.
Sisplatin: Cis-dikloroplatin diamonyak kompleksi
Cis-diaminodikloroplatinyum sentezinde potasyum hekzakloroplatinat,
hidrazinle önce potasyum tetrakloroplatinata redüklenir. Sonra amonyak-
amonyum klorür karışımıyla reaksiyona sokularak bileşik elde edilir.
Reaksiyonda kullanılan iyot, trans izomer oluşumunu önler.
NH3
NH3
Cl
Cl
PtK2PtCl6
N2H4K2PtCl4
NH3/NH4Cl
NH3
NH3
O
OO
Pt
ONH3
NH3
Cl
Cl
Pt
Sisplatin Karboplatin
ilk olarak cisplatin tedaviye sokulmuştur.
cis-Diamin platinyum diiyodürün gümüş sülfat reaksiyonuyla cis-akuadiamin
platinyum sülfat elde edilir. Bunun siklobütan-1,1-dikarboksilik asit baryum
tuzuyla reaksiyonu sonucu karboplatin elde edilir.
Karboplatin:
NH3
NH3
PtK2PtI4NH3/H2O
I
I
Ag2SO4/H2OPt
NH3
NH3
H2O
H2O
SO4
+2
COO-
COO-Ba
O
OO
O
Pt
NH3
NH3
Over, serviks, endometriyum, prostat, testis, mesane ve bronşiyal gibi epitel
karsinomlarında sıklıkla ve bazen baş ve boyun karsinomlarında kullanılır.
Cisplatin, oldukça ağır böbrek bozukluğu ve nefrotoksisite yapar. Bazen bu
toksisite geri dönüşlüdür. Karboplatinde ise bu yan etki daha az görülür. Onun
için daha uzun süreli tedavilerde tercih edilir.. Bulantı ve kusma yapar.
ANTİMETABOLİT BİLEŞİKLER
Antikanserojen antimetabolitler, genellikle antiviral antimetabo-litlerde
olduğu gibi, nükleik asitlere veya bunların temel yapılarına katılan
koenzimlere yapısal benzerlik gösteren bileşiklerdir. Bu benzerlikleri ile
polimer olan nükleik asitlerin polimerizasyonunu veya bunların biyosentezleri
için gerekli polimeraz enzimlerin aktivitesini durdurarak tümör inhibisyonu
gösterirler. Ancak bu grup maddeler, organizmaya verildiğinde kanser
hücresinin DNA yapımı ile normal sağlıklı hücrenin DNA yapımını
ayıramamaktadır. Bu nedenle bileşiklerin sitostatik özellikleri, seçimli olmayıp
çok toksiktirler ve klinik kullanımları sınırlıdır. Bu grup bileşikleri başlıca üç
grup altında incelemek mümkündür:
· 1.Substrat analogları
· 2.Nükleozit analogları
3.Folik asit analogları
Substrat analogları
Pürin ve pirimidin nükleobazlarının analoglarıdırlar, bu nedenle enzim
üzerinde kendilerine özgü noktalara karşı onlarla yarışırlar ve bağlanmalarını
inhibe ederler. Fluorourasil pirimidin substrat analoglarına; merkaptopürin,
tiyoguanin, pürin substrat analoglarına örnektir.
Pirimidin substrat analogları
Fluorourasil: 5-Fluoro-2,6-dihidroksipirimidin
H3CS C
NH
NH2 HCl
N
HN
O
F
H3CSNaOCH3
CH COOEt
F
CHO
KOEtHCOOEt+FCH2COOEt
N
N
OH
HO
F
Bazı tümör türlerinde hücrelerin, normal pirimidin bazı olan urasilin,
timidine dönmesini “timidilat sentetaz” enzimini inhibe ederek önler.
Böylece DNA replikasyonu engellenir.
Timidilat sentetaz deoxyuridine monophosphate (dUMP)ı
metilleyerek timidin monofosfat (dTMP) oluşturur. 5-FU ile bu
önlenir
Pürin substrat analogları : Bu grupta 6-merkaptopürin ve 6-tioguanin adlı ilaçlar
vardır.
N
N
N
N
SH
H MerkaptopürinTiyoguanin
N
N
N
N
SH
H
H2N
Vücutda ribozla birleştirilmek ve fosfatlanmak suretiyle tıpkı doğal purin
bazları gibi hücrelerde kendine uyan ribo-nükleotide (tiyoinozinata)
metabolize edilir. Tiyoinozinat, doğal metabolit olan inozinatın
antimetabolitidir. İnozinatı adenilat ve guanilat prekürsörlerine dönüştüren iki
ayrı enzime karşı onunla yarışır. Sonuçta DNA, RNA ve bazı enzimlerin
oluşumu önlenmiş olur. 6-Merkaptopurinin ikin-cil bir etkisi, metotreksat gibi
purin bazlarının biyosentezini de bozmasıdır.
Tiyoguanin ise guaninden hareketle benzer şekilde elde edilir.
Tiyoguanin
N
N N
N
H
H2N
SH
P2S5
OH
N
N N
N
H
H2N
Guanin
2. Nükleozit Analogları : Antimetabolit sitostatiklerin ikinci grubunu
oluşturan nükleozit anologları içinde sitarabin, tegafur ve pentostatin önemli
klinik kullanım alanı bulmuşsada kendilerine karşılık gelen nükleik
asitlerden aktivite açısından fazlaca üstünlükleri gözlenmemiştir.
Pentostatin, Streptomyces türlerinden S.antibioticus’un fermen-tasyon
ortamından elde edilen biyoteknolojik bir üründür. Henüz sentetik olarak
üretimi yapılmamaktadır.
3. Folik asit analogları: Bu grupta metotreksat ve aminopterin vardır. Her iki
ilacın da yapısı folik asidinkine benzer.
Tablo Tedaviye girmiş bazı folik asit analogları
21
N
N N
N
H2N
R
CH2 N
R
CONH CH
COOH
CH2CH2COOH3 5
Bileşik R1
R2
Folik asit -OH -H
Metotreksat -NH2 -CH3
Aminopterin -NH2 -H
Metotreksat: 4-Amino-4-deoksi-10-metilpiteroil-L-glutamik asit
Metotreksat: 4-Amino-4-deoksi-10-metilpiteroil-L-glutamik asit
Vitamin şeklinde besinler içinde alınan folik asidin vücuttaki yararlı şekli
folinik asit ve diğer tetrahidrofolat türevi koenzim-lerdir. Bu koenzimler,
timidilatın, purinlerin, metionin ve glisin’in sentezinde rol oynayan tek karbon
transferi reaksiyonları için gereklidir. Metotreksat folik asidin tetrahidrofolata
dönüşümü sırasında kullanılan dihidrofolat redüktaz enziminin aktif nokta-
sına sıkı bir şekilde bağlanarak (kovalen olmayan) enzimi inhibe eder.
Tetrahidrofolat sentezinin inhibisyonu DNA, RNA ve ATP sentezi için gerekli
purin bazlarının (adenin ve guanin) sentezinin durmasına yol açar.
Metotreksatın toksik etkileri dışardan ilaç olarak verilen folinik asit tarafından
antagonize edilir.
Folat redüktaz Dihidrofolat redüktaz
Folik asit Dihidrofolik asit tetrahidrofolat
Hidroksiüre: Hidroksikarbamit
Bileşik, hidroksilamin hidroklorür ve sodyum siyanattan elde edilir. Oluşan
ürün, amberlit IRA-410 dan geçirilerek oluşan sodyum klorürün uzaklaşması
sağlanır.
H2N C
O
NHOHH2NOH.HCl+NaOCNAmberlit
IRA-410
Hidroksiüre, demir iyonları ile kompleks yaparak deoksiribo-nükleaz
enziminin aktive olmasını önler; böylece ribonükleotidin 2-
deoksiribonükleotide dönüşümünü engeller. Tümör oluşum senkronizasyonuna
etkilidir. Bunun için DNA-sentez inhibitörü olarak tanımlanır. Genellikle
kronik granülositer lösemide başarı ile kullanılır. Özellikle alkilleyici ajan
busülfan ile sonuç alınamayan durumlarda tercihen kullanılır.
SİTOSTATİK ANTİBİYOTİKLER
Sitositatik etki gösteren bazı antibiyotikler, toksik özellikleri nedeniyle
bakteriyel enfeksiyonların tedavi-sinde kullanılmamaktadırlar. Sitostatik
özelliklerinin sap-tanmasından sonra bu bileşiklerin antikanser olarak
kullanılabilecekleri düşünülmüş ve aşağıdaki gruplar içindeki maddeler
tedaviye sunulmuştur:
1. Polipeptit antibiyotikler (aktinomisin ve bleomisin)
2. Antrasiklin grubu antibiyotikler
3. Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler
4. Mitomisin
Polipeptit yapısında antibiyotikler
Aktinomisin ve bleomisin, polipeptit yapısında tedaviye sokulmuş bileşiklere
örnektir. Genellikle DNA bağımlı RNA sentezini inhibe ederler. Tümör
hücresi gelişim siklusunun S ve G2 fazlarına etkilidirler.
Aktinomisin-D (Daktinomisin)
1940 yılında Waksman tarafından Actinomyces antibioticus’dan izole edilmiş,
siklik pentapeptit yapısında bir kromopeptittir. Kromofor özelliği, fenoksazon
türevi olmasındandır. DNA çift zinciri içinde, komşu guanozin-sitozin baz
çiftleri arasında enine yerleşmek suretiyle intercalation yapar; böylece DNA
sentezini ve mRNA sentezini bozar. Düzlemsel konjuge yapıdadır. Çeşitli
siklik peptit yan zincirleri vardır. Chorion ve testis karsinomlarında kullanılır.
Actinomyces antibioticus kültür filt-ratının alüminyum oksit kromatografi
kolonundan geçirilmesiyle saflaş-tırılarak elde edilir.
O
N
CH3 CH3
O
NH2
OO
O
L-M eValSar
L-Pro
D-ValL-Thr
O
L-M eValSar
L-Pro
D-ValL-Thr
Bleomisin
Streptomyces verticullus’tan elde edilen, dört amino asit ve iki mono-
sakkaritten oluşan glikopeptit yapısında bir antibiyotiktir. Yapısındaki
heterosiklik amino asit dışı gruplar, -laktam, pirimidin, imidazol ve iki
tiyazol halkalarıdır. En uçtaki terminal tiyazolde bulunan 4-karbok-samido
sübstitüentine göre; 3-dimetilsülfinyumpropil amin taşıyan bleomisin-A2, 4-
(guanidino)butilamin taşıyan ise bleomisin-B2 olarak tanımlanır. Bir
disakkarit olan şeker kısmı, L-glükoz ve buna iki numaralı konumdan bağlı 3-
O-karbamoil-D-mannozdan oluşmuştur.
Bleomisin B 2
N
HN NH2
NH
H
R=
Bleomisin A 2N S CH3
CH3
H
R=
HOH2C
OH
OHCH2OH
OCONH2
O
OH
OH
O
N
N
S
NR
O
S
N
NN
H2N
O
H2N
CH3NH
N
O
O
O
N
HO
CH3
N
HH O
O
CH3
HO
CH3
NHCH2CHCONH2
NH2
H
Hücrelerde serbest radikaller oluşturarak DNA zincirlerinde kırılmalara
neden olur. Özellikle redoks reaksiyonu için gerekli oksijen radikali oluşumu
ile pirimidin ve pürin bazlarının DNA dan parçalanmasına etki gösterir.
Kemik iliği toksisitesi ve immün supresif etkisi oldukça azdır. Epitelyal
tümörlerde etkilidir.
2. Antrasiklin grubu
Bu grup antibiyotikler, streptomyces türlerinden elde edilen daunorubisin,
doksorubisin, zorubusin, epirubisin, idarubisin ve aklorubisindir. Temel yapı,
tetrasiklin antibiyotiklerinde olduğu gibi naftasenden oluşmuş bir halka
sistemidir. Bu dörtlü halka sisteminden A halkası doymuş olup, buradan
amino şekerlerle glikozidik bağlanma vardır. B, C, D halkalarının 1,8-
antrakinon yapısını oluşturdukları görülmektedir. Bu koplanar hidrofobik
antrakinon yapısı doymuş A halkası ile kondanse olmuştur.
OCH3
O
O OH
CH3
O
OH
O
OH
O CH3
OH
NH2
12
35 467
10 11 12
4'
Daunorubisin Doksorubisin
4'
10
45 3
21
O CH3
OH
NH2
OH
OCH3
O
O OH
O
OH
O
OH
Zorubusin, daunorubisinin bir benzoilhidrazon türevidir. Epirubisin,
doksorubisinin amino ozdaki 4’-konumundaki hidroksil grubunun
epimerizasyonu ile oluşur.
OCH3
O
O OH
OH
O
OH
CH3
NN
H
O
O CH3
OH
NH2
12
35 4
10
4'
ZorubisinEpirubisin
4'
10
45 3
21
O CH3
OH
NH2
OH
OCH3
O
O OH
O
OH
O
OH
İdorubisinde ise daurorubisindeki 10 numaralı konumda metoksi grubu
yoktur. Aklorubisin, bir numaralı konumda trisakkarit taşır.
O O
O
OH
OH
OO
CH3
CH3
OH
12
35 4
10
Aklarubisinİdarubisin
4'
121110
7 6 45 3
21
O CH3
OH
NH2
OH
O
O OH
CH3
O
OH
O
O CH3
OHO O
CH3
O
O
CH3
O
(H3C)2N
Bu bileşikler, en fazla tümör S fazına etki gösterirler. DNA da nükleik asit
sentezini ve topoisomeraz-D’yi inhibe ederler. Heliks inhibisyonu, çift heliksin
oluşmasını serbest radikal inhibisyonu ile önler veya hücre membran
geçirgenliğini artırır. Akut miyelo ve lenfatik lösemide kullanılırlar. Kardiyak
radikal oluşumuna bağlı olarak toksisite ortaya çıkar, bu nedenle kullanımı
sınırlanmıştır. Biyolojik ortamda, antrasiklin NADPH yardımıyla iki hidrojen
alarak yapısındaki antrakinon antranole dönüşür.
3. Antrakinon ve akridin grubu
Bu grup bileşikler, antrasiklin grubuna alternatif olarak sentetik yolla
hazırlanmıştır. Bu türevlerden günümüzde mitoksantron ve amsakrin
tedaviye sokulmuştur.
Mitoksantron: 1,4-Dihidroksi-5,8-bis[[2-[(2-hidroksietil)amino]etil]amino]-
9,10-antrasendion
1,8-Dihidroksiantrakinondan (dantron) hareketle sentezlenir. Önce nitrolanarak
4,5-dinitro türevi elde edilir. Sodyum sülfür ve sodyum ditiyonat ile kalevi
ortamda redüklenir. Böylece 1,4,5,8-tetrahidroksiant-rakinon elde edilir. 2-
Aminoetilaminoetanol ve kloranil ile muamele edilerek mitoksantron sentez
edilir.
O
O
OH
OH NH(CH2)2NH(CH2)2OH
NH(CH2)2NH(CH2)2OH
H2N(CH2)2NH(CH2)2OH
OO
Cl
ClCl
Cl
O
O
OH OH
OH OH
Na2S / Na 2S2O4
HNO3
O
O
OH OH
Genellikle tek başına veya kombinasyon tedavi içinde meme kanserlerinde
kullanılır. Antrasiklin grubunun aksine kardiyotoksisitede bir azalma vardır.
Ayrıca saç dökülmesi, stomatit, bulantı, kusma gibi yan etkiler görülmez.
DNA sentezini bloke ederek etki gösterir. Reversibl etkili olduğu için normal
dokudaki sitostatik etkileri ilaç kesilince ortadan kalkar.
Amsakrin: 9-[[(4-Metilsülfonamino-2-metoksifenil)]amino]akridin
4-Nitro-m-anisidinden hareketle önce amin metansülfonil klorürle açillenir.
Sonra nitro grubu redüklenir. Elde edilen anilin türevi, 9-kloroakridin ile
muamele edilerek amsakrin elde edilir.
Fe / HCl N
Cl
CH3SO2Cl
N
NH
OCH3
NHSO2CH3
NO2
NH2
CH3O
NO2
CH3O
NHSO2CH3
CH3O
NHSO2CH3
NH2
Bir akridin türevi olan amsakrin akut miyelo ve lenfatik lösemide kullanılır.
DNA molekülüne intercalation suretiyle girerek ve böylece yeni DNA
sentezini inhibe ederek etki gösterir. Yan etki olarak kemik iliği depresyonu
yapar. Kardiyotoksik etkisi yok denecek kadar azdır.
4. Mitomisin C: 6-Amino-8-[[(aminokarbonil)oksi]metil]-1,1a,2,8,8a,8b-
hekzahidro-8a-metoksi-5-metilazirino2’,3’,3,4pirolo1,2-aindol-4,7-dion
O
O
H2N
CH3N
OCONH2
OCH3
N H
Streptomyces caespitosus kültüründen sekonder metabolit olarak elde edilen
bir antibiyotiktir. Antibakteriyal ve tümör inhibitör özelliği vardır. Yapıda
bazik indol azotu taşıyan bir kinondur. Molekül, bu kinon yapısında
kararlıdır. Mitomisin-C, in vitro denemelerde aktif bulunmayan bir
antibiyotiktir. Bir taraftan alkilleyiciler gibi etki gösterirken, diğer taraftan
serbest radikal oluşturur. Serbest radikal oluşumu ile sitotoksik özellik
gösterir. Pankreas karsinomlarında kullanılır.
Hormon ve Hormon Antagonistleri
•Hormonlara bağlı gelişen bazı tümörlerin tedavisinde kullanılır
•Aslında hormon ve hormon antagonistlerinin sitostatik etkileri
yoktur.
•Bu tedavi daha çok prostat, meme ve uterusun korpus
karsinomlarında yapılmaktadır.
•Tümör hücreleri normal hücreler gibi hormon reseptörlerine sahip
oldukları için bu iki hücreyi birbirinden ayırmak mümkün değildir.
•Hormonlara bağlı olduğu varsayılan bazı kanser türleri:
Meme kanserleri
Prostat kanserleri
Serviks kanserleri
Over kanserleri
Endometrium kanserleri
Böbrek hücre kanserleri
Melanomlar
Lenfomi ve lösemi
Tiroit kanserleri.
Ablatif tedavi: Bu tedavi şeklinde ya bez çıkarılır ya da hormon salgılanması
ilaçla durdurulur. Additif tedavi: Bu tedavi şeklinde de farklı seksüel hormon
verilir. Kompetitif tedavi: Hormon antagonistleri verilerek yapılan tedavi
şeklidir. Burada antihormon veya hormon reseptörüne afinite gösteren
sitostatikler kullanılır.
Bazı malign tümörler, hücrelerinin proliferasyonu bir hormon tarafından
baskı altında tutulan dokulardan kaynaklanırlar. Bunlar söz konusu hormona
bağımlı değil, fakat duyarlı olan tümörlerdir. Burada antineoplastik ilaç
olarak inhibe edici hormon veya benzeri kullanılır. Örneğin prostat
kanserinde estrojenlerin ve kadınların meme kanserinde androjenlerin
kullanılması gibi.
İkinci bir tümör grubu, hücrelerinin proliferasyonu bir hormon tarafından
inhibe değil, stimule edilen dokulardan kaynaklanır. İkinci durumda ise
endokrin nitelikte olan üç tür yaklaşım söz konusudur.
1. Tümör proliferasyonunu stimule eden yani tümörün bağımlı olduğuhormonu salgılayan endokrin organ cerrahi olarak çıkarılır veyaışınlama ile yok edilir. Bu işleme ablasyon denir. Bu işlem o bezitahrip eden ilaçlarla da yapılabilir.
2. Stimule eden hormonun, primer tümör hücrelerindeki veyametastazlardaki reseptörlerini bloke eden kompetetif antagonistlerile (tamoksifen) palyatif tedavi.
3. Stimule edici hormonu salgılayan endokrin hücrelerdedesensitizasyonla blok yapan ilaçlar
Hipotalamus peptit hormonları:
Buserelin asetat intranasal ve goserelin intratekal olarak Prostat kanserinin
palyatif tedavisinde kullanılırlar.
Dekapeptid yapılı bir hormon olan GnRH (Gonadotropin salıverici hormon)
hipotalamusdan salıverilir ve ön hipofize taşınarak gonadotropinlerin (FSH
ve LH) salıverilmesine neden olur. Uzun etki süreli GnRH analogları ilaç
olarak uzun süre kullanıldıklarında başlangıçta GnRH salıverilmesini
artırırlar; daha sonra gonadotropin salıveren hipofiz hücrelerinde desensiti-
zasyon oluşturduğundan bu hücreler GnRH’ya cevap vermez olurlar
dolayısıyla erkeklerde gonadotropin salıverilmesi ve testisten testesteron
salıverilmesi durur.
Östrojenler ve antiöstrojenler
Östrojenler: Bu ilaçlar iki neoplazma türünün tedavisinde kullanılırlar.
Meme kanseri: Sadece geç menopozal dönemdeki kadınlarda memekanserine karşı etkilidir. Ancak bu olguda bu ilaçların yerini tamoksifenalmıştır. Etkilerini ön hipofizden gonadotropik hormonlarınsalgılanmasını inhibe etmek suretiyle yapar. Premenopoz ve erkenpostmenopoz dönemindeki meme kanserlerinde kontrindikedir, tümörüngelişimini artrırır.
Prostat kanseri: Östrojenler antiandrojenik etkinlikleri nedeniyle prostatkanserinde palyatif olarak kullanılır. Prostat tedavisinde östrojenkullanıldığında kanser gelişimi ve metastaz oldukça yavaşlatılmıştır.Ancak ağrının arttığı görülmüştür. FSH sekresyonu önlenir ve testosteronseviyesi düşer
Nonsteroidal östrojenler olan fosfestrol, klorotrianisen ve alkilleyici grup taşıyan
estramustin tedavide kullanılmaktadır.
Bileţik Formül
Fosfestrol
Dietilstilbestrol (trans-,'-Dietil-4,4'-stilbendiol ) difosfat O P
OH
OH
O
OPHO
OH
O
Klorotrianisen
Kloro-tris-(p-metoksifenil)etilen
CH3O
CH3O
Cl
OCH3
Estramustin fosfat
Estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol-3-bis(2-kloroetil)karbamat-17-
dihidrojen fosfat
O P OH
OH
O
OC
O
NClCH2CH2
ClCH2CH2
Antiöstrojenler
İkinci grup olan antiöstrojenler tıpkı antiandrojenler gibi prostat
kanserlerinde kullanıldıkları gibi meme kanserlerinde de kullanılırlar.
Bunlar iki grupta incelenebilirler:
Östrojen reseptör antagonistleri
Aromataz inhibitörleri
Östrojen reseptör antagonistleri Meme kanserlerinde kullanılmaları yanısıraveteriner hekimlikte kanser riski olan hayvanlara koruyucu amaçla daverilmektedir. Hedef hücrelerdeki östrojen reseptörlerini kompetetif olarakbloke eden tam antagonist bir ilaç olan klomifen sitrat ve hedef hücrelerdekiöstrojen reseptörlerini bloke ederek östrojenin etkinliğini antagonize edenselektif östrojen reseptör modülatörü tamoksifen vardır. Tamoksifeninantagonizmasının kompetetif şeklinde değil, reseptör proteininin senteziniinhibe etme şeklinde olduğuna inanılmaktadır. Agonisttik etkinliği zayıf daolsa vardır, bu nedenle gerçekte parsiyel agonisttir. Ayrıca overler ile diğerdokularda aromataz enzimini inhibe eden, hedef organlar üzerindeki östrojenetkinliğini bu şekilde kaldıran aromataz inhibitörleri ilaçlar bulunur.Premenopozal ya da postmenopozal ayrımı olmaksızın meme kanseriolgularında kullanılır.
OH
OH
OH
OH OH
OH
OH
OH
OCH2CH
2N(CH
3)
2
Cl
OCH2CH
2N(CH
3)
2
Ostradiol
Etinil Ostradiol Transdietil stilbestrol
Klomifen Tamoksifen
AGONIST
ANTAGONIST
Aromataz inhibitörleri
Aromataz enzimi, sadece overlerde bulunan bir enzim değildir. Periferdokularda özellikle de meme kanser hücrelerinde çok yaygındır. Dokulardaandrostenedion’u estrojenlere dönüştüren aromatazı inhibe etmesine bağlıantiöstrojenik etkinliği nedeniyle, östrojen reseptörü pozitif olan pre vepostmenopozal me-me kanserinin palyatif tedavisi için kullanılır. Steroityapıda olanlar yapıca androstenediona benzerler ve enzimin aktif noktasınaselektif olarak bağlanırlar. Bunlar arasında formestan ve testolakton yer alır.Nonsteroidal selektif aromataz inhibitörleri, anastrozal ve letrozoldur.Estrojen sentezini, androjenlerin, estrojenlere dönüşmesi basamağındaperiferik dokularda (over dışında) bloke eden bir aromataz inhibitörüaminoglutetimit’dir. Önceki iki ilacın aksine dokularda adrenal kortekstekortikosteroid sentezini de bozduğu için birlikte glükokortikoid replasmanıyapılmalıdır.
Bileşik Formül
Letrozol
4,4 -(1H -1,2,4 -Triazol -1-ilmetilen)bi s[benzonitril]
NC CN
N
NN
Anastrozol
, , ’ ’-Tetrametil -5-(1H -1,2,4 -triazol -1-
ilmetil) -1,3 -benzendiasetonitril
Aminoglutetimit
Testolakton
D-Homo -17-oksoandrosta -1,4 -dien -3,17 -dion
O
O
O
Formestan: 4-Hidroksiandrostat -4-en-3,17 -dion
O
OH
O
NC
CH3NN
NNN
CH3
H3C
CH3
CN
H3CCH3
NC
CH3
CN
CH3
CH2
3-(4-aminofenil)-3-etil-2,6-piperidindion HN
O
O
CH2CH3
NH2
Aminoglutetimit, böbrek üstü bezi tümör tedavilerinde kullanılır. Ayrıca
Cushing-sendromu tedavisinde de kullanılmaktadır. Aminoglutetimit,
yorgunluk, halsizlik, ataksi, baş dönmesi, göz kararması, deri döküntüsüne
neden olur.
Projesteron ve antiprojesteronlar
Projestinler: projesteron benzeri etkisi olan sentetik hormonal ilaçlardır.
Antiöstrojenik etkileri nedeniyle, endometriyum kanserinin tedavisinde
kullanılırlar. Endometriyumda östrojenler proliferatif etki yaptıkları halde,
projestinler proliferasyonu inhibe ederler. Meme kanseri ve prostat kanserine
karşı kısıtlı bir etkinliği vardır. Megesterol asetat ve medroksiprojesteron
asetat sık kullanılan projestinlerdendir.
Mifepriston:(11,17)-11-4-(Dimetilamino)fenil-17-hid-roksi-17-(1-
propinil)estra-4,9-dien-3-on.
OHC C CH3
O
(CH3)2N
Antiprojestenik bileşikler anti-östrojenikler gibi, kanser teda-visinde önemli
yer almamaktadır. Bu grup içinde sadece mifepriston antikanserojen olarak
klinikte kullanılmaktadır. Projesteron reseptörlerine karşı projesterondan daha
fazla afinite gösterir ve bu reseptörleri bloke eder; bu nedenle projesteron
antagonistidir.
Androjenler ve antiandrojenler:
Bu bileşikler, siproteron asetat, flutamit, bikalutamid ve nilutamit’dir. Hedef
hücrelerde testesteron reseptörlerini bloke ederek testis veya adrenal kaynaklı
androjenlerin hedef hücrelerdeki etkisini antagonize ederler. Son üçü
nonsteroidal yapıda-dır. İlerlemiş prostat kanserinde tek başına ya da GnRH
analogları ile beraber kullanılır.
Glükokortikoitler: Antiproliferatif etkileri nedeniyle lösemi, lenfoma, beyin
tümörleri, meme kanserleri gibi çeşitli kanser türlerinde kullanılırlar. Özellikle
lösemi ve meme kanserlerinde glukokortikoit reseptörlerinin tümör hücrelerinde
çok yoğun olduğu gözlenmiştir. Bir başka gözlemde, ACTH sekresyonunun
inhibisyonu ile meme kanserlerinin remisyonuna neden olduğu saptanmıştır. En
çok kullanılanı prednizondur.
Diğer sitostatik bileşikler
Asparajinaz: E.coli ve Erwinia carotovora kültürlerinden kazanılan birenzimdir. Asparajin amino asidinin, aspartik asid ve amonyak’a hidrolizinikatalize eder. Böylece vücutta asparajin stokunu azaltır. Bazı tür lösemilerdemaliny hücrede aspartik asidi asparajine dönüştüren asparajin sentetaz enzimiazaldığından, bu hücreler canlılıklarını korumak için gerekli asparajinikandan almak zorundadırlar. Asparajinaz verildiğinde plazma asparajini, buenzim tarafından aspartik aside dönüştürülerek ortadan kaldırılır. Bununsonucu yaşamları kandaki asparajine bağımlı olan tümör hücreleri yokedilmiş olur. Asparajin tümör hücrelerinde protein sentezi için gereklidir.Sonuçta DNA ve RNA sentezi yapılamaz. G1 dönemine etkilidir.
OOH
O
O
NH3+
Asp (Aspartik asit)
+
ONH2
O
O
NH3
Asn (Asparajin)
H2O
Asn-sentetaz
NH3 / ATP
L-Asparajinaz
Retinoitler ve mopidamol: Retinolün epitel dokuların normal farklılaşmasında
önemli rolü vardır. Yetersizliği halinde vucudun kimyasal karsinojene
duyarlılığı çok artar. Akciğer tümörlerinde Vit-A düzeyindeki azalma, tümör-
retinol ilişkisini göstermektedir. Retinol ve aşağıda verilen türevleri, antitümör
bileşikler olarak klinikte kullanılmaktadırlar. Aktinik keratinoz, lökopati ve
mesane kanserlerinde kullanılır. Melenom metastazlarında kullanıldığında
iyileşmeye neden olmaktadır. Solid tümör tedavilerinde denenmiş, yapılan faz-
II denemelerinde henüz belirgin bir remisyona ulaşıldığı gösterilmemiştir.
CH2OH
CH3 CH3H3C CH3
Retinol (Vitamin A)
H
CH3 CH3H3C CH3
COOH
İsotretinoin (13-cis-A vitaminoik asit)
Radyoaktif izotoplar: Radyoaktif izotoplarla tümör tedavisi ışın tedavisinin yardımcı bir şeklidir.
Doku bu yolla dışarıdan ışınlanmakta ve ışın kaynağı organizma içine
taşınmaktadır. Röntgen ışını ile dışarıdan yapılan ışın tedavi-sindeki bütün yan
etkiler bu tip ışınlamada da aynen ortaya çıkar. Kullanılan bazı izotoplar:
Radyoaktif fosfor (32P): -Işınlayıcı bir radyoizotopdur. Bu ışınlar doku içinde
ortalama 2 mm’lik bir mesafeye kadar nüfuz ederler. Özellikle neoplastik
hücreler ve normal kemik iliği hücreleri gibi proliferasyonun hızlı olduğu
hücrelerde ve kemikte toplanır. Ondört günlük yarılanma ömrü vardır. Fosfatlar
halinde kullanılır. Polisitemi de başarı ile kullanılır. Başlangıç dozu 2.5-5
miliküridir. Böylece uzun süreli remisyon görülür. Uzun süreli tedavilerde
hastada yan etki olarak lösemi görülür.
İnterferon
Tümör hücre gelişimini antiproliferatif olarak inhibe eder. Bu etki sistemi
ile antiviral etki mekanizması yanında sitoplazma membran özelliğini de
değiştirir.
Radyoaktif iyot (131I): ve ışınlayıcı bir izotop olup yarılanma ömrü sekiz
gündür. Tiroit bezi kanserlerinde ışın tedavisi amacıyla kullanılır. Her nekadar
normal tiroit çok fazla iyot tutsa da kanserli dokuda bu özellik yoktur. Ancak
tirotropin vererek bu izotopun beze girişi artırılır. Diğer dokulara da zarar
verir. 0.25 milikuri/g miktarda kullanılır.
Tirozin kinaz inhibitörleri :
Kinazlar, Fosforilasyon yoluyla çeşitli nükleotidleri ve proteinleri
düzenleyen enzimlerdir. Hücrenin çalışma ve gelişimini düzenlerler.
Hücreye sinyal göndererek bölünüp yeni bir hücre oluşumunu sağlarlar.
Imatinib mesylate (Gleevec)
Erlotinib (Tarceva)
Sunitinib (Sutent)
Sorafenib (Nexavar)
Geftinib (Iressa)
Dasatinib (Sprycel)
Vandetanib (Zactima)
Lapatinib (Tykerb)
Nilotinib