ANTİKANSER İLAÇLAR

(ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR)

Prof. Dr. Meral Tunçbilek

2017-2018

KANSER

•İnsanda kanseri tanımlayan en eski yazılı kayıtlar,

•19. yüzyılda keşfedilen eski Mısır el yazmalarında,

•Edwin Smith ve George Ebers papirüslerında ortaya

çıkmıştır.

•Kanser, insanlığı tarih öncesi çağlardan beri etkilemesine

karşın,

•Yaygınlığı son 50 yılda hızla yaşlanan nüfusla birlikte

çevrede, tüketici ürünlerinde kanserojenlerin varlığıyla

birlikte belirgin bir şekilde artmıştır.

• Kanser ekonomik açıdan hem çok hem daha az gelişmiş

ülkelerde önde gelen ölüm nedenidir

• Özellikle dünya nüfusunun % 82’nin bulunduğu az

gelişmiş ülkelerde, nüfusun büyümesi ve yaşlanması

nedeniyle dünya çapında artması beklenmektedir.

• Dünya genelinde az gelişmiş ülkelerde, kanser vakalarının

görülme oranı % 57 iken kanser ölümlerinin oranı % 65'tir.

• Dünya çapında 2012'de tahmini 14.1 milyon yeni kanser

vakası ve 8.2 milyon kanser ölümü meydana gelmiştir.

• Erkeklerde akciğer, kadınlarda göğüs kanseri, daha az

gelişmiş ülkelerde ve dünyada en sık teşhis edilen ve

ölüme en fazla neden olan kanserlerdir.

• Ancak daha gelişmiş ülkelerde prostat kanseri erkekler

arasında en sık teşhis edilen kanserdir ve kadınlarda

akciğer kanseri ölüme en fazla neden olan göğüs kanserini

geçerek kanser ölümlerinin önde gelen nedeni olmuştur.

• Dünyada diğer sık olarak teşhis edilen kanserler

• Erkeklerde karaciğer, mide ve kolorektum,

• Kadınlarda mide, rahim ağzı ve kolorektum kanseri

• Daha gelişmiş ülkelerde erkeklerde mesane kanseri ve

kadınlarda rahim kanserleri sıklıkla teşhis edilir.

• Az gelişmiş ülkelerde karaciğer ikinci ve mide kanseri

üçüncü en sık teşhis edilen ve ölüme neden olan önde

gelen kanser türleridir.

• Kanser, vücudun herhangi bir bölümünü

etkileyebilecek geniş bir hastalık grubu için genel bir

terimdir

• Kanser, kontrolsüz hücre çoğalması, hücre ölümünden

kaçış ve hayati dokuların işlevini bozma kabiliyeti ile

karakterize edilen bir grup hastalıktır

• Kanser hücreleri kan ve lenf sistemleriyle vücudun

diğer bölgelerine yayılabilir

Kanser Hücresinin Özellikleri:

• Ölümsüz (immortal)

• Kontrolsüz ve sınırsız çoğalma

• Kan yolu ile uzak organlara giderek çoğalma ve koloni

oluşturma

• İmmün denetimden kaçabilme

Kanser Nasıl Oluşur?

• Kanser, özellikle hücrelerin büyüme ve gelişmesi ile

ilgili fonksiyonlarını kontrol eden genlerdeki

değişmenin sebep olduğu genetik bir hastalıktır.

• Bazı çevresel maruziyetlerin neden olduğu DNA

hasarı veya hücrelerin hatalı bölünmesi sonucu oluşan

bu genetik değişimler insan hayatı boyunca meydana

gelebilir

• Her ne kadar çevresel ve genetik olmayan faktörler tümör

oluşumunda rol oynasa da kansere yatkın genlerin

mutasyonunun kanser oluşumuna neden olduğu yaygın

biçimde kabul edilmektedir

• Protoonkojenler hücre büyümesi gibi olayları teşvik

ederler,

• Tümör baskılayan genler ise bunu inhibe ederler.

•Bu iki gen sınıfı kanserde görülen kontrolsüz hücre

çoğalmasının fazla olmasından sorumludur.

• Mutasyon olduğunda protoonkojenler aşırı derecede

çoğalmayı uyaran karsinojenik onkojenlere dönüşebilir.

• Mutasyon, protoonkogenlerin protein ya da aşırı aktif

formda kodlanmış büyüme uyarıcı ürünü çok fazla vermesine

neden olabilir.

• Tümör baskılayıcı genler ise bunun aksine mutasyonlar

tarafından inaktive edildiğinde kansere katkı yaparlar.

• Sonuç olarak fonksiyonel baskılayıcı proteinlerin kaybıyla

uygun olmayan büyümeyi önleme görevinden hücreyi

yoksun bırakırlar. Diğer gen sınıflarının değiştirilmiş formları

da malignite oluşturmaya katılabilir

• Normalde insan hücreleri büyür ve vücutta ihtiyaç

olan yeni hücrelere bölünürler (Şekil 1).

• Hücreler yaşlandığında ve yıkıldığında ölür ve onların

yerini başka hücreler alır.

• Kanser gelişiminde bu düzenli iş bozulur, çok sayıda

hücre meydana gelir ve ölmeleri gerekirken, onlara

ihtiyaç yokken anormal, yaşlı ve hasarlı hücreler

yaşamını sürdürürler.

• Bu ekstra hücreler durmadan bölünebilirler ve tümör

olarak büyüme oluşturabilirler

Şekil 1. Hücre döngüsünün aşamaları (Weinberg, 1996).

Metastaz

• Kanserin bu kadar ciddi olmasının temel nedeni,

vücuda yayılabilme kabiliyetidir

• Kanser çok basamaklı bir süreçtir ve hücre

bölünmesinin kontrol kaybı sonucunda meydana

gelerek başlangıçta tümör oluşumuna yol açar ve

bunu metastatik yayılım izler

• Metastaz kanser ölümlerinin yaklaşık % 90’dan

sorumludur, ölüm ve hastalıkların birincil nedenidir

• Metastazlar, kanserin birincil bölgeden yayılmasını ve

uzak organlarda yeni tümörlerin oluşmasını takiben ortaya

çıkar.

• Kanser erken bir aşamada tespit edildiğinde, yayılmadan

önce, ameliyat veya lokal ışınla genellikle başarıyla tedavi

edilebilir ve hasta iyileşir.

• Bununla birlikte, kanser metastatik hale geldikten sonra

tespit edildiğinde, tedaviler çok daha az başarılı olur.

• Ayrıca, ilk teşhisleri sırasında metastaz bulgusu

olmayan birçok hastada metastazlar daha sonra

saptanır.

•Bu metastazlar organa özgü yayılım gösterebilir

• Örneğin meme ve prostat kanseri sıklıkla kemikten

metastaz yapar,

• Başarılı olduğu düşünülen birincil tedaviden yıllar

sonra hatta on yıllar sonra ortaya çıkabilir

• Metastaz, birincil tümör hücrelerinin lokal damarlara

interstisyum yoluyla lokalize invazyonunu, kan ve lenfatik

damarlarla uzak bölgelere transferini, ekstravazasyonunu,

yeni yerinde interstisyumuna göçünü ve sonuç olarak

makroskopik tümörün büyümesini içeren karmaşık bir

süreçtir (Şekil 2)

• Metastaz süreci, hücre adezyonu, proteoliz, göç ve

anjiyojenez arasındaki karmaşık bir etkileşimi içerir

Şekil 2. Metastatik süreç (Chambers ve ark., 2002)

•Kanser hücrelerinin bölgede, yakınlardaki lenf nodlarına,

dokulara veya organlara yayılmasına metastatik kanser denir.

• Birçok kanser tipi için, evre IV kanser de denir

Metastatik süreçteki basamaklar:

1. Lenfatik ve vaskülatür penetrasyonu

2. Bağışıklık gözetiminden kaçış; dolaşımdaki sağkalım

3. Uzak organların kılcal yataklarında tutulma

4. Lenfatik veya kan damarı duvarının penetrasyonu; doku

içine ekstravazasyon

5. Yeni yerleşim yerindeki metastaz yatağının büyümesi

6. Tümör vaskülarizasyonu

Kanser İçin Risk Faktörleri

• Genellikle bir insanda neden kanser geliştiği veya başkasında

neden kanser gelişmediği tam olarak bilinmemektedir.

• Ancak araştırmalar, bazı risk faktörlerinin kişide kanser

oluşturma olasılığını artırdığını göstermiştir

Bu risk faktörlerinden bazıları şu şekildedir:

• Sigara ve dumansız tütün dahil olmak üzere tütün kullanımı

• Kilolu veya obez olmak

• Düşük meyve ve sebze tüketimine sahip sağlıksız diyet

• Fiziksel aktivite eksikliği

•Alkol kullanımı

•Cinsel yolla bulaşan HPV (Human papilloma virus )

enfeksiyonu

•Hepatit veya diğer kanserojen enfeksiyonlar

•İyonize edici ve iyonize olmayan radyasyon

•Kentsel hava kirliliği

•Katı yakıtların evde kullanımından kaynaklanan kapalı

duman

Kimyasal Karsinojenler

Hedef Organ Ajan Endüstri

Akciğer Sigara, Arsenik, Asbest Kola sanayi

Kömür tozu, Berilyum Aliminyum Üretim

Kömür MadeniBoya

Mide Tuzda pişirilmiş etler Konserve

Lakerda, turşu, pastırma

Nitrozaminler

Karaciğer Aflatoxin, Alkol, Vinyl Bayat Kuruyemiş

Kolon Heterosiklik Aminler Kauçuk Sanayi

Kemik İliği Benzen, Etilen Oksit Kauçuk Sanayi

N-Metil-N-nitrozoüre

4-2-3,4-3-

Forbol diesterAflotoksin B

Dimetilaminoazobenzen NaftilaminBenzpirenMetilkolantren

OCOROCOR

CH2OH

H3C

O HO

H3COH

CH3

CH3

O O

O

O O

NH3C

ONCONH2

N(CH3)2N N

NH2

CH3

Kimyasal Karsinojenler

Kanserde Teşhis Yöntemleri

1. Görüntüleme (Radyoloji) Testleri

• Bilgisayarlı tomografi (BT) taraması

• Manyetik rezonans görüntüleme taraması

• Meme MR (Manyetik Rezonans)

• X-ışınları ve diğer radyografik testler

• Mamografi

• Nükleer tıp taramaları

• Ultrason

2. Endoskopi

- Endoskopik ultrason

3. Biyopsi ve Sitoloji Testleri

• Teşhis veya tarama için sitoloji testleri kullanılabilir.

• Tarama testi sonucu pozitif çıkarsa genellikle bir tanı

testi kullanılır.

• Sitoloji sonuçları kanseri gösterdiğinde, genellikle

tedaviye başlanmadan önce emin olmak için biyopsi

yapılır

Kanser Evreleri

• Evre, tümörün ne kadar büyük olduğu ve yayılmış olması

gibi durumlara bakılarak kanserin derecesini göstermektedir.

• TNM (Tumor Node Metastasis) evreleme sistemi birçok

kanser türü için kullanılır.

* T ana tümörün (primer tümör) büyüklüğü ve boyutu

* N, yakındaki kanserli lenf nodlarının sayısı

*M, kanser metastazı olup olmadığına işaret eder.

• Evreleme sistemleri aşağıdakiler hakkında bilgi içerir:

- Tümörün vücutta bulunduğu yer

- Hücre tipi (adenokarsinoma veya skuamöz hücreli

karsinom gibi)

- Tümör boyutu

- Kanserin yakındaki lenf nodlarına yayılıp yayılmadığı

-Kanserin vücudun farklı bir bölümüne yayılıp

yayılmadığı

-Tümör derecesini, tümörün büyüme ve yayılma

olasılığı

Evre 0 Anormal hücreler var, fakat yakındaki dokulara

yayılmamaktadır. Ayrıca Carcinoma in situ (CIS)

denir. CIS kanser değildir, ancak kansere

dönüşebilir.

Evre I, Evre

II ve Evre III

Kanser var. Sayı ne kadar yüksekse, kanser tümörü

o kadar büyük olur ve yakındaki dokulara o kadar

çok yayılır.

Evre IV Kanser vücudun uzak kısımlarına yayılmıştır.

• TNM sistemi, kanseri ayrıntılı olarak tarif etmeye

yardımcı olur.

• Ancak, birçok kanser türü için, TNM daha az ayrıntılı 5

aşama şeklinde gruplanmıştır:

Kanserde Tedavi Yöntemleri

1. Kanserde Geleneksel Tedavi Yöntemleri

• Cerrahi operasyon

• Kemoterapi

• Radyasyon tedavisi

• Hedefleme

• Immünoterapi

Diğer Yöntem ve Teknikler

• Kök hücre nakli

• Isı tedavisi

• Fotodinamik terapi

• Kan transfüzyonu ve bağışı

• Kanser tedavisinde lazer

Kanser Kemoterapisi

Kanser kemoterapisi, klinik uygulamalara göre iki grupta

toplanır

Küratif tedavi: Hastalığı iyileştirmek üzere yapılan

uygulamalardır

Palyatif tedavi: Sadece hastalığın kötüleşmesini önlemeye

yönelik olup, daha kaliteli bir yaşamın devamını hedefler

Kemoterapi iki şekilde uygulanabilir:

•Adjuvant kemoterapi: Cerrahi müdahale veya ışın

tedavisinden sonra oluşabilecek mikro metastazı önlemek

üzere uygulanır.

•Neoadjuvant kemoterapi:Tümörün ameliyat öncesi

agresifliğini ve aşırı metastaz eğilimini kontrol etmek üzere

uygulanır

Kemoterapide farmasötik uygulama iki şekilde olmaktadır:

• Sistemik tedavi

• Rasyonel damar içi perfüzyon tedavisi

Hücre siklusunun dönemleri

• Senteze hazırlık dönemi (G1)

• DNA sentezi veya replikasyon dönemi (S dönemi)

• Mitoza hazırlık dönemi (G2 dönemi)

• Mitoz dönemi (M dönemi)

Alkilleyici ajanlar ise bütün fazlara etkili olup faz nonspesifik

ilaçlardır.

POLİKEMOTERAPİ

•Kombinasyon tedavisinin iki avantajı vardır:

• Direnç gelişiminin önlenmesi

• Toksisite riskine ulaşmadan terapötik indeksin

yükseltilmesidir.

Bu tip kombinasyonlara klinikte kemoterapi şeması denir.

Bu sistemle lenfositer löseminin iyileştirilmesi ve birçok

kanser türünün uzun süreli remisyonu sağlanmıştır. Bu

sisteme polikemoterapi denir.

SINIFLANDIRMA

Günümüzde kliniğe girmiş ilaç ve ilaç grupları etkilerine göre

aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilirler:

• Mitoz inhibitörleri

• Alkilleyici bileşikler

• Antimetabolitler

• Sitostatik antibiyotikler

• Hormon ve hormon antagonistleri

• Diğer sitostatikler

• Radyoaktif izotoplar

• İnterferon

• Tirozin kinaz inhibitörleri

Mitoz inhibitörleri

Bu grup içinde doğal kaynaklı bazı alkoloitleri yer alır. Kolşisin

ve vinka alkoloitleri, hücrenin metafazında hücre çekirdeğinin

bölünme fazına etki gösterirler.

Kolşisin

Colchicum autumnale’den ekstraksiyonla elde edilen ve trisiklik

yapıda asetilamino grubu taşıyan keton yapısındadır. Yapısında

benzen halkasına kondanse bir doymuş bir doymamış iki

sikloheptan halkası taşır.

O

OCH3

OCH3

CH3O

CH3OH

NHCOCH3

Vinka alkaloitleri

Catarantus roseus, Vinka minor ve Vinka rosea bitkilerinin toprak üstü

kısımlarından ekstraksiyonu ile vinblastin, vinkristin alkoloitleri elde

edilmektedir.

Vinblastinden kısmi sentez ile daha etkili ve az toksik bileşik olan vindesin

elde edilmiştir. Vinka alkaloitleri, makro moleküllü indol alkoloitleri grubu

içindedir.OH

OCH3N

N

CO

CH3ON

R

N

OR

C2H5

C

O

H

CH3OR

H

1 2

3

Vinblastin -CH3 -OCH3 -COCH3

Vinkristin -CHO -OCH3-COCH3

R1 R2 R3

Vindesin -CH3 -NH2 -H

Metafazdaki hücre bölünmesine etki göstererek mitozu ve

dolayısıyla DNA ve RNA sentezini inhibe ederler.

Vinblastin ve vindesin morbus hudgkin’de kullanılır. Diğer

lenfomalarda da yararlanılır. AİDS vakalarında ve

kaposisarkomda da kullanılır. Daha toksik olan vinkristin, akut

lenfatik lösemide, lenfoma, melenoma ve meme kanserlerinde

kısa süreli tedavilerde kullanılır.

Podofilotoksin ve türevleri

Podophyllum türlerinin rizomlarından elde edilen glikozitlerdir.

Kolşisin ve vinka alkaloitleri gibi mitoz inhibitör özellik

gösterirler. Tek dezavantajları aşırı toksik olmalarıdır.

4'-Demetil-9-epi-podofilotoksin

(5R, 5aR, 8aR, 9S enansiyomer)

8a

5a

9

O

OO

O

OH H

CH3O OCH3

H

H

H

OH

1

5

1'

4'

Podofilotoksin

4'

1'

9

5O

OO

O

OH H

CH3O

OCH3

OCH3

EtopositTeniposit

O

OO

O

CH3O OCH3

OH

H

HO

O

OH

HO

OO

CH3O

OS

O

OH

HO

O

OO

O

CH3O OCH3

H

OH

H

HO

Taksanlar

Çeşitli Laxus brevifolio (Taxaceae) (porsuk ağacı) türlerinden izole edilen

taksan temel yapısına sahip bileşiklerdir. Bu grup bileşiklerden özellikle solit

tümörlerde mitoz inhibitörü olarak tek kullanılan bileşik paklitaksel (Taksol)

dir. Bu bileşik Taxus brevifolia’nın kabuklarında bulunur ve ekstraksiyonla

tüketilerek elde edilir. Ancak tedavi için bu yol ile üretim yeterli olmadığı

için kuzey yarı kürede bulunan Taxus baccata’dan elde edilen Buccatin-

III’ten yarı sentetik olarak elde edilmektedir.

OCO

OCOCH3

CH3COO

HO

CH3O

CH3

CH3

CH3

O

CO

H

OHNHC

O

Paklitaksel (Taksol)

Genellikle G2-fazına etki göstererek (mitozu) inhibe eder. Tedavide direnç

gelişmesi gözlenmektedir. Bu oluşum P170-glikoprotein oluşumuna dayanır.

Taksol alındıktan sonra % 90 oranında plazma proteinine bağlanır. Ancak % 2-

10’u idrarda değişmeden atılır. Yarılanma ömrü 6-13 saattir.

Meme karsinomlarında metastaz olmuş hastalarda kullanılmaktadır. Hastaların

%30’unda uzun süreli remisyon (hastalık belirtilerinin kaybolması)

gözlenmektedir.

Genellikle hastaya i.v. infüzyonla 175 mg/m2 verilir. Üç hafta sonra ikinci doz

yapılır. Hastada hızlı reaksiyon görülebilir. Bunun için tedavi öncesi

deksametazon, H1 ve H2 antihistaminikler verilerek hasta taksol

kemoterapisine hazırlanır. Geç reaksiyon olarak beklenen yan etkiler kısmen

azdır. Kısa süreli kemik iliği supresyonu ve periferik nöropati gibi hafif

seyreden yan etkiler görülür.

ALKİLLEYİCİ BİLEŞİKLER

Nükleik asitleri alkilleyerek, etkilerini gösterirler, seçici değillerdir.

Biyolojik ortamda oluşturdukları karbokatyon, protein nükleofilleri ile veya

deoksiribonükleik asitlerin guanin elektrofiline bağlanarak DNA değişimine

neden olur, ya da çapraz bağlanmayı gerçekleştirir. Böylece nükleik asitin

reduplikasyonunu önleyerek hücre bölünmesini inhibe eder.

İyonize ışınların etkisini artırdıkları için bu bileşiklere radyomimetikler de

denir. Tıpkı iyonize ışınlarda olduğu gibi alkilleyici ajanlar bir taraftan

tümör inhibisyonu yaparken diğer taraftan normal hücrede kanserojen

özellik gösterirler.

Pirimidin ve pürin bazlarından oluşan biyopolimerlerin alkilasyon olasılıkları

Alkilleyici ajanlarda oluşan imonyum (aziridinyum), nükleofillerle aşağıdaki

gibi reaksiyona girer:

• DNA-sitidin ile etkileşim: DNA daki sitidin monomerinde bulunan

pirimidine bağlı serbest amin grubu alkillenir. Di(2-kloroetil)aminin stidin

grubunun bağlanması aşağıda gösterilmiştir.

N

N

O

NHN

ClR

O

O DNA

ODNA

++

-

DNA

OO P

O

O

O

P O

O

O

N

N

NN

NH2

HO

N N

N

N OH

H2N

DNA

O

O

N

DNAO

O

O

P OO

O

R

N

• DNA da guanin ile etkileşim: DNA daki guanin monomerlerinde imidazol

üzerindeki 7 numaralı konumdan etkileşim olur.

1. ve 2. Dünya savaşında harp gazı olarak kullanılan di-(2-

kloroetil)tiyoeterin (lost) sitostatik bileşik olduğu saptanmıştır. Bu bileşiğin

dipolü üçlü bir tiyoepoksit vererek biyonükleofillerle kolayca reaksiyona

girdiği saptanmıştır.

ClCH2CH2SCH2CH2Cl SClCH2CH2 ClNü

NüCH 2CH2SCH2CH2Cl

SNüCH 2CH2 ClNü

NüCH 2CH2SCH2CH2Nü

Kimyasal yapılarına göre bu grup bileşikler yedi gruba ayrılarak

incelenebilirler:

1. Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri

2. Etilenimin türevleri

3. Alkil sülfonatlar

4. N-Nitrozoüre türevleri

5. Karbazin grubu bileşikler

6. Platin kompleksleri

7. Diğer organometal bileşikler

1. Azotlu Di(2-kloroetil) türevleri

Di(kloroetil)sülfit (Lost) sinonimiyle bilinen ve I. Dünya savaşında harp

gazı olarak kullanılan bileşiktir. Azotlu di(2-kloroetil) bileşikleri de

“nitrojen mustard” olarak tanımlanırlar.

ClCH2CH2NCH2CH2Cl

CH3

ClCH2CH2SCH2CH2Cl

Hardal gazı Azotlu mustard

Bu grup bileşiklerden günümüzde kanser kemoterapisinde kullanılan

bileşikler aşağıda Tablo’da gösterilmiştir.

Azotlu di-(2-kloroetil) türevi alkilleyiciler

Bileşik

Siklofosfamit

2-Bis-(2-kloroetil)amino-

tetrahidro-2H-1,3,2

oksazofosforin-2-oksit

Trofosfamit

2-Bis-(2-kloroetil)amino-3-(2-

kloroetil)-tetrahidro-2H-

1,3,2oksazofosforin-2-oksit

İfosfamit

2-(2-kloroetil)amino-3-(2-

kloroetil)-tetrahidro-2H-1,3,2-

oksazofosforin-2-oksit

Melfalan

3-4-Bis-(2-kloroetil)aminofenil-2-

aminopropiyonik asit

Klorambusil

4-4-Bis-(2-kloroetil)aminofenil

bütirik asit

Formül

N

P

O

H

N

OClCH2CH2

ClCH2CH2

ClCH2CH2

ClCH2CH2

N

P

O

N

O

CH2CH2Cl

N

P

O

N

O

H

ClCH2CH2

CH2CH2Cl

ClCH2CH2

ClCH2CH2

CH2 CH COOH

NH2

N

ClCH2CH2(CH2)3COOHN

ClCH2CH2

Bileşikler lösemi, hodgkins, non-hodgkins lenfoma, bronşiyal, meme ve

ovariyal karsinoma gibi kanser vakalarında kullanılmaktadır.

Antikanser etkileri yanında bu grup bileşikler (özellikle oksazofosforinler)

aşırı immünsupresif etkileri nedeniyle organ nakillerinde doku uyuşmazlığı

ve reddine karşı ve bazı otoimmün hastalıklarda kullanılmaktadırlar.

Siklofosfamitler, en çok kullanılan alkilleyici bileşikler olup ortofosforik

asit türevleri olarak tanımlanırlar

Azotlu 2-kloroetil alkilleyiciler, in vitro etkili bileşikler değildirler. İlaç

organizmaya verildikten sonra in vivo etki gösterirler. Bu da bileşiklerin

biyotransformasyonla etkili forma dönüştüğünü (biyoaktivasyon)

göstermektedir.

Siklofosfamitin biyotransformasyonu ve etkili metabolitleri incelendiğinde

önce karaciğer mikrozomal enzimi ile 4-hidroksisiklofosfamit oluşur.

Oksazofosforin halkası açılarak aldofosfamit meydana gelir. Buradan akrolein

parçalanarak en güçlü alkilleyici metabolit olan N,N-bis-(2-kloroetil)fosfamit

oluşur. Buna biyoaktivasyon mekanizması denir.

Akrolein

H2C CH CH O+P

N

O

OH

NH2

ClCH2CH2

ClCH2CH2

Hidroliz

P

O

N

O

NH2 CHO

ClCH2CH2

ClCH2CH2

N

P

O

H

N

O

OH

ClCH2CH2

ClCH2CH2

Oksidasyon

N

P

O

H

N

O

ClCH2CH2

ClCH2CH2

4-Hidroksisiklofosfamit Aldofosfamit

N,N-Bis-(2-kloroetil)fosfamit

4-Hidroksisiklofosfamit, stabilitesinin iyi olmaması nedeniyle, ilaç olarak

kullanılmamaktadır.

2. Etilenimin türevleri: Sitostatik olarak kullanılan etilenimin bileşikleri

bütün biyolojik etki özellikleri bakımından azotlu bis-(2-kloroetil) türevlerine

benzerler.

2-Kloroetilaminin molekül içi onium yapısı ile aziridine dönüşerek

karbokatyon oluşturduğu bilinmektedir. Molekülde aziridin yapısı

taşıyan birçok bileşik sitostatik etkili alkilleyici ajandır.

Bu grup bileşikler içinde sadece tiyotepa kliniğe sokulmuş olup

yüzesel tümörlerde lokal olarak kullanılmaktadırlar.

Tiyotepa (trietilentiyofosforamit): Tris-(1-aziridinil)fosfin sülfit

Tiyotepa, triklorofosfin sülfitin aziridin ile muamelesiyle elde edilir.

Reaksiyon dizisinde görüldüğü gibi mezomeri ile oluşan onium,

biyomoleküllerle reaksiyona girerek etki gösterir. Böylece biyojik materyali

alkiller. Daha sonra çaprazlama bağlantı ile sitostatik et-

ki ortaya çıkar.

3. Alkil sülfonatlar: Bu grup içindeki ilk bileşik, metansülfonik asit

sodyumdur. Daha sonra busulfan ve treosulfan kliniğe girmişlerdir.

Busulfan: 1,4-Bis-metansülfonilbütan

Klinikte kronik miyeloblastik lösemide kullanılır. 1,4-Butandiol ve

metansülfonil klorürün (mezil klorür) reaksiyonu ile elde edilir.

H3CSO2Cl

HOCH2CH2CH2CH2OH CH3SO2OCH2CH2CH2CH2OSO2CH3

+ N2Cl X R

R-X

İsosiyanat

C NO R+NCl N

O

HN

CNH

O

Cl N O

R

Çapraz bağlanmaya

uy gun etil halojenür

4.Nitrozoüre türevleri (mustinler)2-Kloroetil grubu taşıyan üre türevleri, aktif alkilleyici fonksiyona

ek olarak taşıdıkları bir nitrozo grubu ile daha etkili bulunmuştur. Oluşan

parçalanma ürünleri, DNA-polimerazı inhibe etmektedir. Bilindiği gibi bu

enzim, DNA’nın onarımını ve buradan RNA sente-zini sağlamaktadır. Bu

grup bileşiklerin oldukça iyi lipofilik özellik-te olmaları kan beyin engelini

aşarak, merkezi sinir sistemine iyi geçmelerini sağlar. Bu özellikleri nedeniyle

beyin tümörlerinde kullanılırlar. In vitro enzimatik olmayan nükleofilik

reaksiyon, yapıdan izosiyanat ayrılmasıyla başlar. 2-Kloroetildiazohidroksit

bir nükleofille reaksiyona girerek biyopolimerlere çapraz bağlan-maya uygun

2-kloroetil türevini oluşturur. Bu bileşiklerin hidroliz-leri sırasında ortaya

çıkan isosiyanatların kemik iliği üzerine olan yüksek toksisiteleri nedeniyle

tedavide kullanımları sınırlıdır.

Tablo Nitrozoüre türevi bileşikler

Bileşik Formül

Karmustin

N,N’-bis-(2-kloroetil)-N-nitrozoüreN

CNH

O

Cl NO

Cl

Lomustin

N-(2-Kloroetil)-N-nitrozo-N’-siklohekzilüre N

CNH

O

Cl NO

Nimustin

N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-(2-metil-4-aminopirimidin-5-

il)metilüre

N

CNH

O

Cl NO

N

N

CH3H2N

5. Karbazin grubu bileşikler

İn vivo diazometan verici alkilleyiciler olan prokarbazin ve dakarbazin

klinikte kullanılan ilaçlardır.

Tablo Karbazin grubu bileşikler

Bileşik Formül

Prokarbazin

N-Metil-N’-(p-

izopropilaminokarbonil)benzilhidrazin

CONHCH(CH3)2

CH3NHNHCH2

Dakarbazin

5-(3,3-dimetil-1-triazeno)imidazol-4-karboksamitH2NOC

N

NNN

H

(CH3)2N

CH3NHNH2

İn vivo OksidasyonN NCH2Prokarbazin CH2:

ısı

Bu bileşikler, in vivo hidroliz ile diazometan oluştururlar

Diazometan, karben radikali vererek biyonükleofilleri kolayca

metiller.

6. Platin kompleksleri:

Her ne kadar yapıları alkilleyici bileşikler grubunda verilen bileşiklere

benzemese de platin türevleri cisplatin ve karboplatin yapılarındaki cis-diamin

platin kompleks yapısındaki iki değerlikli platin atomu ile alkilleyicilerdeki

aziridin ve 2-kloroetil aminlerdeki azot atomuna benzer özellik gösterir ve

merkez atomu gibi davranırlar . Alkilleyici bileşikler gibi çapraz bağlanma ile

biyopolimerlere bağlanarak sitositatik etki gösterirler.

Sisplatin: Cis-dikloroplatin diamonyak kompleksi

Cis-diaminodikloroplatinyum sentezinde potasyum hekzakloroplatinat,

hidrazinle önce potasyum tetrakloroplatinata redüklenir. Sonra amonyak-

amonyum klorür karışımıyla reaksiyona sokularak bileşik elde edilir.

Reaksiyonda kullanılan iyot, trans izomer oluşumunu önler.

NH3

NH3

Cl

Cl

PtK2PtCl6

N2H4K2PtCl4

NH3/NH4Cl

NH3

NH3

O

OO

Pt

ONH3

NH3

Cl

Cl

Pt

Sisplatin Karboplatin

ilk olarak cisplatin tedaviye sokulmuştur.

cis-Diamin platinyum diiyodürün gümüş sülfat reaksiyonuyla cis-akuadiamin

platinyum sülfat elde edilir. Bunun siklobütan-1,1-dikarboksilik asit baryum

tuzuyla reaksiyonu sonucu karboplatin elde edilir.

Karboplatin:

NH3

NH3

PtK2PtI4NH3/H2O

I

I

Ag2SO4/H2OPt

NH3

NH3

H2O

H2O

SO4

+2

COO-

COO-Ba

O

OO

O

Pt

NH3

NH3

Over, serviks, endometriyum, prostat, testis, mesane ve bronşiyal gibi epitel

karsinomlarında sıklıkla ve bazen baş ve boyun karsinomlarında kullanılır.

Cisplatin, oldukça ağır böbrek bozukluğu ve nefrotoksisite yapar. Bazen bu

toksisite geri dönüşlüdür. Karboplatinde ise bu yan etki daha az görülür. Onun

için daha uzun süreli tedavilerde tercih edilir.. Bulantı ve kusma yapar.

ANTİMETABOLİT BİLEŞİKLER

Antikanserojen antimetabolitler, genellikle antiviral antimetabo-litlerde

olduğu gibi, nükleik asitlere veya bunların temel yapılarına katılan

koenzimlere yapısal benzerlik gösteren bileşiklerdir. Bu benzerlikleri ile

polimer olan nükleik asitlerin polimerizasyonunu veya bunların biyosentezleri

için gerekli polimeraz enzimlerin aktivitesini durdurarak tümör inhibisyonu

gösterirler. Ancak bu grup maddeler, organizmaya verildiğinde kanser

hücresinin DNA yapımı ile normal sağlıklı hücrenin DNA yapımını

ayıramamaktadır. Bu nedenle bileşiklerin sitostatik özellikleri, seçimli olmayıp

çok toksiktirler ve klinik kullanımları sınırlıdır. Bu grup bileşikleri başlıca üç

grup altında incelemek mümkündür:

· 1.Substrat analogları

· 2.Nükleozit analogları

3.Folik asit analogları

Substrat analogları

Pürin ve pirimidin nükleobazlarının analoglarıdırlar, bu nedenle enzim

üzerinde kendilerine özgü noktalara karşı onlarla yarışırlar ve bağlanmalarını

inhibe ederler. Fluorourasil pirimidin substrat analoglarına; merkaptopürin,

tiyoguanin, pürin substrat analoglarına örnektir.

Pirimidin substrat analogları

Fluorourasil: 5-Fluoro-2,6-dihidroksipirimidin

H3CS C

NH

NH2 HCl

N

HN

O

F

H3CSNaOCH3

CH COOEt

F

CHO

KOEtHCOOEt+FCH2COOEt

N

N

OH

HO

F

Bazı tümör türlerinde hücrelerin, normal pirimidin bazı olan urasilin,

timidine dönmesini “timidilat sentetaz” enzimini inhibe ederek önler.

Böylece DNA replikasyonu engellenir.

Timidilat sentetaz deoxyuridine monophosphate (dUMP)ı

metilleyerek timidin monofosfat (dTMP) oluşturur. 5-FU ile bu

önlenir

Pürin substrat analogları : Bu grupta 6-merkaptopürin ve 6-tioguanin adlı ilaçlar

vardır.

N

N

N

N

SH

H MerkaptopürinTiyoguanin

N

N

N

N

SH

H

H2N

Vücutda ribozla birleştirilmek ve fosfatlanmak suretiyle tıpkı doğal purin

bazları gibi hücrelerde kendine uyan ribo-nükleotide (tiyoinozinata)

metabolize edilir. Tiyoinozinat, doğal metabolit olan inozinatın

antimetabolitidir. İnozinatı adenilat ve guanilat prekürsörlerine dönüştüren iki

ayrı enzime karşı onunla yarışır. Sonuçta DNA, RNA ve bazı enzimlerin

oluşumu önlenmiş olur. 6-Merkaptopurinin ikin-cil bir etkisi, metotreksat gibi

purin bazlarının biyosentezini de bozmasıdır.

Tiyoguanin ise guaninden hareketle benzer şekilde elde edilir.

Tiyoguanin

N

N N

N

H

H2N

SH

P2S5

OH

N

N N

N

H

H2N

Guanin

2. Nükleozit Analogları : Antimetabolit sitostatiklerin ikinci grubunu

oluşturan nükleozit anologları içinde sitarabin, tegafur ve pentostatin önemli

klinik kullanım alanı bulmuşsada kendilerine karşılık gelen nükleik

asitlerden aktivite açısından fazlaca üstünlükleri gözlenmemiştir.

Pentostatin, Streptomyces türlerinden S.antibioticus’un fermen-tasyon

ortamından elde edilen biyoteknolojik bir üründür. Henüz sentetik olarak

üretimi yapılmamaktadır.

3. Folik asit analogları: Bu grupta metotreksat ve aminopterin vardır. Her iki

ilacın da yapısı folik asidinkine benzer.

Tablo Tedaviye girmiş bazı folik asit analogları

21

N

N N

N

H2N

R

CH2 N

R

CONH CH

COOH

CH2CH2COOH3 5

Bileşik R1

R2

Folik asit -OH -H

Metotreksat -NH2 -CH3

Aminopterin -NH2 -H

Metotreksat: 4-Amino-4-deoksi-10-metilpiteroil-L-glutamik asit

Metotreksat: 4-Amino-4-deoksi-10-metilpiteroil-L-glutamik asit

Vitamin şeklinde besinler içinde alınan folik asidin vücuttaki yararlı şekli

folinik asit ve diğer tetrahidrofolat türevi koenzim-lerdir. Bu koenzimler,

timidilatın, purinlerin, metionin ve glisin’in sentezinde rol oynayan tek karbon

transferi reaksiyonları için gereklidir. Metotreksat folik asidin tetrahidrofolata

dönüşümü sırasında kullanılan dihidrofolat redüktaz enziminin aktif nokta-

sına sıkı bir şekilde bağlanarak (kovalen olmayan) enzimi inhibe eder.

Tetrahidrofolat sentezinin inhibisyonu DNA, RNA ve ATP sentezi için gerekli

purin bazlarının (adenin ve guanin) sentezinin durmasına yol açar.

Metotreksatın toksik etkileri dışardan ilaç olarak verilen folinik asit tarafından

antagonize edilir.

Folat redüktaz Dihidrofolat redüktaz

Folik asit Dihidrofolik asit tetrahidrofolat

Hidroksiüre: Hidroksikarbamit

Bileşik, hidroksilamin hidroklorür ve sodyum siyanattan elde edilir. Oluşan

ürün, amberlit IRA-410 dan geçirilerek oluşan sodyum klorürün uzaklaşması

sağlanır.

H2N C

O

NHOHH2NOH.HCl+NaOCNAmberlit

IRA-410

Hidroksiüre, demir iyonları ile kompleks yaparak deoksiribo-nükleaz

enziminin aktive olmasını önler; böylece ribonükleotidin 2-

deoksiribonükleotide dönüşümünü engeller. Tümör oluşum senkronizasyonuna

etkilidir. Bunun için DNA-sentez inhibitörü olarak tanımlanır. Genellikle

kronik granülositer lösemide başarı ile kullanılır. Özellikle alkilleyici ajan

busülfan ile sonuç alınamayan durumlarda tercihen kullanılır.

SİTOSTATİK ANTİBİYOTİKLER

Sitositatik etki gösteren bazı antibiyotikler, toksik özellikleri nedeniyle

bakteriyel enfeksiyonların tedavi-sinde kullanılmamaktadırlar. Sitostatik

özelliklerinin sap-tanmasından sonra bu bileşiklerin antikanser olarak

kullanılabilecekleri düşünülmüş ve aşağıdaki gruplar içindeki maddeler

tedaviye sunulmuştur:

1. Polipeptit antibiyotikler (aktinomisin ve bleomisin)

2. Antrasiklin grubu antibiyotikler

3. Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler

4. Mitomisin

Polipeptit yapısında antibiyotikler

Aktinomisin ve bleomisin, polipeptit yapısında tedaviye sokulmuş bileşiklere

örnektir. Genellikle DNA bağımlı RNA sentezini inhibe ederler. Tümör

hücresi gelişim siklusunun S ve G2 fazlarına etkilidirler.

Aktinomisin-D (Daktinomisin)

1940 yılında Waksman tarafından Actinomyces antibioticus’dan izole edilmiş,

siklik pentapeptit yapısında bir kromopeptittir. Kromofor özelliği, fenoksazon

türevi olmasındandır. DNA çift zinciri içinde, komşu guanozin-sitozin baz

çiftleri arasında enine yerleşmek suretiyle intercalation yapar; böylece DNA

sentezini ve mRNA sentezini bozar. Düzlemsel konjuge yapıdadır. Çeşitli

siklik peptit yan zincirleri vardır. Chorion ve testis karsinomlarında kullanılır.

Actinomyces antibioticus kültür filt-ratının alüminyum oksit kromatografi

kolonundan geçirilmesiyle saflaş-tırılarak elde edilir.

O

N

CH3 CH3

O

NH2

OO

O

L-M eValSar

L-Pro

D-ValL-Thr

O

L-M eValSar

L-Pro

D-ValL-Thr

Bleomisin

Streptomyces verticullus’tan elde edilen, dört amino asit ve iki mono-

sakkaritten oluşan glikopeptit yapısında bir antibiyotiktir. Yapısındaki

heterosiklik amino asit dışı gruplar, -laktam, pirimidin, imidazol ve iki

tiyazol halkalarıdır. En uçtaki terminal tiyazolde bulunan 4-karbok-samido

sübstitüentine göre; 3-dimetilsülfinyumpropil amin taşıyan bleomisin-A2, 4-

(guanidino)butilamin taşıyan ise bleomisin-B2 olarak tanımlanır. Bir

disakkarit olan şeker kısmı, L-glükoz ve buna iki numaralı konumdan bağlı 3-

O-karbamoil-D-mannozdan oluşmuştur.

Bleomisin B 2

N

HN NH2

NH

H

R=

Bleomisin A 2N S CH3

CH3

H

R=

HOH2C

OH

OHCH2OH

OCONH2

O

OH

OH

O

N

N

S

NR

O

S

N

NN

H2N

O

H2N

CH3NH

N

O

O

O

N

HO

CH3

N

HH O

O

CH3

HO

CH3

NHCH2CHCONH2

NH2

H

Hücrelerde serbest radikaller oluşturarak DNA zincirlerinde kırılmalara

neden olur. Özellikle redoks reaksiyonu için gerekli oksijen radikali oluşumu

ile pirimidin ve pürin bazlarının DNA dan parçalanmasına etki gösterir.

Kemik iliği toksisitesi ve immün supresif etkisi oldukça azdır. Epitelyal

tümörlerde etkilidir.

2. Antrasiklin grubu

Bu grup antibiyotikler, streptomyces türlerinden elde edilen daunorubisin,

doksorubisin, zorubusin, epirubisin, idarubisin ve aklorubisindir. Temel yapı,

tetrasiklin antibiyotiklerinde olduğu gibi naftasenden oluşmuş bir halka

sistemidir. Bu dörtlü halka sisteminden A halkası doymuş olup, buradan

amino şekerlerle glikozidik bağlanma vardır. B, C, D halkalarının 1,8-

antrakinon yapısını oluşturdukları görülmektedir. Bu koplanar hidrofobik

antrakinon yapısı doymuş A halkası ile kondanse olmuştur.

OCH3

O

O OH

CH3

O

OH

O

OH

O CH3

OH

NH2

12

35 467

10 11 12

4'

Daunorubisin Doksorubisin

4'

10

45 3

21

O CH3

OH

NH2

OH

OCH3

O

O OH

O

OH

O

OH

Zorubusin, daunorubisinin bir benzoilhidrazon türevidir. Epirubisin,

doksorubisinin amino ozdaki 4’-konumundaki hidroksil grubunun

epimerizasyonu ile oluşur.

OCH3

O

O OH

OH

O

OH

CH3

NN

H

O

O CH3

OH

NH2

12

35 4

10

4'

ZorubisinEpirubisin

4'

10

45 3

21

O CH3

OH

NH2

OH

OCH3

O

O OH

O

OH

O

OH

İdorubisinde ise daurorubisindeki 10 numaralı konumda metoksi grubu

yoktur. Aklorubisin, bir numaralı konumda trisakkarit taşır.

O O

O

OH

OH

OO

CH3

CH3

OH

12

35 4

10

Aklarubisinİdarubisin

4'

121110

7 6 45 3

21

O CH3

OH

NH2

OH

O

O OH

CH3

O

OH

O

O CH3

OHO O

CH3

O

O

CH3

O

(H3C)2N

Bu bileşikler, en fazla tümör S fazına etki gösterirler. DNA da nükleik asit

sentezini ve topoisomeraz-D’yi inhibe ederler. Heliks inhibisyonu, çift heliksin

oluşmasını serbest radikal inhibisyonu ile önler veya hücre membran

geçirgenliğini artırır. Akut miyelo ve lenfatik lösemide kullanılırlar. Kardiyak

radikal oluşumuna bağlı olarak toksisite ortaya çıkar, bu nedenle kullanımı

sınırlanmıştır. Biyolojik ortamda, antrasiklin NADPH yardımıyla iki hidrojen

alarak yapısındaki antrakinon antranole dönüşür.

3. Antrakinon ve akridin grubu

Bu grup bileşikler, antrasiklin grubuna alternatif olarak sentetik yolla

hazırlanmıştır. Bu türevlerden günümüzde mitoksantron ve amsakrin

tedaviye sokulmuştur.

Mitoksantron: 1,4-Dihidroksi-5,8-bis[[2-[(2-hidroksietil)amino]etil]amino]-

9,10-antrasendion

1,8-Dihidroksiantrakinondan (dantron) hareketle sentezlenir. Önce nitrolanarak

4,5-dinitro türevi elde edilir. Sodyum sülfür ve sodyum ditiyonat ile kalevi

ortamda redüklenir. Böylece 1,4,5,8-tetrahidroksiant-rakinon elde edilir. 2-

Aminoetilaminoetanol ve kloranil ile muamele edilerek mitoksantron sentez

edilir.

O

O

OH

OH NH(CH2)2NH(CH2)2OH

NH(CH2)2NH(CH2)2OH

H2N(CH2)2NH(CH2)2OH

OO

Cl

ClCl

Cl

O

O

OH OH

OH OH

Na2S / Na 2S2O4

HNO3

O

O

OH OH

Genellikle tek başına veya kombinasyon tedavi içinde meme kanserlerinde

kullanılır. Antrasiklin grubunun aksine kardiyotoksisitede bir azalma vardır.

Ayrıca saç dökülmesi, stomatit, bulantı, kusma gibi yan etkiler görülmez.

DNA sentezini bloke ederek etki gösterir. Reversibl etkili olduğu için normal

dokudaki sitostatik etkileri ilaç kesilince ortadan kalkar.

Amsakrin: 9-[[(4-Metilsülfonamino-2-metoksifenil)]amino]akridin

4-Nitro-m-anisidinden hareketle önce amin metansülfonil klorürle açillenir.

Sonra nitro grubu redüklenir. Elde edilen anilin türevi, 9-kloroakridin ile

muamele edilerek amsakrin elde edilir.

Fe / HCl N

Cl

CH3SO2Cl

N

NH

OCH3

NHSO2CH3

NO2

NH2

CH3O

NO2

CH3O

NHSO2CH3

CH3O

NHSO2CH3

NH2

Bir akridin türevi olan amsakrin akut miyelo ve lenfatik lösemide kullanılır.

DNA molekülüne intercalation suretiyle girerek ve böylece yeni DNA

sentezini inhibe ederek etki gösterir. Yan etki olarak kemik iliği depresyonu

yapar. Kardiyotoksik etkisi yok denecek kadar azdır.

4. Mitomisin C: 6-Amino-8-[[(aminokarbonil)oksi]metil]-1,1a,2,8,8a,8b-

hekzahidro-8a-metoksi-5-metilazirino2’,3’,3,4pirolo1,2-aindol-4,7-dion

O

O

H2N

CH3N

OCONH2

OCH3

N H

Streptomyces caespitosus kültüründen sekonder metabolit olarak elde edilen

bir antibiyotiktir. Antibakteriyal ve tümör inhibitör özelliği vardır. Yapıda

bazik indol azotu taşıyan bir kinondur. Molekül, bu kinon yapısında

kararlıdır. Mitomisin-C, in vitro denemelerde aktif bulunmayan bir

antibiyotiktir. Bir taraftan alkilleyiciler gibi etki gösterirken, diğer taraftan

serbest radikal oluşturur. Serbest radikal oluşumu ile sitotoksik özellik

gösterir. Pankreas karsinomlarında kullanılır.

Hormon ve Hormon Antagonistleri

•Hormonlara bağlı gelişen bazı tümörlerin tedavisinde kullanılır

•Aslında hormon ve hormon antagonistlerinin sitostatik etkileri

yoktur.

•Bu tedavi daha çok prostat, meme ve uterusun korpus

karsinomlarında yapılmaktadır.

•Tümör hücreleri normal hücreler gibi hormon reseptörlerine sahip

oldukları için bu iki hücreyi birbirinden ayırmak mümkün değildir.

•Hormonlara bağlı olduğu varsayılan bazı kanser türleri:

Meme kanserleri

Prostat kanserleri

Serviks kanserleri

Over kanserleri

Endometrium kanserleri

Böbrek hücre kanserleri

Melanomlar

Lenfomi ve lösemi

Tiroit kanserleri.

Ablatif tedavi: Bu tedavi şeklinde ya bez çıkarılır ya da hormon salgılanması

ilaçla durdurulur. Additif tedavi: Bu tedavi şeklinde de farklı seksüel hormon

verilir. Kompetitif tedavi: Hormon antagonistleri verilerek yapılan tedavi

şeklidir. Burada antihormon veya hormon reseptörüne afinite gösteren

sitostatikler kullanılır.

Bazı malign tümörler, hücrelerinin proliferasyonu bir hormon tarafından

baskı altında tutulan dokulardan kaynaklanırlar. Bunlar söz konusu hormona

bağımlı değil, fakat duyarlı olan tümörlerdir. Burada antineoplastik ilaç

olarak inhibe edici hormon veya benzeri kullanılır. Örneğin prostat

kanserinde estrojenlerin ve kadınların meme kanserinde androjenlerin

kullanılması gibi.

İkinci bir tümör grubu, hücrelerinin proliferasyonu bir hormon tarafından

inhibe değil, stimule edilen dokulardan kaynaklanır. İkinci durumda ise

endokrin nitelikte olan üç tür yaklaşım söz konusudur.

1. Tümör proliferasyonunu stimule eden yani tümörün bağımlı olduğuhormonu salgılayan endokrin organ cerrahi olarak çıkarılır veyaışınlama ile yok edilir. Bu işleme ablasyon denir. Bu işlem o bezitahrip eden ilaçlarla da yapılabilir.

2. Stimule eden hormonun, primer tümör hücrelerindeki veyametastazlardaki reseptörlerini bloke eden kompetetif antagonistlerile (tamoksifen) palyatif tedavi.

3. Stimule edici hormonu salgılayan endokrin hücrelerdedesensitizasyonla blok yapan ilaçlar

Hipotalamus peptit hormonları:

Buserelin asetat intranasal ve goserelin intratekal olarak Prostat kanserinin

palyatif tedavisinde kullanılırlar.

Dekapeptid yapılı bir hormon olan GnRH (Gonadotropin salıverici hormon)

hipotalamusdan salıverilir ve ön hipofize taşınarak gonadotropinlerin (FSH

ve LH) salıverilmesine neden olur. Uzun etki süreli GnRH analogları ilaç

olarak uzun süre kullanıldıklarında başlangıçta GnRH salıverilmesini

artırırlar; daha sonra gonadotropin salıveren hipofiz hücrelerinde desensiti-

zasyon oluşturduğundan bu hücreler GnRH’ya cevap vermez olurlar

dolayısıyla erkeklerde gonadotropin salıverilmesi ve testisten testesteron

salıverilmesi durur.

Östrojenler ve antiöstrojenler

Östrojenler: Bu ilaçlar iki neoplazma türünün tedavisinde kullanılırlar.

Meme kanseri: Sadece geç menopozal dönemdeki kadınlarda memekanserine karşı etkilidir. Ancak bu olguda bu ilaçların yerini tamoksifenalmıştır. Etkilerini ön hipofizden gonadotropik hormonlarınsalgılanmasını inhibe etmek suretiyle yapar. Premenopoz ve erkenpostmenopoz dönemindeki meme kanserlerinde kontrindikedir, tümörüngelişimini artrırır.

Prostat kanseri: Östrojenler antiandrojenik etkinlikleri nedeniyle prostatkanserinde palyatif olarak kullanılır. Prostat tedavisinde östrojenkullanıldığında kanser gelişimi ve metastaz oldukça yavaşlatılmıştır.Ancak ağrının arttığı görülmüştür. FSH sekresyonu önlenir ve testosteronseviyesi düşer

Nonsteroidal östrojenler olan fosfestrol, klorotrianisen ve alkilleyici grup taşıyan

estramustin tedavide kullanılmaktadır.

Bileţik Formül

Fosfestrol

Dietilstilbestrol (trans-,'-Dietil-4,4'-stilbendiol ) difosfat O P

OH

OH

O

OPHO

OH

O

Klorotrianisen

Kloro-tris-(p-metoksifenil)etilen

CH3O

CH3O

Cl

OCH3

Estramustin fosfat

Estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol-3-bis(2-kloroetil)karbamat-17-

dihidrojen fosfat

O P OH

OH

O

OC

O

NClCH2CH2

ClCH2CH2

Antiöstrojenler

İkinci grup olan antiöstrojenler tıpkı antiandrojenler gibi prostat

kanserlerinde kullanıldıkları gibi meme kanserlerinde de kullanılırlar.

Bunlar iki grupta incelenebilirler:

Östrojen reseptör antagonistleri

Aromataz inhibitörleri

Östrojen reseptör antagonistleri Meme kanserlerinde kullanılmaları yanısıraveteriner hekimlikte kanser riski olan hayvanlara koruyucu amaçla daverilmektedir. Hedef hücrelerdeki östrojen reseptörlerini kompetetif olarakbloke eden tam antagonist bir ilaç olan klomifen sitrat ve hedef hücrelerdekiöstrojen reseptörlerini bloke ederek östrojenin etkinliğini antagonize edenselektif östrojen reseptör modülatörü tamoksifen vardır. Tamoksifeninantagonizmasının kompetetif şeklinde değil, reseptör proteininin senteziniinhibe etme şeklinde olduğuna inanılmaktadır. Agonisttik etkinliği zayıf daolsa vardır, bu nedenle gerçekte parsiyel agonisttir. Ayrıca overler ile diğerdokularda aromataz enzimini inhibe eden, hedef organlar üzerindeki östrojenetkinliğini bu şekilde kaldıran aromataz inhibitörleri ilaçlar bulunur.Premenopozal ya da postmenopozal ayrımı olmaksızın meme kanseriolgularında kullanılır.

OH

OH

OH

OH OH

OH

OH

OH

OCH2CH

2N(CH

3)

2

Cl

OCH2CH

2N(CH

3)

2

Ostradiol

Etinil Ostradiol Transdietil stilbestrol

Klomifen Tamoksifen

AGONIST

ANTAGONIST

Aromataz inhibitörleri

Aromataz enzimi, sadece overlerde bulunan bir enzim değildir. Periferdokularda özellikle de meme kanser hücrelerinde çok yaygındır. Dokulardaandrostenedion’u estrojenlere dönüştüren aromatazı inhibe etmesine bağlıantiöstrojenik etkinliği nedeniyle, östrojen reseptörü pozitif olan pre vepostmenopozal me-me kanserinin palyatif tedavisi için kullanılır. Steroityapıda olanlar yapıca androstenediona benzerler ve enzimin aktif noktasınaselektif olarak bağlanırlar. Bunlar arasında formestan ve testolakton yer alır.Nonsteroidal selektif aromataz inhibitörleri, anastrozal ve letrozoldur.Estrojen sentezini, androjenlerin, estrojenlere dönüşmesi basamağındaperiferik dokularda (over dışında) bloke eden bir aromataz inhibitörüaminoglutetimit’dir. Önceki iki ilacın aksine dokularda adrenal kortekstekortikosteroid sentezini de bozduğu için birlikte glükokortikoid replasmanıyapılmalıdır.

Bileşik Formül

Letrozol

4,4 -(1H -1,2,4 -Triazol -1-ilmetilen)bi s[benzonitril]

NC CN

N

NN

Anastrozol

, , ’ ’-Tetrametil -5-(1H -1,2,4 -triazol -1-

ilmetil) -1,3 -benzendiasetonitril

Aminoglutetimit

Testolakton

D-Homo -17-oksoandrosta -1,4 -dien -3,17 -dion

O

O

O

Formestan: 4-Hidroksiandrostat -4-en-3,17 -dion

O

OH

O

NC

CH3NN

NNN

CH3

H3C

CH3

CN

H3CCH3

NC

CH3

CN

CH3

CH2

3-(4-aminofenil)-3-etil-2,6-piperidindion HN

O

O

CH2CH3

NH2

Aminoglutetimit, böbrek üstü bezi tümör tedavilerinde kullanılır. Ayrıca

Cushing-sendromu tedavisinde de kullanılmaktadır. Aminoglutetimit,

yorgunluk, halsizlik, ataksi, baş dönmesi, göz kararması, deri döküntüsüne

neden olur.

Projesteron ve antiprojesteronlar

Projestinler: projesteron benzeri etkisi olan sentetik hormonal ilaçlardır.

Antiöstrojenik etkileri nedeniyle, endometriyum kanserinin tedavisinde

kullanılırlar. Endometriyumda östrojenler proliferatif etki yaptıkları halde,

projestinler proliferasyonu inhibe ederler. Meme kanseri ve prostat kanserine

karşı kısıtlı bir etkinliği vardır. Megesterol asetat ve medroksiprojesteron

asetat sık kullanılan projestinlerdendir.

Mifepriston:(11,17)-11-4-(Dimetilamino)fenil-17-hid-roksi-17-(1-

propinil)estra-4,9-dien-3-on.

OHC C CH3

O

(CH3)2N

Antiprojestenik bileşikler anti-östrojenikler gibi, kanser teda-visinde önemli

yer almamaktadır. Bu grup içinde sadece mifepriston antikanserojen olarak

klinikte kullanılmaktadır. Projesteron reseptörlerine karşı projesterondan daha

fazla afinite gösterir ve bu reseptörleri bloke eder; bu nedenle projesteron

antagonistidir.

Androjenler ve antiandrojenler:

Bu bileşikler, siproteron asetat, flutamit, bikalutamid ve nilutamit’dir. Hedef

hücrelerde testesteron reseptörlerini bloke ederek testis veya adrenal kaynaklı

androjenlerin hedef hücrelerdeki etkisini antagonize ederler. Son üçü

nonsteroidal yapıda-dır. İlerlemiş prostat kanserinde tek başına ya da GnRH

analogları ile beraber kullanılır.

Glükokortikoitler: Antiproliferatif etkileri nedeniyle lösemi, lenfoma, beyin

tümörleri, meme kanserleri gibi çeşitli kanser türlerinde kullanılırlar. Özellikle

lösemi ve meme kanserlerinde glukokortikoit reseptörlerinin tümör hücrelerinde

çok yoğun olduğu gözlenmiştir. Bir başka gözlemde, ACTH sekresyonunun

inhibisyonu ile meme kanserlerinin remisyonuna neden olduğu saptanmıştır. En

çok kullanılanı prednizondur.

Diğer sitostatik bileşikler

Asparajinaz: E.coli ve Erwinia carotovora kültürlerinden kazanılan birenzimdir. Asparajin amino asidinin, aspartik asid ve amonyak’a hidrolizinikatalize eder. Böylece vücutta asparajin stokunu azaltır. Bazı tür lösemilerdemaliny hücrede aspartik asidi asparajine dönüştüren asparajin sentetaz enzimiazaldığından, bu hücreler canlılıklarını korumak için gerekli asparajinikandan almak zorundadırlar. Asparajinaz verildiğinde plazma asparajini, buenzim tarafından aspartik aside dönüştürülerek ortadan kaldırılır. Bununsonucu yaşamları kandaki asparajine bağımlı olan tümör hücreleri yokedilmiş olur. Asparajin tümör hücrelerinde protein sentezi için gereklidir.Sonuçta DNA ve RNA sentezi yapılamaz. G1 dönemine etkilidir.

OOH

O

O

NH3+

Asp (Aspartik asit)

+

ONH2

O

O

NH3

Asn (Asparajin)

H2O

Asn-sentetaz

NH3 / ATP

L-Asparajinaz

Retinoitler ve mopidamol: Retinolün epitel dokuların normal farklılaşmasında

önemli rolü vardır. Yetersizliği halinde vucudun kimyasal karsinojene

duyarlılığı çok artar. Akciğer tümörlerinde Vit-A düzeyindeki azalma, tümör-

retinol ilişkisini göstermektedir. Retinol ve aşağıda verilen türevleri, antitümör

bileşikler olarak klinikte kullanılmaktadırlar. Aktinik keratinoz, lökopati ve

mesane kanserlerinde kullanılır. Melenom metastazlarında kullanıldığında

iyileşmeye neden olmaktadır. Solid tümör tedavilerinde denenmiş, yapılan faz-

II denemelerinde henüz belirgin bir remisyona ulaşıldığı gösterilmemiştir.

CH2OH

CH3 CH3H3C CH3

Retinol (Vitamin A)

H

CH3 CH3H3C CH3

COOH

İsotretinoin (13-cis-A vitaminoik asit)

Radyoaktif izotoplar: Radyoaktif izotoplarla tümör tedavisi ışın tedavisinin yardımcı bir şeklidir.

Doku bu yolla dışarıdan ışınlanmakta ve ışın kaynağı organizma içine

taşınmaktadır. Röntgen ışını ile dışarıdan yapılan ışın tedavi-sindeki bütün yan

etkiler bu tip ışınlamada da aynen ortaya çıkar. Kullanılan bazı izotoplar:

Radyoaktif fosfor (32P): -Işınlayıcı bir radyoizotopdur. Bu ışınlar doku içinde

ortalama 2 mm’lik bir mesafeye kadar nüfuz ederler. Özellikle neoplastik

hücreler ve normal kemik iliği hücreleri gibi proliferasyonun hızlı olduğu

hücrelerde ve kemikte toplanır. Ondört günlük yarılanma ömrü vardır. Fosfatlar

halinde kullanılır. Polisitemi de başarı ile kullanılır. Başlangıç dozu 2.5-5

miliküridir. Böylece uzun süreli remisyon görülür. Uzun süreli tedavilerde

hastada yan etki olarak lösemi görülür.

İnterferon

Tümör hücre gelişimini antiproliferatif olarak inhibe eder. Bu etki sistemi

ile antiviral etki mekanizması yanında sitoplazma membran özelliğini de

değiştirir.

Radyoaktif iyot (131I): ve ışınlayıcı bir izotop olup yarılanma ömrü sekiz

gündür. Tiroit bezi kanserlerinde ışın tedavisi amacıyla kullanılır. Her nekadar

normal tiroit çok fazla iyot tutsa da kanserli dokuda bu özellik yoktur. Ancak

tirotropin vererek bu izotopun beze girişi artırılır. Diğer dokulara da zarar

verir. 0.25 milikuri/g miktarda kullanılır.

Tirozin kinaz inhibitörleri :

Kinazlar, Fosforilasyon yoluyla çeşitli nükleotidleri ve proteinleri

düzenleyen enzimlerdir. Hücrenin çalışma ve gelişimini düzenlerler.

Hücreye sinyal göndererek bölünüp yeni bir hücre oluşumunu sağlarlar.

Imatinib mesylate (Gleevec)

Erlotinib (Tarceva)

Sunitinib (Sutent)

Sorafenib (Nexavar)

Geftinib (Iressa)

Dasatinib (Sprycel)

Vandetanib (Zactima)

Lapatinib (Tykerb)

Nilotinib