Ana Jerončić
Randomizacija je proces pridruživanja
sudionika kliničkoga pokusa u terapijske
skupine.
Randomizacija daje svakom sudioniku
jednaku vjerojatnost da se pridruži bilo
kojoj od postojećih terapijskih skupina.
(Iznimke – kada je unaprijed poznat omjer
vjerojatnosti npr. 1:3)
Uspješna randomizacija zahtijeva da se
pridruživanje skupinama ne može
predvidjeti unaprijed.
Bez randomizacije teško do publikacije!
Temelj za randomizirane kliničke pokuse
(RCT – randomized clinical trails).
Radovi koji istražuju učinke terapije
uglavnom su temeljeni na RCT.
Ukoliko se na kraju kliničkoga pokusa utvrdi
klinički značajna razlika u ishodu između
dvije terapijske skupine (intervencija i
kontrola) moguća objašnjenja za ovu razliku
mogu biti:
Randomizacija minimizira doprinos 3. točke
δ - minimalnoj stvarno značajnoj razlici
Intervencija stvarno ima učinka na ishod
Razlika u ishodima je slučajna (greška tipa 1)
Postoji sistematska razlika između skupina koja je
uzrokovana drugim faktorima, a ne samom
intervencijom.
Randomizacija minimizira doprinos 3. točke
δ - minimalnoj stvarno značajnoj razlici
Postoji sistematska razlika između skupina koja je
uzrokovana drugim čimbenicima, a ne samom
intervencijom.
Npr. želite istražiti utječe li stres na učestalost mišićnih grčeva.
No na učestalost mišićnih grčeva utječe pijenje kave ili loše spavanje.
Bez randomizacije vaše skupine mogu biti formirane na slijedeći način:
ILI
KONTROLNA STRES KONTROLNA STRES
KAVA SPAVANJE
Jednostavna randomizacija
Restriktivna randomizacija – permutacijska
blok randomizacija
Stratificirana randomizacija – statifikacijska
blok randomizacija
Dinamička (adaptivna) slučajna alokacija
Minimizacija
“Biased dice”
Bacanje novčića za svakog sudionika
kliničkoga pokusa.
Bacanje kocke.
Računalom generirana serija brojeva.
http://genom.mefst.hr/~ajeronci/PDS/RNG.zip
Računalom je generirana serija brojeva [0-9]
4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0
Načini plan slučajne alokacije ispitanika u
dvije terapijske skupine.
Računalom je generirana serija brojeva [0-9]
4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0
Načini plan slučajne alokacije ispitanika u
dvije terapijske skupine.
Kriterij: - 2 skupine (A i B)
- parni A, neparni B
AABABAAABAABAAA……
Računalom je generirana serija brojeva [0-9]
4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,…….
Načini plan slučajne alokacije ispitanika u
tri terapijske skupine.
Računalom je generirana serija brojeva
4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,…….
Načini plan slučajne alokacije ispitanika u
tri terapijske skupine.
Kriterij: - 3 skupine (A, B, C)
- kriterij: {1,2,3}~A, {4,5,6}~B,
{7,8,9}~C; preskoči 0)
BCAACABBABAABA……
Kriteriji za alociranje ispitanika u dvije
terapijske skupine na temelju generirane
serije brojeva od 0 do 9 su:
Kriterij: - 2 skupine (A i B)
- {1,2,3,4,5,6} A
- {7,8,9} B
Jesu li kriteriji pravilno određeni?
Načini plan slučajne alokacije 27 ispitanika u
5 terapijskih skupina. Koristi “generator
slučajnih brojeva” dostupan na adresi:
http://www.random.org/integers/
U posebnim slučajevima je randomizacija s različitim vjerojatnostima ulaza sudionika u neku od terapijskih skupina - prednost.
Primjerice, kod smještanja većeg broja pacijenata u ogranak kod kojega postoji dvojba oko efekata i nuspojava (tj. u ogranak kod kojega je potrebno više podataka). ili npr ako je intervencija npr. grupna terapija za koju
trebate imati minimalni broj ispitanika
Računalom je generirana serija brojeva
4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,…….
Načini plan slučajne alokacije 27 ispitanika u 2
terapijske skupine s različitom randomizacijom u
omjeru 2:3
Računalom je generirana serija brojeva
4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,……. Načini plan slučajne alokacije 27 ispitanika u 2
terapijske skupine s različitim randomizacijskim omjerom - 2:3 2 skupine (A i B): različiti randomizacijski omjeri (2:3)
kriterij:{0,1,2,3}~A, {4,5,6,7,8,9}~B)
BBAABABBABAABAA……..
Alokacija je u potpunosti nepredvidljiva.
Teorija vjerojatnosti osigurava da se kod velikih
uzoraka broj pacijenata u svakom ogranku pokusa
ne razlikuje bitno.
Jednostavna za implementaciju.
Skupine s nejednakim brojem pacijenata (promotrite rezultate za razdiobu 10 pacijenata u 2 skupine)
Kronološki nesrazmjer
Npr. jedna terapija je dana s većom frekvencijom na početku studije, a s nižom frekvencijom na kraju studije.
Jednostavna randomizacija ne koristi se često, čak ni za velike studije.
Koristi se kod manjih studija da bi se
ujednačio broj pacijenata u svakoj od
skupina.
U dizajnima sa dvije skupine (A i B), u
BLOKOVE se smješta PODJEDNAKI broj
pacijenata iz skupine A (intervencija) i B
(kontrolna). Slijed alokacija unutar bloka
slučajno se preraspodjeljuje.
Npr ABABABABAABB – blok od 12 pacijenata, 6A
i 6B
Veličina bloka = 4 pacijenta; 2 skupine ispitanika (A i B).
Sve moguće
kombinacije
unutar bloka
Računalom je generirana serija brojeva
4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,…….
Svaki broj u toj seriji određuje slijedeći blok (brojevi 0, 7, 8, 9 se ignoriraju)
Alokacijski slijed
BBAA ABBA ABAB ABAB BAAB BAAB
= 24 pacijenta, 12A i 12B
AABB 1
ABAB 2
ABBA 3
BBAA 4
BABA 5
BAAB 6
Koristeći generator slučajnih brojeva te
aplikaciju za permutacije
STUDENT server/PDS/permutation.exe
odredi alokacijski slijed za 30 pacijenata
podijeljenih u 3 skupine koristeći miješane
blokove od 3 i 6 pacijenata.
Blokovi zadani veličine 3 i 6 pacijenata.
Premutirani blokovi – SVE MOGUĆE KOMBINACIJE
Potreban slučajno generiran slijed od 0-100 (da se “pokriju” sve moguće
kombinacije)
Odrediti alokacijski slijed
BLOKOVI KOD
a b c 1
a c b 2
b a c 3
b c a 4
c a b 5
c b a 6
a a b b c c 7
… …
c c b b a a 97
Potreban softver:
-Generator slučajnih brojeva
-Program za permutacije: permutation.exe
U praksi, veličina bloka od 4 je premala
budući istraživači mogu “razbiti kod” i
riskirati “selekcijski” nesrazmjer.
Miješanje blokova veličine 6 i 12 je bolje
rješenje, s tim da je veličina bloka
sakrivena od istraživača.
kontrolna skupina
ispitna skupina
Stratificirana blok randomizacija može umanjiti vjerojatnost
neravnoteže između skupina po pitanju odabranih prognostičkih
varijabli ili drugih faktora.
Kod manjih uzoraka
lymph skin breast
Yes
lymph skin breast
No
U.S.
lymph skin breast
Yes
lymph skin breast
No
Europe
prethodna izloženost
geografska lokacija
mjesto
Slijed permutiranih blokova generira se za svaku
kombinaciju prognostičkih faktora.
Tipični primjeri takvih faktora su dobne
skupine, stupanj bolesti i terapijski centar.
Stratifikacija jednostavno znači da se za svaku
kombinaciju karakteristika (‘stratum’) ima
odvojena blok randomizacijska shema.
U vašoj se studiji očekuje da se terapijski
efekt razlikuje s obzirom na dob i na spol.
Uveli ste 4 stratuma:
Muškarci < 65
Muškarci >= 65
Žene < 65
Žene >= 65
Pokušajte načiniti alokacijsku shemu za
ovaj pokus. Veličina bloka neka bude 4.
PERMUTACIJE BLOKA
STRATUMI generirana sekvenca alokacijski slijed
Muškarci < 65 356011… ABBA BABA BAAB AABB AABB
Muškarci >= 65 231442… ABAB ABBA AABB BBAA BBAA
Žene < 65 …
Žene >= 65 …
AABB 1
ABAB 2
ABBA 3
BBAA 4
BABA 5
BAAB 6
Proces počinje mjerenjem razina selektiranih faktora na
skupu sudionika, određivanjem kombinacija faktora za
svaki stratum i izvođenjem randomizacije unutar
startuma.
Unutar startuma mogu se vršiti jednostvne
randomizacije, no u praksi većina RCT koristi blok
randomizaciju.
Dob Spol Pušenje
1. 40-49 g 1.M 1. trenutno puši
2. 50-59 g 2 F 2. bivši pušač
3. 60-69 g 3. nikad pušio
(323=18 Stratuma)
Stratum
Dob Spol Pušenje Skupna alokacija
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
40-49 40-49 40-49 40-49 40-49 40-59 50-59 50-59 50-59 50-59 50-59 50-59
itd.
M M M F F F M M M F F F
Trenutno Bivši
Nikada Trenutno
Bivši Nikada
Trenutno Bivši
Nikada Trenutno
Bivši Nikada
ABBA BABA.. BABA BBAA..
itd.
Za razliku od ostalih randomizacijskih
metoda, dinamička randomizacija alocira
pacijente u terapijske skupine provjeravajući
alokaciju sličnih pacijenata koji su već
randomizirani i alocirajući pacijenta u
slijedeću skupinu po kriteriju najbolje
ravnoteže terapijskih skupina po svim
startifikacijskim varijablama.
“Biased coin” randomizacija
minimizacija
Karakteristika
Terapija A
Terapija B
Klinika 1
7
8
Klinika 2
10
9
ER+
5
6
ER–
12
11
Premenopauza
8
9
Postmenopauza
9
8
Ukupno
17
17
Slijedeći pacijent (br. 35) je iz Klinike 2, ER+, postmenopauza. Suma za terapijsku alokaciju
toga profila je 10 + 5 + 9 = 24 za terapiju A i 9 + 6 + 8 = 23 za Terapiju B (pazi ispitanici se
mogu brojiti više od jednom). Sudionik br. 35 bit će alociran u terapiju B. Kada su podsume
za A i B unutar profila jednake, slijedeći pacijent je slučajno alociran.
… na pokusu s kemoterapijom karcinoma dojke, sa stratifikacijskim faktorima kliničkoga
mjesta, statusa estrogenskoga receptora (ER+ ili ER-) i statusa menopauze.
… S regrutacijom pacijenta se stiglo do rednog broja 35. U tablici je prikazan broj pacijenata.
Terapija
Mustin (n=23) “Talk”(n=23)
Mean age (SE) 50.3(1.5) 55.3(2.2)
Stage of disease:
1 or 2
3 or 4
52%
48%
74%
26%
Mean interval in
month between BC
diag. and effusion
diag. (SE)
33.1(6.2) 60.4(13.1)
Postmenopausal 43% 74%
Dob ( godine) <=50 ili >50
Stadij bolesti 1 or 2 ili 3 or 4
Vrijeme između dijagnoza tumora i dijagnoze izljeva (mjeseci)
<=30 Ili >30
Menopauza Pre ili Post
Mustin Talk
Dob <=50
>50
7
8
6
8
Stadij 1 or 2
3 or 4
11
4
11
3
Vrijeme <=30m
>30m
6
9
4
10
Menopauza Pre
Post
7
8
5
9
Odredi u kojem primjeru je korištena slučajna
alokacija:
Naizmjenično pridruživanje ispitanika skupinama.
Pridruživanje prve polovice pacijenata s liste jednoj
skupini.
Pridruživanje pacijenata na temelju metoda koje koriste
karaktersitike pacijenata kao što su datum rođenja, dan
dolaska u kliniku?
MINIM
Direktorij MINIM u RNG.ZIP
Nije teško napraviti ručno!!
http://www-users.york.ac.uk/~mb55/guide/minim.htm