Ana Jerončić

Randomizacija je proces pridruživanja

sudionika kliničkoga pokusa u terapijske

skupine.

Randomizacija daje svakom sudioniku

jednaku vjerojatnost da se pridruži bilo

kojoj od postojećih terapijskih skupina.

(Iznimke – kada je unaprijed poznat omjer

vjerojatnosti npr. 1:3)

Uspješna randomizacija zahtijeva da se

pridruživanje skupinama ne može

predvidjeti unaprijed.

Bez randomizacije teško do publikacije!

Temelj za randomizirane kliničke pokuse

(RCT – randomized clinical trails).

Radovi koji istražuju učinke terapije

uglavnom su temeljeni na RCT.

Ukoliko se na kraju kliničkoga pokusa utvrdi

klinički značajna razlika u ishodu između

dvije terapijske skupine (intervencija i

kontrola) moguća objašnjenja za ovu razliku

mogu biti:

Randomizacija minimizira doprinos 3. točke

δ - minimalnoj stvarno značajnoj razlici

Intervencija stvarno ima učinka na ishod

Razlika u ishodima je slučajna (greška tipa 1)

Postoji sistematska razlika između skupina koja je

uzrokovana drugim faktorima, a ne samom

intervencijom.

Randomizacija minimizira doprinos 3. točke

δ - minimalnoj stvarno značajnoj razlici

Postoji sistematska razlika između skupina koja je

uzrokovana drugim čimbenicima, a ne samom

intervencijom.

Npr. želite istražiti utječe li stres na učestalost mišićnih grčeva.

No na učestalost mišićnih grčeva utječe pijenje kave ili loše spavanje.

Bez randomizacije vaše skupine mogu biti formirane na slijedeći način:

ILI

KONTROLNA STRES KONTROLNA STRES

KAVA SPAVANJE

Jednostavna randomizacija

Restriktivna randomizacija – permutacijska

blok randomizacija

Stratificirana randomizacija – statifikacijska

blok randomizacija

Dinamička (adaptivna) slučajna alokacija

Minimizacija

“Biased dice”

Bacanje novčića za svakog sudionika

kliničkoga pokusa.

Bacanje kocke.

Računalom generirana serija brojeva.

http://genom.mefst.hr/~ajeronci/PDS/RNG.zip

Računalom je generirana serija brojeva [0-9]

4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0

Načini plan slučajne alokacije ispitanika u

dvije terapijske skupine.

Računalom je generirana serija brojeva [0-9]

4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0

Načini plan slučajne alokacije ispitanika u

dvije terapijske skupine.

Kriterij: - 2 skupine (A i B)

- parni A, neparni B

AABABAAABAABAAA……

Računalom je generirana serija brojeva [0-9]

4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,…….

Načini plan slučajne alokacije ispitanika u

tri terapijske skupine.

Računalom je generirana serija brojeva

4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,…….

Načini plan slučajne alokacije ispitanika u

tri terapijske skupine.

Kriterij: - 3 skupine (A, B, C)

- kriterij: {1,2,3}~A, {4,5,6}~B,

{7,8,9}~C; preskoči 0)

BCAACABBABAABA……

Kriteriji za alociranje ispitanika u dvije

terapijske skupine na temelju generirane

serije brojeva od 0 do 9 su:

Kriterij: - 2 skupine (A i B)

- {1,2,3,4,5,6} A

- {7,8,9} B

Jesu li kriteriji pravilno određeni?

Načini plan slučajne alokacije 27 ispitanika u

5 terapijskih skupina. Koristi “generator

slučajnih brojeva” dostupan na adresi:

http://www.random.org/integers/

U posebnim slučajevima je randomizacija s različitim vjerojatnostima ulaza sudionika u neku od terapijskih skupina - prednost.

Primjerice, kod smještanja većeg broja pacijenata u ogranak kod kojega postoji dvojba oko efekata i nuspojava (tj. u ogranak kod kojega je potrebno više podataka). ili npr ako je intervencija npr. grupna terapija za koju

trebate imati minimalni broj ispitanika

Računalom je generirana serija brojeva

4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,…….

Načini plan slučajne alokacije 27 ispitanika u 2

terapijske skupine s različitom randomizacijom u

omjeru 2:3

Računalom je generirana serija brojeva

4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,……. Načini plan slučajne alokacije 27 ispitanika u 2

terapijske skupine s različitim randomizacijskim omjerom - 2:3 2 skupine (A i B): različiti randomizacijski omjeri (2:3)

kriterij:{0,1,2,3}~A, {4,5,6,7,8,9}~B)

BBAABABBABAABAA……..

Alokacija je u potpunosti nepredvidljiva.

Teorija vjerojatnosti osigurava da se kod velikih

uzoraka broj pacijenata u svakom ogranku pokusa

ne razlikuje bitno.

Jednostavna za implementaciju.

Skupine s nejednakim brojem pacijenata (promotrite rezultate za razdiobu 10 pacijenata u 2 skupine)

Kronološki nesrazmjer

Npr. jedna terapija je dana s većom frekvencijom na početku studije, a s nižom frekvencijom na kraju studije.

Jednostavna randomizacija ne koristi se često, čak ni za velike studije.

Koristi se kod manjih studija da bi se

ujednačio broj pacijenata u svakoj od

skupina.

U dizajnima sa dvije skupine (A i B), u

BLOKOVE se smješta PODJEDNAKI broj

pacijenata iz skupine A (intervencija) i B

(kontrolna). Slijed alokacija unutar bloka

slučajno se preraspodjeljuje.

Npr ABABABABAABB – blok od 12 pacijenata, 6A

i 6B

Veličina bloka = 4 pacijenta; 2 skupine ispitanika (A i B).

Sve moguće

kombinacije

unutar bloka

Računalom je generirana serija brojeva

4,8,3,2,7,2,6,6,3,4,2,1,6,2,0,…….

Svaki broj u toj seriji određuje slijedeći blok (brojevi 0, 7, 8, 9 se ignoriraju)

Alokacijski slijed

BBAA ABBA ABAB ABAB BAAB BAAB

= 24 pacijenta, 12A i 12B

AABB 1

ABAB 2

ABBA 3

BBAA 4

BABA 5

BAAB 6

Koristeći generator slučajnih brojeva te

aplikaciju za permutacije

STUDENT server/PDS/permutation.exe

odredi alokacijski slijed za 30 pacijenata

podijeljenih u 3 skupine koristeći miješane

blokove od 3 i 6 pacijenata.

Blokovi zadani veličine 3 i 6 pacijenata.

Premutirani blokovi – SVE MOGUĆE KOMBINACIJE

Potreban slučajno generiran slijed od 0-100 (da se “pokriju” sve moguće

kombinacije)

Odrediti alokacijski slijed

BLOKOVI KOD

a b c 1

a c b 2

b a c 3

b c a 4

c a b 5

c b a 6

a a b b c c 7

… …

c c b b a a 97

Potreban softver:

-Generator slučajnih brojeva

-Program za permutacije: permutation.exe

U praksi, veličina bloka od 4 je premala

budući istraživači mogu “razbiti kod” i

riskirati “selekcijski” nesrazmjer.

Miješanje blokova veličine 6 i 12 je bolje

rješenje, s tim da je veličina bloka

sakrivena od istraživača.

kontrolna skupina

ispitna skupina

Stratificirana blok randomizacija može umanjiti vjerojatnost

neravnoteže između skupina po pitanju odabranih prognostičkih

varijabli ili drugih faktora.

Kod manjih uzoraka

lymph skin breast

Yes

lymph skin breast

No

U.S.

lymph skin breast

Yes

lymph skin breast

No

Europe

prethodna izloženost

geografska lokacija

mjesto

Slijed permutiranih blokova generira se za svaku

kombinaciju prognostičkih faktora.

Tipični primjeri takvih faktora su dobne

skupine, stupanj bolesti i terapijski centar.

Stratifikacija jednostavno znači da se za svaku

kombinaciju karakteristika (‘stratum’) ima

odvojena blok randomizacijska shema.

U vašoj se studiji očekuje da se terapijski

efekt razlikuje s obzirom na dob i na spol.

Uveli ste 4 stratuma:

Muškarci < 65

Muškarci >= 65

Žene < 65

Žene >= 65

Pokušajte načiniti alokacijsku shemu za

ovaj pokus. Veličina bloka neka bude 4.

PERMUTACIJE BLOKA

STRATUMI generirana sekvenca alokacijski slijed

Muškarci < 65 356011… ABBA BABA BAAB AABB AABB

Muškarci >= 65 231442… ABAB ABBA AABB BBAA BBAA

Žene < 65 …

Žene >= 65 …

AABB 1

ABAB 2

ABBA 3

BBAA 4

BABA 5

BAAB 6

Proces počinje mjerenjem razina selektiranih faktora na

skupu sudionika, određivanjem kombinacija faktora za

svaki stratum i izvođenjem randomizacije unutar

startuma.

Unutar startuma mogu se vršiti jednostvne

randomizacije, no u praksi većina RCT koristi blok

randomizaciju.

Dob Spol Pušenje

1. 40-49 g 1.M 1. trenutno puši

2. 50-59 g 2 F 2. bivši pušač

3. 60-69 g 3. nikad pušio

(323=18 Stratuma)

Stratum

Dob Spol Pušenje Skupna alokacija

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

40-49 40-49 40-49 40-49 40-49 40-59 50-59 50-59 50-59 50-59 50-59 50-59

itd.

M M M F F F M M M F F F

Trenutno Bivši

Nikada Trenutno

Bivši Nikada

Trenutno Bivši

Nikada Trenutno

Bivši Nikada

ABBA BABA.. BABA BBAA..

itd.

Za razliku od ostalih randomizacijskih

metoda, dinamička randomizacija alocira

pacijente u terapijske skupine provjeravajući

alokaciju sličnih pacijenata koji su već

randomizirani i alocirajući pacijenta u

slijedeću skupinu po kriteriju najbolje

ravnoteže terapijskih skupina po svim

startifikacijskim varijablama.

“Biased coin” randomizacija

minimizacija

Karakteristika

Terapija A

Terapija B

Klinika 1

7

8

Klinika 2

10

9

ER+

5

6

ER–

12

11

Premenopauza

8

9

Postmenopauza

9

8

Ukupno

17

17

Slijedeći pacijent (br. 35) je iz Klinike 2, ER+, postmenopauza. Suma za terapijsku alokaciju

toga profila je 10 + 5 + 9 = 24 za terapiju A i 9 + 6 + 8 = 23 za Terapiju B (pazi ispitanici se

mogu brojiti više od jednom). Sudionik br. 35 bit će alociran u terapiju B. Kada su podsume

za A i B unutar profila jednake, slijedeći pacijent je slučajno alociran.

… na pokusu s kemoterapijom karcinoma dojke, sa stratifikacijskim faktorima kliničkoga

mjesta, statusa estrogenskoga receptora (ER+ ili ER-) i statusa menopauze.

… S regrutacijom pacijenta se stiglo do rednog broja 35. U tablici je prikazan broj pacijenata.

Terapija

Mustin (n=23) “Talk”(n=23)

Mean age (SE) 50.3(1.5) 55.3(2.2)

Stage of disease:

1 or 2

3 or 4

52%

48%

74%

26%

Mean interval in

month between BC

diag. and effusion

diag. (SE)

33.1(6.2) 60.4(13.1)

Postmenopausal 43% 74%

Dob ( godine) <=50 ili >50

Stadij bolesti 1 or 2 ili 3 or 4

Vrijeme između dijagnoza tumora i dijagnoze izljeva (mjeseci)

<=30 Ili >30

Menopauza Pre ili Post

Mustin Talk

Dob <=50

>50

7

8

6

8

Stadij 1 or 2

3 or 4

11

4

11

3

Vrijeme <=30m

>30m

6

9

4

10

Menopauza Pre

Post

7

8

5

9

Odredi u kojem primjeru je korištena slučajna

alokacija:

Naizmjenično pridruživanje ispitanika skupinama.

Pridruživanje prve polovice pacijenata s liste jednoj

skupini.

Pridruživanje pacijenata na temelju metoda koje koriste

karaktersitike pacijenata kao što su datum rođenja, dan

dolaska u kliniku?

MINIM

Direktorij MINIM u RNG.ZIP

Nije teško napraviti ručno!!

http://www-users.york.ac.uk/~mb55/guide/minim.htm