agen dapat dibagi menjadi empat kategori utama. (1) Directacting

karsinogen adalah senyawa reaktif intrinsik yang tidak memerlukan

aktivasi metabolik oleh enzim seluler untuk kovalen berinteraksi dengan DNA-nitrosoguanidine;.

Contohnya termasuk N-methyl-N-nitrosourea dan N-methyl-N

_-nitro-N

Yang alkanesulfonates alkil seperti metil methanesulfonate; yang lakton

sepertipropiolactone beta dan nitrogen dan sulfur mustard. (2)langsung bertindak

karsinogenmemerlukan aktivasi metabolik oleh enzim seluler untuk membentuk

spesies karsinogenik utama yang kovalen mengikat DNA. Contohnya termasuk

dimethylnitrosamine, benzo [a] pyrene, 7,12-dimetilbenz [a] antrasena, aflatoksin B1

dan 2-acetylaminofluorene (Gambar 12.8). (3) Radiasi dan kerusakan DNA oksidatif terjadi

dapatlangsung atau tidak langsung. Radiasi pengion menghasilkan kerusakan DNA

melaluilangsung

ionisasi DNA untuk menghasilkan istirahat untai DNA atau tidak langsung melalui

ionisasiair untuk spesies oksigen reaktif yang merusak basa DNA. Radiasi ultraviolet

(UVR) dari matahari bertanggung jawab untuk sekitar 1 juta kasus barumanusiadan

basal kanker kulit sel skuamosa setiap tahun. Spesies oksigen reaktif juga diproduksi

dapatoleh berbagai bahan kimia dan proses seluler termasuk respirasi dan

peroksidasilipid.(4) agen anorganik seperti arsenik, kromium dan nikel dianggap

.agen DNA yang merusak meskipun dalam banyak kasus mekanisme definitif tidak diketahui

agen DNA yang merusak dapat menghasilkan tiga jenis umum perubahan genetik: (1)gen,

mutasi yang meliputi titik mutasi yang melibatkan tunggal substitusi pasangan basa dapat

yangmenghasilkan substitusi asam amino dalam protein yang dikode, dan mutasi pergeseran

kerangka

10

Gambar 12.8 Contoh karsinogen DNA yang merusak.

yang melibatkan kerugian atau keuntungan dari satu atau dua pasangan basa, menghasilkan

kerangka pembacaan berubah

dan perubahan bruto dalam protein dikodekan; (2) penyimpangan kromosom, termasuk

kromosom penataan ulang kotor seperti delesi, duplikasi, inversi, dan

translokasi; dan (3) aneuploidi dan poliploidi, yang melibatkan keuntungan atau kerugian dari

satu atau lebih kromosom.

CLASSES DARI AGEN YANG TERKAIT DENGAN karsinogenesis 239

12.3.2 epigenetik Agen

epigenetik agen yang mempengaruhi karsinogenesis tidak berpikir untuk mengubah

urutan utamaDNA, melainkan mereka dianggap mengubah ekspresi atau represi

gen tertentu dan / atau menghasilkan gangguan dalam jalur transduksi sinyal mempengaruhi

yangperistiwa seluler terkait dengan proliferasi, diferensiasi, atau apoptosis. agen

Banyakepigenetik mendukung proliferasi sel dengan genotipe diubah (sel mengandung

yangonkogen bermutasi (s) dan / atau gen supresor tumor (s)) dan memungkinkan

ekspansiklonal ini diubah atau "dimulai" sel. Agen epigenetik dapat dibagi menjadi

empat kategori utama: (1) hormon seperti estrogen konjugasi dan dietilstilbestrol;

(2) xenobiotik imunosupresif seperti azathioprine dan siklosporin A; (3)solid

agen state, yang meliputi implan plastik dan asbes; dan (4) promotor tumor model

padatikus, yang meliputi 12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetat, proliferators Peroksisom,

TCDD dan fenobarbital (Gambar 12.9). Pada manusia, diet (termasuk kalori,

Gambar 12.9 Contoh promotor tumor.

240 KIMIAkarsinogenesis,

lemak dan asupan protein), kelebihan alkohol, dan usia akhir kehamilan dianggap

berfungsimelalui mekanisme promosi. Sambil merokok dan UVR telah memulai

aktivitas, keduanya juga dianggap memiliki aktivitas tumor-mempromosikan. Menurut definisi,

promotor tumor tidak diklasifikasikan sebagai karsinogen karena mereka dianggap tidak aktif

dalam ketiadaan sel dimulai. Namun, genotipe diubah atau sel dimulai

dapat timbul dari mutasi spontan yang dihasilkan dari replikasi / kerusakanDNA yang tidak

memperbaikiDNA oksidatifsempurna,atau dapat hasil dari karsinogen lingkungan. Secara

teoritis,

dengan adanya promotor tumor sel-sel mutan klonal akan memperluas untuk membentuk

tumor. Oleh karena itu nomenklatur menjadi agak soal semantik

apakahpromotor tumor harus atau tidak diklasifikasikan sebagai karsinogen.

Hormontertentu dan agen imunosupresif diklasifikasikan sebagai karsinogen manusia,

meskipunumumnya dianggap bahwa agen ini tidak karsinogenik dalam ketiadaandimulai.

sel Sebaliknya, seperti promotor tumor, mereka mungkin hanya memungkinkan untuk ekspansi

klonal

sel dengan genotipe berubah.

Beberapa agen nongenotoxic / epigenetik telah terbukti menyebabkan kerusakan DNA

in vivo, misalnya, beberapa "nongenotoxic / epigenetik agen" dapat menginduksioksidatif

DNAkerusakan in vivo melalui produksi langsung atau tidak langsung dari

spesiesoksigen reaktif. Misalnya, estrogen tertentu mungkin memiliki kemampuan ini dan

karakteristik seperti

dapat berkontribusi untuk carcinogenicity mereka. Dengan demikian, seperti yang kita

mendapatkan pemahaman yang lebih baik

dari karsinogenesis kimia, kami menemukan bahwa ada tumpang tindih fungsional dan

mekanistik

dan interaksi antara dua kategori utama dari karsinogen kimia.

12.4 ASPEK UMUM KIMIA karsinogenesis

Banyak bukti telah terkumpul untuk mendukung somatik teori mutasi

karsinogenesis, yang hanya menyatakan bahwa mutasi dalam sel somatik yang diperlukan untuk

neoplasia. Seperti yang dinyatakan sebelumnya, pengembangan kanker (karsinogenesis)

melibatkan

akumulasimutasi pada beberapa gen yang kritis. Mutasi ini dapat menjadi hasil dari

replikasi DNA yang tidak sempurna / perbaikan, kerusakan DNA oksidatif, dan / atau kerusakan

DNA disebabkan oleh

yangkarsinogen lingkungan. Banyak karsinogen kimia dapat mengubah DNA interaksi

melaluikovalen (adduct DNA) atau kerusakan DNA langsung dan / atau tidak langsung oksidatif.

Beberapa karsinogen kimia secara intrinsik reaktif dan langsung mengikat kovalen

dapatdengan DNA, sementara yang lainnya memerlukan metabolisme melalui sitokrom P450

untuk menghasilkanreaktif

intermediet elektrofilikmampu dari kovalen mengikat DNA (Gambar 12.10).

Pada tahun 1950 Elizabeth dan James Miller mengamati bahwa beragam bahan kimia

bisa menghasilkan kanker pada tikus. Dalam upaya untuk menjelaskan hal ini, mereka

berhipotesis

bahwa banyak karsinogen yang metabolik aktif untuk metabolit elektrofilik mampu

yangberinteraksi dengan situs nukleofilik di DNA. The Millers diistilahkan ini

teorielektrofilik karsinogenesis kimia.Dari konsep ini aktivasi metabolik,

.hal penting orang tua, proksimat, dan karsinogen utama yang dikembangkan

A karsinogen orangtua adalah senyawa yang harus dimetabolisme untuk aktivitas

memilikikarsinogenik;karsinogen proksimat merupakan metabolit menengah yang

membutuhkanlebihlanjut dan

metabolisme menghasilkan karsinogen utama, yang merupakan metabolit aktual yang

kovalen mengikat DNA. Sel memiliki banyak sistem pertahanan untuk detoksifikasi

spesies karsinogenik,termasuk antioksidan seluler dan nukleofil serta host

seluruhtahap I dan tahap II enzim. Selain spesies karsinogenik reaktif dapat

mengikat ke situs noncritical dalam sel, sehingga detoksifikasi, atau mereka dapat dekomposisi

mengalamispontan.Jika spesies karsinogenik mengikat DNA, DNAadduksi

MODEL INISIASI-PROMOSIUNTUK KIMIA karsinogenesis 241

Tumor Ganas

Langsung Bertindak Karsinogen

Precarcinogen

proksimat Karsinogen aktif Metabolit

Ultimate Karsinogen

spontan penguraian

noncritical Binding

Kerusakan Apoptosis DNA / kovalen Interaksi dengan DNA

(Gen Onkogen / Tumor penekan / -apoptosis terkait Gen)

Perbaikan

Kesalahan perbaikan rawan atau tidak ada perbaikan oleh

diikutireplikasi sel

sel normal Diprakarsai sel (sel dapat tetap aktif)

Promosi (ekspansi klonal: proses epigenetik)

Tumor jinak

Progresi (peristiwa genetik tambahan)

Gambar 12.10 aspek Jenderal diinduksi secara kimia karsinogenesis .

dapat diperbaiki dan menghasilkan sel normal. Jika ada kesalahan dalam perbaikan DNA

atau DNA adduct tidak diperbaiki sebelum sel bereplikasi, kesalahan dalamyangbaru disintesis

DNA dapat terjadi, dan jika demikian, mutasi akan terjadi dalam DNA dari

sel anak. Jika perubahan ini telah terjadi dalam gen kritis, misalnya, dalamprotoonkogen

genatau tumor supresor, itu akan mewakili suatu peristiwa mutagenik penting (s)

di karsinogenesis.

The mutationally diubah sel atau "sel dimulai" memiliki genotipe berubah dan mungkin

tetap dorman (tidak mengalami ekspansi klonal) untuk seumur hidup hewan. Namun,

mutasi tambahan atau "hit" di gen kritis diikuti oleh ekspansi klonal menyebabkan

dapatperkembangan tumor seperti yang dijelaskan sebelumnya dalam bab ini. Selain mekanisme

ini,

karsinogenesis kimia dalam model eksperimental dapat dibagi menjadi setidaknya

tiga tahap:inisiasi disebut, promosi, dan perkembangan (Gambar 12.10); model ini

sehingga sering disebut sebagai model inisiasi / promosi karsinogenesis kimia.

Seperti disebutkan di atas, "sel diprakarsai" mungkin tetap aktif (tidak mengalami

ekspansiklonal) untuk seumur hidup hewan. Namun, jika hewan tersebut berulang kali

terkenapromotor tumor, maka akan memberikan keuntungan pertumbuhan selektif dengan

"sel dimulai,"yang klonal akan memperluas dan akhirnya menghasilkan tumor jinak. ini

Prosesdisebut promosi tumor dan merupakan proses epigenetik mendukung pertumbuhan sel

dengan genotipe berubah. Perkembangan tumor ganas dari tumor jinak

mencakup langkah ketiga, perkembangan disebut dan melibatkan perubahan genetiktambahan.