Agen Dapat Dibagi Menjadi Empat Kategori Utama

  • Published on
    04-Dec-2015

  • View
    7

  • Download
    5

Embed Size (px)

DESCRIPTION

a

Transcript

agen dapat dibagi menjadi empat kategori utama. (1) Directactingkarsinogen adalah senyawa reaktif intrinsik yang tidak memerlukanaktivasi metabolik oleh enzim seluler untuk kovalen berinteraksi dengan DNA-nitrosoguanidine;.Contohnya termasuk N-methyl-N-nitrosourea dan N-methyl-N_-nitro-NYang alkanesulfonates alkil seperti metil methanesulfonate; yang laktonsepertipropiolactone beta dan nitrogen dan sulfur mustard. (2)langsung bertindakkarsinogenmemerlukan aktivasi metabolik oleh enzim seluler untuk membentukspesies karsinogenik utama yang kovalen mengikat DNA. Contohnya termasukdimethylnitrosamine, benzo [a] pyrene, 7,12-dimetilbenz [a] antrasena, aflatoksin B1dan 2-acetylaminofluorene (Gambar 12.8). (3) Radiasi dan kerusakan DNA oksidatif terjadidapatlangsung atau tidak langsung. Radiasi pengion menghasilkan kerusakan DNA melaluilangsungionisasi DNA untuk menghasilkan istirahat untai DNA atau tidak langsung melaluiionisasiair untuk spesies oksigen reaktif yang merusak basa DNA. Radiasi ultraviolet(UVR) dari matahari bertanggung jawab untuk sekitar 1 juta kasus barumanusiadanbasal kanker kulit sel skuamosa setiap tahun. Spesies oksigen reaktif juga diproduksidapatoleh berbagai bahan kimia dan proses seluler termasuk respirasi danperoksidasilipid.(4) agen anorganik seperti arsenik, kromium dan nikel dianggap.agen DNA yang merusak meskipun dalam banyak kasus mekanisme definitif tidak diketahuiagen DNA yang merusak dapat menghasilkan tiga jenis umum perubahan genetik: (1)gen,mutasi yang meliputi titik mutasi yang melibatkan tunggal substitusi pasangan basa dapatyangmenghasilkan substitusi asam amino dalam protein yang dikode, dan mutasi pergeseran kerangka10Gambar 12.8 Contoh karsinogen DNA yang merusak.yang melibatkan kerugian atau keuntungan dari satu atau dua pasangan basa, menghasilkan kerangka pembacaan berubahdan perubahan bruto dalam protein dikodekan; (2) penyimpangan kromosom, termasukkromosom penataan ulang kotor seperti delesi, duplikasi, inversi, dantranslokasi; dan (3) aneuploidi dan poliploidi, yang melibatkan keuntungan atau kerugian darisatu atau lebih kromosom.CLASSES DARI AGEN YANG TERKAIT DENGAN karsinogenesis 23912.3.2 epigenetik Agenepigenetik agen yang mempengaruhi karsinogenesis tidak berpikir untuk mengubahurutan utamaDNA, melainkan mereka dianggap mengubah ekspresi atau represigen tertentu dan / atau menghasilkan gangguan dalam jalur transduksi sinyal mempengaruhiyangperistiwa seluler terkait dengan proliferasi, diferensiasi, atau apoptosis. agenBanyakepigenetik mendukung proliferasi sel dengan genotipe diubah (sel mengandungyangonkogen bermutasi (s) dan / atau gen supresor tumor (s)) dan memungkinkanekspansiklonal ini diubah atau "dimulai" sel. Agen epigenetik dapat dibagi menjadiempat kategori utama: (1) hormon seperti estrogen konjugasi dan dietilstilbestrol;(2) xenobiotik imunosupresif seperti azathioprine dan siklosporin A; (3)solidagen state, yang meliputi implan plastik dan asbes; dan (4) promotor tumor modelpadatikus, yang meliputi 12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetat, proliferators Peroksisom,TCDD dan fenobarbital (Gambar 12.9). Pada manusia, diet (termasuk kalori,Gambar 12.9 Contoh promotor tumor.240 KIMIAkarsinogenesis,lemak dan asupan protein), kelebihan alkohol, dan usia akhir kehamilan dianggapberfungsimelalui mekanisme promosi. Sambil merokok dan UVR telah memulaiaktivitas, keduanya juga dianggap memiliki aktivitas tumor-mempromosikan. Menurut definisi,promotor tumor tidak diklasifikasikan sebagai karsinogen karena mereka dianggap tidak aktifdalam ketiadaan sel dimulai. Namun, genotipe diubah atau sel dimulaidapat timbul dari mutasi spontan yang dihasilkan dari replikasi / kerusakanDNA yang tidakmemperbaikiDNA oksidatifsempurna,atau dapat hasil dari karsinogen lingkungan. Secara teoritis,dengan adanya promotor tumor sel-sel mutan klonal akan memperluas untuk membentuktumor. Oleh karena itu nomenklatur menjadi agak soal semantikapakahpromotor tumor harus atau tidak diklasifikasikan sebagai karsinogen.Hormontertentu dan agen imunosupresif diklasifikasikan sebagai karsinogen manusia,meskipunumumnya dianggap bahwa agen ini tidak karsinogenik dalam ketiadaandimulai.sel Sebaliknya, seperti promotor tumor, mereka mungkin hanya memungkinkan untuk ekspansi klonalsel dengan genotipe berubah.Beberapa agen nongenotoxic / epigenetik telah terbukti menyebabkan kerusakan DNAin vivo, misalnya, beberapa "nongenotoxic / epigenetik agen" dapat menginduksioksidatifDNAkerusakan in vivo melalui produksi langsung atau tidak langsung darispesiesoksigen reaktif. Misalnya, estrogen tertentu mungkin memiliki kemampuan ini dan karakteristik sepertidapat berkontribusi untuk carcinogenicity mereka. Dengan demikian, seperti yang kita mendapatkan pemahaman yang lebih baikdari karsinogenesis kimia, kami menemukan bahwa ada tumpang tindih fungsional dan mekanistikdan interaksi antara dua kategori utama dari karsinogen kimia.12.4 ASPEK UMUM KIMIA karsinogenesisBanyak bukti telah terkumpul untuk mendukung somatik teori mutasikarsinogenesis, yang hanya menyatakan bahwa mutasi dalam sel somatik yang diperlukan untukneoplasia. Seperti yang dinyatakan sebelumnya, pengembangan kanker (karsinogenesis) melibatkanakumulasimutasi pada beberapa gen yang kritis. Mutasi ini dapat menjadi hasil darireplikasi DNA yang tidak sempurna / perbaikan, kerusakan DNA oksidatif, dan / atau kerusakan DNA disebabkan olehyangkarsinogen lingkungan. Banyak karsinogen kimia dapat mengubah DNA interaksimelaluikovalen (adduct DNA) atau kerusakan DNA langsung dan / atau tidak langsung oksidatif.Beberapa karsinogen kimia secara intrinsik reaktif dan langsung mengikat kovalendapatdengan DNA, sementara yang lainnya memerlukan metabolisme melalui sitokrom P450 untuk menghasilkanreaktifintermediet elektrofilikmampu dari kovalen mengikat DNA (Gambar 12.10).Pada tahun 1950 Elizabeth dan James Miller mengamati bahwa beragam bahan kimiabisa menghasilkan kanker pada tikus. Dalam upaya untuk menjelaskan hal ini, mereka berhipotesisbahwa banyak karsinogen yang metabolik aktif untuk metabolit elektrofilik mampuyangberinteraksi dengan situs nukleofilik di DNA. The Millers diistilahkan initeorielektrofilik karsinogenesis kimia.Dari konsep ini aktivasi metabolik,.hal penting orang tua, proksimat, dan karsinogen utama yang dikembangkanA karsinogen orangtua adalah senyawa yang harus dimetabolisme untuk aktivitasmemilikikarsinogenik;karsinogen proksimat merupakan metabolit menengah yang membutuhkanlebihlanjut danmetabolisme menghasilkan karsinogen utama, yang merupakan metabolit aktual yangkovalen mengikat DNA. Sel memiliki banyak sistem pertahanan untuk detoksifikasispesies karsinogenik,termasuk antioksidan seluler dan nukleofil serta hostseluruhtahap I dan tahap II enzim. Selain spesies karsinogenik reaktif dapatmengikat ke situs noncritical dalam sel, sehingga detoksifikasi, atau mereka dapat dekomposisimengalamispontan.Jika spesies karsinogenik mengikat DNA, DNAadduksiMODEL INISIASI-PROMOSIUNTUK KIMIA karsinogenesis 241Tumor GanasLangsung Bertindak KarsinogenPrecarcinogenproksimat Karsinogen aktif MetabolitUltimate Karsinogenspontan penguraiannoncritical BindingKerusakan Apoptosis DNA / kovalen Interaksi dengan DNA(Gen Onkogen / Tumor penekan / -apoptosis terkait Gen)PerbaikanKesalahan perbaikan rawan atau tidak ada perbaikan olehdiikutireplikasi selsel normal Diprakarsai sel (sel dapat tetap aktif)Promosi (ekspansi klonal: proses epigenetik)Tumor jinakProgresi (peristiwa genetik tambahan)Gambar 12.10 aspek Jenderal diinduksi secara kimia karsinogenesis .dapat diperbaiki dan menghasilkan sel normal. Jika ada kesalahan dalam perbaikan DNAatau DNA adduct tidak diperbaiki sebelum sel bereplikasi, kesalahan dalamyangbaru disintesisDNA dapat terjadi, dan jika demikian, mutasi akan terjadi dalam DNA darisel anak. Jika perubahan ini telah terjadi dalam gen kritis, misalnya, dalamprotoonkogengenatau tumor supresor, itu akan mewakili suatu peristiwa mutagenik penting (s)di karsinogenesis.The mutationally diubah sel atau "sel dimulai" memiliki genotipe berubah dan mungkintetap dorman (tidak mengalami ekspansi klonal) untuk seumur hidup hewan. Namun,mutasi tambahan atau "hit" di gen kritis diikuti oleh ekspansi klonal menyebabkandapatperkembangan tumor seperti yang dijelaskan sebelumnya dalam bab ini. Selain mekanisme ini,karsinogenesis kimia dalam model eksperimental dapat dibagi menjadi setidaknyatiga tahap:inisiasi disebut, promosi, dan perkembangan (Gambar 12.10); model inisehingga sering disebut sebagai model inisiasi / promosi karsinogenesis kimia.Seperti disebutkan di atas, "sel diprakarsai" mungkin tetap aktif (tidak mengalamiekspansiklonal) untuk seumur hidup hewan. Namun, jika hewan tersebut berulang kaliterkenapromotor tumor, maka akan memberikan keuntungan pertumbuhan selektif dengan"sel dimulai,"yang klonal akan memperluas dan akhirnya menghasilkan tumor jinak. iniProsesdisebut promosi tumor dan merupakan proses epigenetik mendukung pertumbuhan seldengan genotipe berubah. Perkembangan tumor ganas dari tumor jinakmencakup langkah ketiga, perkembangan disebut dan melibatkan perubahan genetiktambahan.