ZZ ,W b P)Z E 7 7>7D^ > Z'7^7 - WordPress.com...Blood-borne cytokines initiate a cytokine response from vascular endothelial cells that form the blood–brain barrier (BBB). Cytokines

İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ

CERRAHPAŞA ÖĞRENCİ

BİLİMSEL DERGİSİISTANBUL UNIVERSITY

STUDENT SCIENTIFIC JOURNAL OF STUDENT SCIENTIFIC JOURNAL OF CERRAHPASA

CÖBİD BAHAR 2014; CİLT 6, SAYI 7SPRING 2014; VOLUME 6, ISSUE 7

www.cobakdergi.org

Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Çeviri Makale

Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7

İMMÜN-NÖRAL İLİŞKİLER: ENFEKSİYÖZ AJANLARA VERİLEN İMMÜN YANITIN DAVRANIŞ ÜZERİNE ETKİSİ

IMMUNE-NEURAL CONNECTİIONS: HOW THE IMMUNE SYSTEM’S RESPONSE TO INFECTIOUS AGENTS INFLUENCES BEHAVIOR

Robert H. McCusker, Keith W. Kelley

Büşranur Ağaç, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 3.Sınıf

ÖZET

İnsanlar ve hayvanlar çevrelerini izlemek için görme, duyma, dokunma, koklama ve tatma duyularından oluşan klasik beş duyuyu kullanır.

Vahşi hayvanların hayatta kalabilmesi bu duyusal algı sistemlerine bağlıdır. Bu konu anatomi ve fizyolojiyi karşılaştırarak ele alan bilimsel

araştırmaların temel konularından biridir. Peki her birimiz nasıl oluyor da enfeksiyonu algılıyor ve ona karşı yanıt oluşturuyoruz? Bakteriyel

ve viral patojenleri göremeyiz, duyamayız, hissedemeyiz, koklayamayız ya da tadamayız; ancak insanlar da hayvanlar da bu mikropların

sebep olduğu hastalık semptomlarının tamamen farkındadır. Ağrı, yorgunluk, uyku düzeninin değişmesi, anoreksi ve ateş, hasta hayvan ve

insanlarda ortak görülen semptomlar arasındadır. Bu fizyolojik değişimlerin birçoğu, canlının yaşamını sürdürebilmesine destek sağlayan

adaptif yanıtların göstergesidir. Bu olayların bir araya gelmesi sonucu hastalık yanıtı oluşur. Enfeksiyöz ajanlar, pattern recognition

receptors (PRRs) tarafından tanınan bir dizi pathogen-associated molecular pattern (PAMP) taşır. Bu PRR’lar, makrofajlar ve dendritik

hücreler başta olmak üzere doğal immun sistem hücrelerinin hem hücre yüzeyinde *örneğin; Toll-like receptor (TLR)-4], hem de

sitoplazmasında *örneğin; nucleotide-binding oligomerization domain (Nod)-like receptors] eksprese olur. Bu hücreler, bir dizi sitokinin

üretimini ve salınmasını uyararak enflamasyon yanıtı başlatır ve çoğaltırlar. Periferde bir enfeksiyon olduğunda sitokinler ve bakteriyel

toksinler, hümoral ve nöronal iletişim yollarıyla bu bilgiyi beyne iletir. Örneğin, PRR’ın bağlanması afferent vagus sinirinin aktivasyonuna

sebep olabilir, o da nöronal sinyalleri aşağı beyin sapındaki nucleus tractus solitarius aracılığıyla hipotalamus ve amigdala gibi yüksek beyin

merkezlerine iletir. Kanla taşınan sitokinler, kan-beyin bariyerini oluşturan vasküler endotelyal hücrelerden bir sitokin yanıtı başlatır.

Sitokinler ayrıca ventrikül çevresi organlardan kan-beyin bariyeri aracılığıyla sızarak veya beyinde sentezlenerek de doğrudan beyne

ulaşabilir. Oluşan yanıt, periferdeki sitokin ortamının ayna görüntüsüdür. Beyindeki her hücrenin sitokin salgısı başlatma yeteneği olmasına

rağmen mikroglialar, gelen nöronal veya hümoral bir uyarıya erken yanıt verir. Bakteriyel enfeksiyonu takiben salınan proenflamatuar

sitokinlerin inhibisyonu, hastalık davranışlarının görülmesini engeller. Toplu olarak bu veriler, immün sistemin, canlının hayatta kalmasını

sağlayacak şekilde davranışı düzenlemede beyinle iletişim kurduğu görüşüyle tutarlılık gösterir.

Anahtar Kelimeler: davranış, sitokin, immunoloji, hastalık, depresyon, inflamasyon

ABSTRACT

Humans and animals use the classical five senses of sight, sound, touch, smell and taste to monitor their environment. The very survival of

feral animals depends on these sensory perception systems, which is a central theme in scholarly research on comparative aspects of

anatomy and physiology. But how do all of us sense and respond to an infection? We cannot see, hear, feel, smell or taste bacterial and

viral pathogens, but humans and animals alike are fully aware of symptoms of sickness that are caused by these microbes. Pain, fatigue,

altered sleep pattern, anorexia and fever are common symptoms in both sick animals and humans. Many of these physiological changes

represent adaptive responses that are considered to promote animal survival, and this constellation of events results in sickness behavior.

Infectious agents display a variety of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) that are recognized by pattern recognition

receptors (PRRs). These PRR are expressed on both the surface [e.g. Toll-like receptor (TLR)-4] and in the cytoplasm [e.g. nucleotide-

binding oligomerization domain (Nod)-like receptors] of cells of the innate immune system, primarily macrophages and dendritic cells.

These cells initiate and propagate an inflammatory response by stimulating the synthesis and release of a variety of cytokines. Once an

infection has occurred in the periphery, both cytokines and bacterial toxins deliver this information to the brain using both humoral and

neuronal routes of communication. For example, binding of PRR can lead to activation of the afferent vagus nerve, which communicates

neuronal signals via the lower brain stem (nucleus tractus solitarius) to higher brain centers such as the hypothalamus and amygdala.

Blood-borne cytokines initiate a cytokine response from vascular endothelial cells that form the blood–brain barrier (BBB). Cytokines can

also reach the brain directly by leakage through the BBB via circumventricular organs or by being synthesized within the brain, thus

forming a mirror image of the cytokine milieu in the periphery. Although all cells within the brain are capable of initiating cytokine

secretion, microglia have an early response to incoming neuronal and humoral stimuli. Inhibition of proinflammatory cytokines that are

induced following bacterial infection blocks the appearance of sickness behaviors. Collectively, these data are consistent with the notion

that the immune system communicates with the brain to regulate behavior in a way that is consistent with animal survival.

Keywords: behavior, cytokine, immunology, sickness, depression, inflammation


Ağaç B. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7

Hastalık ve Depresyon

Son 30 yılda, immün hücre aktivasyonunun hayvan

davranışları üzerinde önemli rol oynadığı açıkça

anlaşıldı. Bu rol, immün hücre aktivasyonunun

patolojik organizmaların vücuttan atılmasındaki

apaçık rolüyle sıkı ilişki içindedir. Sistemik ya da

merkezi enfeksiyonlar çeşitli semptomların ortaya

çıkmasına sebep olur. Bu semptomlar, canlıda

kaynakların korunması, önceliklerin yeniden

düzenlenmesi ve enfeksiyonun toplumun diğer

üyelerine yayılmasını sınırlamak için gereklidir. Bu

hastalık davranışı, virüslerden çok hücreli

parazitlere kadar çeşitli patojenlerin sebep olduğu

enfeksiyonlara karşı verilen genel bir yanıttır. Ama

her yerde birden bulunma özelliği nedeniyle

sıklıkla enfeksiyonun kaçınılmaz ve doğal bir

sonucu olarak kabul edilir. Bununla birlikte,

semptomların geniş spektrumu göz önüne

alındığında (ateş, bulantı, iştah kaybı, keyifsizlik,

yorgunluk, ağrı) enfeksiyona karşı verilen savaşı

desteklemek için çok iyi organize ama patojene

özgü olmayan bir yanıtın oluşturulduğu açık bir

şekilde anlaşılır (Dantzer, 2001; Ericsson et al.,

1995).

İnsandaki hastalık semptomları hepimiz için

bilindik şeyler, ancak hastalığa bağlı davranış

değişikliklerini incelemek için hayvanlarda güvenilir

ölçütlerin olması çok önemlidir. Preklinik hayvan

modellerinde hastalık davranışını ölçmenin en iyi

yolu, motivasyonu değerlendiren testlerdir.

Hastalık davranışı sıklıkla sosyal keşif ve araştırma

değerlendirerek ölçülür. (Kemirgen modellerinde

bu, sosyal keşif motivasyonunun azalması ya da

neofobi sonucu aktif olarak başka hayvan aranan

sürede azalma şeklinde rapor ediliyor.) Sosyal

keşif, hayvan doğasında olan bir davranış ve tüm

hayvanların merak veya çiftleşme dürtüsünün

sebep olduğu güçlü bir motivasyonu var. Bu güçlü

motivasyonel uyaran karşısında enfeksiyonlar

hasta ve sağlıklı hayvanlar arasında sosyal keşfe

ayrılan zamanda ciddi bir fark oluşturuyor ve hasta

hayvanlar çok daha az bir süre sosyal keşifte

bulunuyor. Bir başka basit ama etkili model ise

çevrenin keşfedilmesidir. Genellikle lokomotor

aktivite (LMA) olarak nitelenen, yeni bir ortamda

hayvanların sergilediği şaha kalkma, kadrana

girme, çizgi geçme veya kat edilen toplam mesafe

gibi fiziksel hareketler birbirleriyle yakın ilişki

içindedir. LMA en iyi şekilde yeni bir ortamda

sergilenir, çünkü bu durumda hasta hayvanlarla

kıyaslandığında sağlıklı olanların çevreyi keşfetme

motivasyonu daha yüksektir. Sıklıkla LMA,

hayvanlar kendi ev kafeslerindeyken ölçülür.

Azalmış ev kafesi aktivitesi hastalıkla ilişkili olsa da,

motivasyonel bileşeni yeni bir çevrede yapılan

ölçüme kıyasla daha düşük düzeydedir. Benzer

şekilde, yeni bir objenin keşfi güçlü bir testtir.

Özellikle obje yeni bir çevrede sunuluyorsa bu

testin motivasyonel bileşeni sosyal keşifle LMA

arasındadır. Tatlı bir sıvı veya yiyecek tüketimi de

motive bir davranış olup hasta ve sağlıklı hayvanlar

arasında yeterli farkın kaydedildiği basit bir testtir.

Hasta hayvanlar belirgin şekilde daha az yiyecek

tüketir. Fizyolojik olarak hastalık yanıtı, kontrol

grubuna kıyasla hasta hayvanlardaki yüksek vücut

ısısı, tatlandırılmamış yiyecek tüketiminde azalma,

vücut kütle kaybı gibi ölçümlerle sayısal olarak

değerlendirilir. Kütle kaybı genellikle yiyecek ve

içecek tüketimindeki azalma sebebiyledir.

Davranış, insanların ve hayvanların gözlemlenebilir

aktiviteleridir. Bu nedenle ateş ya da kütle kaybı

gibi fizyolojik ölçüler hastalık semptomu olmasına

rağmen aslında davranış değildir. Şaşırtıcı bir

şekilde, hastalığa sebep olabilecek olası

patojenlerin geniş spektrumuna rağmen hastalığa

bağlı semptomların çeşitliliği düşünüldüğünde bu

semptomların hepsi hasta hayvanlarda ortak

olarak görülür.

Enflamatuar bileşeni olan bir diğer davranış

sendromu depresyondur (Raedler, 2011; Raison

and Miller, 2011). Proenflamatuar sitokinler vücut

tarafından sentezlendiğinde veya dışarıdan

verildiğinde depresyon semptomları ortaya çıkar.

Enflamasyonun zaman içinde depresyona

ilerlemesi bir neden-sonuç ilişkisini ve dolayısıyla

immün aktivasyonun depresyonu azaltabileceğini

gösterir. Enflamasyonun başlattığı bazı depresyon

semptomları hastalık davranışlarıyla örtüşür.

Bunlar yorgunluk, uyku düzeni değişiklikleri, günlük

aktivitelere ve keyif veren aktivitelere karşı ilgisizlik

http://jeb.biologists.org/content/216/1/84.long#ref-24








(anhedoni), iştahta veya vücut kütlesindeki

değişiklikler, açıklanamayan ağrı ve sızılardır. Bu

semptomlar kolayca değerlendirilebilir, ancak

hayvan modeli kullanarak bunları hastalık veya

depresyonla ilişkilemek güçtür. Diğer insani

depresyon semptomları direkt olarak

duygudurumla ilişkilidir. İntihar

düşünceleri/girişimleri, acizlik ya da umutsuzluk

hisleri, anhedoni, değersiz ya da suçlu hissetme,

kendinden iğrenme, umursamazlık, duygudurum

değişiklikleri, sinirlilik, çabuk öfkelenme gibi.

Hastaların duygudurum değerlendirmesi anketle

yapılır, bu nedenle hayvan modellerinde bunu

ölçmek imkansızdır. Bu nedenle hayvanlardaki

umutsuzluk durumunu veya duygudurum

değişiklerini saptamayı amaçlayan testler depresif

benzeri davranışları ölçen testler olarak

adlandırılır. Acizlik veya davranışsal umutsuzluk,

sıklıkla zorunlu yüzme ve kuyruk süspansiyon

testleriyle (FST ve TST) değerlendirilir. Fareler veya

sıçanlar kaçamayacakları bir duruma sokulur

(kovanın kenarlarına kuyruklarıyla

ulaşamayacakları ve asılamayacakları şekilde bir

kovaya veya suya konurlar) ve depresif benzeri

davranışlar hareketsizlik süresindeki artışla kendini

gösterir, daha doğrusu daha az kaçma isteği

umutsuzluk veya acizlik hislerini gösterir. FST veya

TST’deki hareketsizlik, antidepresan tedavisiyle

azalır ve bu testler ilk olarak ilaçların antidepresan

aktivitelerini izlemek amacıyla geliştirilmiştir.

Anhedoni bazı testlerle modellenmiştir, bunlardan

en sık olanı tatlı keyif verici bir solüsyonu suya

karşı tercih etme, yani sukroz veya sakarin tercih

testleridir. Depresif benzeri davranış sıklıkla tatlı

solüsyon tüketimindeki azalmayla veya tercih

bileşeni olmayan bir diyetle kendini gösterir.

Bununla birlikte bu ölçümler, hedonik davranışın

yanı sıra susuzluk veya açlık (hastalıkla daha çok

ilişkili) değişimlerinden kolayca etkilenir. Daha

önce de bahsedildiği üzere hastalık, tatlı yiyecek ve

sıvılar dahil olmak üzere azalmış açlık ve susuzlukla

ilişkilidir. Bununla birlikte suya veya normal bir

diyete karşı keyif verici bir sıvıyı veya tatlı bir

yiyeceği tercih etme, anhedoni ve bu sayede

depresif benzeri davranış için daha güçlü bir ayırıcı

değerlendirme sağlar. Davranışsal değerlendirme

paradigmalarının ne kadar güçlü ya da zayıf

olduğunu tartışmak bu review’ın konusu değil,

ancak deneyleri yorumlarken uygulanan test en az

tedavi kombinasyonları kadar önemli. En önemlisi,

bahsedilen preklinik hayvan testlerinin tamamı

immün meydan okumalara yanıt verdi.

İmmün Aktivasyon, Vücut ve Beyin

Vücut; bakteri, mantar ve virüsler gibi enfeksiyöz

ajanlara karşı, bu patojenler arasında benzerlik

olmamasına rağmen ortak bir semptomlar dizisiyle

yanıt verebiliyor. Bunu, vücudun her yerinde

bulunan koruyucu hücreler aracılığıyla yanıtı

odaklayarak yapar (Şekil 1). *Bunlar makrofajlar,

dendritik hücreler, mast hücreleri, özelleşmiş T

lenfositler, fibroblastlar, epitel hücreleri gibi

hücrelerdir.+ Bu ilk yanıt veren hücreler doğal

immün sistemin temelini oluşturur. Monositler en

önemli ilk yanıt verici hücrelerdendir ve

dolaşımdaki sıvıları takip ederler. Monosit kökenli

farklılaşmış hücrelerse diğer sıvıları takip ederler ve

tüm dokularda bulunurlar. (Örneğin; peritoneal

makrofajlar periton boşluğunda, Kupffer hücreleri

karaciğerde, dev hücreler ve histiositler bağ

dokuda, toz hücreleri ve alveoler makrofajlar

akciğerde, osteoklastlar kemikte) (Douglas and

Musson, 1986). Bu monositik hücreler, yerleşik

dendritik hücrelerle birlikte enfeksiyöz ajanlar

dahil olmak üzere çeşitli sinyallere ve travma,

otoimmün yanıt veya endojen moleküllerin

anormal birikimi sonucu bulundukları canlı

tarafından üretilen çeşitli faktörlere yanıt verirler

(Magrone and Jirillo, 2012). Her halükarda doğal

immün sistem hücreleri bir enflamasyon yanıtı

başlatarak cevap verirler ve bu yanıtın merkezi

sinir sisteminde nöroenflamasyon adı verilen ayna

immün yanıtı oluşur. Bir nöroenflamasyon nöbeti

davranışsal sonuçlar doğurur. Merkezi sinir sistemi

içinde bu yanıtların her birine aracılık eden spesifik

lokuslar tanımlanmamış olsa da, davranış değişimi

nöronal aktivitedeki değişime bağlıdır. Eğer

enflamasyon yanıtı tamamen düzelir ve beyindeki

hücrelerin ölümüne sebep olmazsa davranış

normale döner. Eğer nöroenflamasyon çok

güçlüyse veya uzamışsa merkezi sinir sistemindeki

hücre ölümü geri dönüşsüz fonksiyon kaybıyla






sonuçlanır. Buna functio laesa denir ve akut

enflamasyonun beşinci belirtisi olarak tanımlanır.

Enfeksiyonun tanınması, enfeksiyonla savaşmak ve

uygun davranış değişikliklerini başlatmak için

uygun bir fizyolojik yanıt oluşmasının ilk ve en

önemli basamağıdır. Patojenlerin monositler ve

dendritik hücrelerce tanınması, toplu olarak PRR

adı verilen çeşitli reseptör sınıfları aracılığıyla olur.

Her biri sadece şiddetle korunan küçük bir ligand

alt kümesi üzerinde bulunan spesifik bir parçayı

tanıyan sitokin, büyüme faktörü ve hormon

reseptörlerinin aksine PRR’lar PAMP adı verilen

molekül sınıflarını tanır. Bu moleküller normalde

konak kökenli endojen hücre dışı moleküller

üzerinde bulunmaz. Buna karşın DAMP’lar ölmekte

olan konak hücrelerden salınan moleküller

üzerinde bulunur ve PRR’ları aktive edebilirler.

(Jeannin et al., 2008). Bu sayede PAMP’lar PRR’lar

tarafından kendinden olmayan hücreler şeklinde

tanınır, DAMP’lar kendinden olan hücreler şeklinde

tanınır. Biri enfeksiyöz materyalin diğeri hasar

görmüş dokunun uzaklaştırılması amacına hizmet

ederek her ikisi de doğal immün sistemin

aktivasyonuna yol açarlar.

Şekil 2, Toll-like receptor’lerin en iyi tanımlanmış

üyelerini, üzerinde en çok çalışılmış PRR’ları

gösteriyor. Patojenlerin tanınması için TLR’lar

enfeksiyöz patojenler üzerinde bulunan protein,

lipid ve değiştirilmemiş nükleik asit moleküllerini

tanıyacak şekilde gelişmiştir. Hücre dışı patojenler

örneğin birçok bakteri, PAMP tanıma kısmı

membran dışında olan transmembran TLR’lar

tarafından tanınır. TLR 5, 11, 2/1 heterodimerleri,

2/6 heterodimerleri, 4 ve 9 bu kategori dışındadır.

Hücre içi patojenler, örneğin virüsler ve hücre dışı

patojenler tarafından salınıp hücre içine giren

bakteriyel bileşenler, yanıt oluşturan hücredeki

TLR’lar aracılığıyla tanınır. Bu TLR’lar hücre içinde

endozom ve lizozomda bulunur. PAMP-TLR ilişkisi

iki ana yolakla hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.

TLR’ların birçoğu myeloid differentiation primary

response gene 88’le (MyD88) ilişkilidir. Bu gen,

sonunda NF-KB’yı aktive edecek bir kaskad

başlatan hücre içi enzimleri bir araya toplamak için

tasarlanmış genel adaptör proteindir (Şekil 2). NF-

KB’nın hücre çekirdeğine translokasyonu; diğer

şeylerin yanı sıra direkt olarak TNFα, IL-1β, tip II

interferon (IFNγ) gibi proenflamatuar sitokinlerin

gen transkripsiyonunu aktive eder. İyi tanımlanmış

TLR’lardan sadece dsRNA’ya yanıt veren TLR3,

interferon regulatory factor 3 (IRF3)’ü aktive

etmek ve direkt olarak tip 1 interferonların

ekspresyonunu başlatmak üzere TRIF’le sıkı ilişki

içindedir. TLR4 her iki yolağı da aktive eder ve TLR9

NF-KB aracılığıyla tip I interferon

(IFNα) ekspresyonunu başlatır. MyD88 ve TRIF

yolakları arasında hatrı sayılır bir örtüşme ve

kesişme olmasına rağmen MyD88 daha çok

bakteriyel enfeksiyonlarla savaşta, tip I interferon

(IFNα) ise viral enfeksiyonlarla savaşta önemli rol

oynar. Monositik ve dendritik hücreler tarafından

sitokinlerin ekprese edilmesi, enfeksiyonlarla

savaşmaları için immün sistemin diğer hücrelerini

Şekil 1: Doğal immün yanıtın odaklanması.

Vücuda dışarıdan veya içeriden gelen

zararlar doğal immün sistemi aktive

ederler. İmmün yanıt, fizyolojik ve

davranışsal yanıtlar oluşturmak için bu

bilgiyi beyne taşır. Hafif bir immün yanıt -

düşük dereceli enfeksiyon, travma (ayağına

ağırlık düşmesi gibi) ve hatta ağır eksersiz-

hücresel fonksiyon değişikliği sonucu

oluştuğu için geri dönüşlüdür. Ağır bir yanıt

genelde hücre ölümüyle sonuçlandığı için

geri dönüşsüzdür. Her iki durumda da

sebep olan olay, monositik ve dendritik

hücrelerle başlar ve bir enflamatuar yanıt

oluşur.


http://jeb.biologists.org/content/216/1/84.long#F2



toplar ve aktive eder.

TLR’lara benzer şekilde nükleotid bağlayıcı

oligomerizasyon domain (Nod) proteinleri, bakteri

kökenli peptidoglikanlarla aktivasyonları sonrası bir

enflamatuar yanıt başlatır (Şekil 3). Nod1 veya

Nod2’nin aktivasyonu Nod proteinlerinin RIPK ve

RICK ile bağlantısını artırır. Bu bağlantı NF-KB

aktivasyonunu ve TLR aktivasyonunda olduğu gibi

sitokin ve tip II interferon ekspresyonunu sağlar.

Enflamasyonun Başlattığı Davranışa Aracılık Eden

Yolaklar

Enfeksiyöz ajanın tanınmasından sonra davranışsal

değişikliklerin oluşabilmesi için beynin bir sinyal

alması gerekir. Enfeksiyonların davranışı etkilediği

iki ana yol vardır. Nöral ve hümoral yolların her

ikisi de beyin için girdi sağlar (Şekil 4). Aktive

olduğunda her iki yolak da davranışsal yanıt

oluşturur ve daha sonra bahsedileceği üzere her

bir yolağın önemi enfeksiyon yerine bağlıdır. Nöral

bileşenin varlığı, ısı oluşumu ve enfeksiyon

bölgesinde ağrı hissedilmesi için duyusal işlemenin

gerekliliği gibi erken gözlemlerle

desteklenmektedir (bunlar enflamasyonun bilinen

iki belirtisidir: calor ve dolor). İlk başta protein

yapılı sinyalleri beyne sokmamak için var olduğu

sanılan kan beyin bariyerinin (BBB) keşfiyle

afferent girdinin periferden beyne gelen ve

davranışsal değişikliklerden sorumlu en önemli

sinyal yolağı olduğu düşünülüyordu.

Aslında ilk yapılan çalışmalarda intraperitoneal

(i.p.) verilen lipopolisakkaridin (LPS) nucleus

tractus solitarius’ta (NTS) c-fos immün

reaktivitesinde hızlı bir artışa sebep olduğu

gösterildi (Wan et al., 1993). Bu nöron aktivasyon

belirteci, vagusun innerve ettiği primer ve

sekonder bölgelerde bulunur (Şekil 4). Benzer

şekilde trigeminal sinir hipotalamustaki beslenme

davranışını kontrol etmekle görevli nöronları aktive

eder (Malick et al., 2001). Diyafram altı vagotomi

i.p. LPS’e karşı oluşturulan hastalık yanıtını belirgin

şekilde azaltıyor. Bu da beyne gelen nöral girdinin,

bazı enfeksiyonlarla ilişkili erken davranışsal

değişikliklerin önemli bir kısmından direkt olarak

sorumlu olduğunu açık bir şekilde

gösteriyor (Bluthé et al., 1996a; Bluthé et al.,

1996b; Bretdibat et al., 1995;Watkins et al., 1994).

Bu bilinenlere rağmen vagotomi, i.p. LPS’in

pirojenik etkisini engellemiyor (Hansen et al.,

2000; Luheshi et al., 2000). Vagotomi, i.v.

(intravenöz) veya s.c. (subkutan) LPS verildiğinde

de hastalık davranışının başlamasını engellemiyor

(Bluthé et al., 1996a; Bluthé et al., 1996b).

Sonradan bulunan bu bilgiler, ek hümoral yolların

da davranışı düzenlemek üzere enfeksiyonların

hastalık yapma yetisini değiştirebileceğini ortaya

koyuyor. Vagotomiden sonra bile i.p. LPS beyindeki

IL-1β seviyesini arttırıyor (Van Dam et al., 2000) ve

vagotomi LPS’in dolaşımdaki sitokin seviyesini

arttırma yetisini azaltmıyor (Gaykema et al.,

2000; Hansen et al., 2000). Dolaşımdaki

sitokinlerin aktif taşımayla beyne girebildiği,

dolaşan PAMP’lara yanıt olarak kan beyin

bariyerinde sitokinlerin üretilebildiği, ventrikül

çevresi organlarda hacim difüzyonuyla sitokinlerin

beyne girebildiği keşfedildiğinde (Şekil 4) (Quan

and Banks, 2007), i.v. veya s.c. PAMP’lara veya

sitokinlere verilen davranışsal yanıtın beyinde

hümoral sinyallere yanıt olarak verildiği açıkça

anlaşılmıştı. Benzer şekilde, intraperitoneal

meydan okumalara karşı oluşan davranışların bir

kısmının vagotomiden sonra da hümoral bir

bileşeni vardır (Gaykema et al., 2000; Hansen et

al., 2000). Bununla birlikte, enfeksiyona karşı tüm

davranışsal yanıtların bir sitokin temeli olduğu

açıktır. Hatta i.p. LPS, vagus sinirinin afferent

uzantıları boyunca c-fos aktivasyonuna karşılık

gelen yerlerde bir merkezi sinir sitemi enflamatuar

yanıtı oluşturur (Konsman et al., 2008). Bu sayede

intraperitoneal veya meningeal enfeksiyonlar,

sırasıyla vagal ve trigeminal sinirler olmak üzere

kısmen nöral afferentlerin aracılık ettiği davranışsal

değişikliklere yol açar. Bu afferent sinirler bir

enflamatuar yanıt ve beyinde sitokin ekspresyonu

başlatır. Bu sayede nöral yolağın sitokin bileşenini

oluştururlar. Bunun aksine diğer periferik

enfeksiyon bölgeleri, dolaşıma giren ve direkt

olarak merkezi sinir sisteminde rol oynayan lokal

sitokinlerin indüklenmesi veya PAMP’ların

salınması şeklinde görülen hümoral yolağa daha

















http://jeb.biologists.org/content/216/1/84.long#F4









sıkı bağlıdır. Enfeksiyon seviyesi kabaca merkezi

sinir sistemi sitokin üretimiyle doğru orantılı ve

davranış değişiklikleriyle ilişkilidir. Bu

bağlantılardan ortaya çıkan ilk meselelerden biri,

davranış değişikliklerinden sorumlu sitokinlerin

hangileri olduğuydu.

IL-1β ve Davranış

Hümoral yolak aracılığıyla periferden merkezi sinir

sistemi hücrelerine ulaşan (Anisman et al., 2008),

nöral girdiye bağlı olarak beyinde eksprese

edilen (Layé et al., 1994; Marquette et al., 2003),

hümoral uyarıya yanıt olarak merkezi sinir sistemi

tarafından eksprese edilen (Churchill et al.,

2006) veya eksojen olarak beyne verilen IL-1β

(Bluthé et al., 2006), hastalık davranışını başlatır.

IL-1β’nın davranışsal etkileri interlökin 1 reseptörü

(IL-1R1) aracılığıyla olur (Şekil 5). Reseptör

bağlanmasını takiben IL-1R1, TLR’ların büyük

çoğunluğuna benzer şekilde MyD88 bağlanmasına

bağlı bir hücre içi sinyalizasyon kaskadını aktive

eder. IL-1R1’in MSS’deki birçok hücre türü

üzerinde tanımlanmasıyla (nöronlar, mikroglia,

astrositler, endotelyal hücreler) (Ericsson et al.,

1995; Katsuura et al., 1988), davranış

değişikliklerine sebep olan hücre kimliği kesin

olarak tespit edilmedi (Şekil 6). Ancak, IL-1R1’in

knock-out (KO) edilmesi yani reseptörün tüm

hücre tiplerinden uzaklaştırılması, IL-1R2’nin değil

ama bu reseptörün IL-1 bağımlı davranışlara

aracılık ettiğini kesin bir şekilde gösterdi (Bluthé et

al., 2000a). IL-1R1 KO fareler, tipik hastalıkla ilişkili

sosyal etkileşimde azalma, vücut kütle kaybı veya

yemek yemede azalmayla yanıt vermiyorlar. Ancak

bu fareler i.p. LPS’e veya intraserebroventriküler

(i.c.v.) TNFα’ya normal hastalık davranışıyla yanıt

veriyorlar. Bu veriler, IL-1β eksikliğinde TNFα’nın

kompanse etme ve hastalık yanıtı oluşturmada

başrol oynama yeteneği olduğunu gösteriyor.

Aslında, aynı çalışmada IL-1R1 KO farelerde

lipopolisakkaridin sebep olduğu hastalık TNFα

antikoruyla bloke edilmiş (Bluthé et al., 2000a).

Öte yandan i.c.v. TNFα’nın sebep olduğu hastalık,

IL-1R1’in çözünür formu olan IL-1 reseptör

antagonisti (IL-1ra) ile belirgin şekilde azalmış. Bu,

TNFα’nın hastalık yapıcı etkisinin en azından kısmi

olarak IL-1β’nın merkezi indüksiyonu sayesinde

olduğunu gösteriyor (Bluthé et al., 1994). Bu

veriler, hastalık davranışının IL-1β veya TNFα

aracılığıyla olabileceğini, ancak bu sitokinlerden en

az birinin mutlaka bulunması gerektiğini

gösteriyor.
















Şekil 2: Toll-like reseptörlerin sınıflaması. Tüm TLR’lar, protein, lipid veya nükleotid yapılı bakteri

PAMP’larını tanır. Yaklaşık yarısı lipid veya nükleotid yapılı viral PAMP’ları tanır. TLR2/6 ve TLR4 fungal

PAMP’ları tanır. TLR9 ve TLR11 protozoal PAMP’larını tanır. TLR’ların birçoğu hücre dışı ligandlara (1, 2, 4, 5,

6, 9 ve 10 gösterilmemiş) yanıt verir. Diğerleri hücresel veziküllere sınırlıdır ve hücre tarafından içeri alınmış

PAMP’lara yanıt verir. (3, 7, 8, 9 ve farede 11; insanda TLR11 bir psödogendir.) Bazı TLR’lar aynı zamanda

Akt’a bağımlı bir yolakla (gösterilmemiş) immün hücrelerin proliferasyonunu aktive etse de, tamamı

sitokinlerin ekspresyonu ve sekresyonunu başlatır. Enfeksiyonun sebep olduğu davranış değişikliklerinde

sitokin üretiminin çok büyük bir sorumluluğu vardır. TLR3 dışında şekilde gösterilen tüm TLR’lar (TLR10

triaçillenmiş lipoproteinleri tanımada TLR2’yle işbirliği yapar, ancak tipik TLR sinyalizasyonunu aktive etmez)

TNFα, IL-1β ve IFNγ’nın ekspresyonunu direkt olarak başlatır. TLR3, 4, 7 ve 9 aktivasyonu ise primer olarak

IFNα ve IFNβ ekspresyonuyla sonuçlanır (Hanke and Kielian, 2011). Her bir TLR için PAMP’ların ve aktif

analogların kısa bir listesi gösterilmiştir.



Şekil 3: Nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon

domain proteinlerinin sınıflaması. TLR’lara benzer

şekilde Nod1 ve Nod2, bakteriyel orijinli PAMP’lara

yanıt veren PRR’lardır (Newton and Dixit, 2012).

Her iki Nod da sitoplazmada bulunur. Bakterinin

fagositozu sonucunda peptidoglikanın sitoplaz-

maya girişini veya peptidoglikanın endositoz,

peptid taşıyıcılar ya da por oluşturan toksinler

aracılığıyla hücre içine alınmasını gerektirirler.

Nod1 dokular ve hücre tipleri arasında yaygınken

Nod2 temel olarak lökositlerde bulunur ancak

epitelde de indüklenebilirler (Clarke and Weiser,

2011; Newton and Dixit, 2012). TLR’lar ve Nod’lar

(ve Nod-like reseptörler, NLR’lar) arasındaki primer

fark, ligand türü ve hücre içi yolaktır. RICK veya

RIPK/RIP-2, MyD88 veya TRIF’le kıyaslandığında

NF-κB’nın aktivasyonunu sağlar. TLR’lara benzer

şekilde Nod’lar, sitokinlerin ekspresyonunu ve

sekresyonunu başlatır.

Şekil 4: Beynin periferden nöral ve hümoral yolaklar

aracılığıyla aktivasyonu. Periferik enfeksiyonlar, nöral ve

hümoral yolaklar aracılığıyla beyinle haberleşerek

davranışı değiştirir. Nöral yolak afferent sinirler

aracılığıyla olur. Örneğin, vagus sinirinin enfeksiyonun

sebep olduğu davranışta kanıtlanmış bir rolü vardır.

Afferent vagus, nucleus tractus solitaries (NTS) →

parabrachial nucleus (PB) → ventrolateral medulla

(VLM) hipotalamusun paraventriküler nucleus’una

(PVN) ulaşmadan önce, hipotalamusun supraoptik

nukleus’u (SON), central amygdala (CEA) ve stria

terminalis’in bed nucleus’una (BNST) kadar uzanır.

Amigdalanın uzantıları olan CEA ve BNST daha sonra

periaqueductal gray (PAG)’e uzanırlar. Bu yolaklar

sayesinde, abdominal ya da visceral enfeksiyonlar

nedeniyle vagusun aktive olması, motivasyon ve

duygudurumdan sorumlu bazı beyin bölgelerinin

aktivitesini etkiler. Hümoral yolak, PAMP’ların ve

sitokinlerin periferik enfeksiyon bölgesinden direkt

olarak beyne iletilmesinde rol alır. Kan beyin

bariyerinden beyne aktif taşıma, beyne hacim difüzyonu

veya kan beyin bariyeri dışında kalan koroid pleksustaki

ve ventrikül çevresi organlardaki beyin parankim

hücreleriyle direkt temas [median eminence (ME),

laminae terminalis’in organum vasculosum’u (OVLT,

yani supraoptic crest), area postrema (AP) ve

suprafornical organ (SFO)] periferik sinyalin merkezi

nöroenflamatuar bir yanıta dönüşmesini sağlar. Bu yanıt

periferdeki yanıtın aynısını yansıtır (Dantzer et al.,

2008).

Şu ana kadarki IL-1β ile ilgili yapılan çalışmalar, bu

maddenin proenflamatuar bir sitokin olduğunu,

yani lokal enflamasyonu başlattığını, immün

hücreleri bir araya topladığını ve enfeksiyonların

hızla temizlenmesi için bir ihtiyaç olduğunu

göstermiştir. IL-1β → IL-1R1 → NF-κB yolağı beyin

mikrogliaları dahil olmak üzere monositlerde

baskındır (Srinivasan et al., 2004) ve bu yolak,









sitokin ekspresyonu artışına, daha fazla

monosit/mikroglia aktivasyonuna ve merkezi sinir

sisteminde astrosit aktivasyonuna sebep olur. Bu

etkiler tek başına davranışı direkt olarak

değiştiremez, çünkü nöron fonksiyonu

kendiliğinden değişmez. Bunun aksine, IL-1β’nın

nöron üzerindeki IL-1R1 ile etkileşimi, MAPK

yolaklarını ve MyD88’e bağlı Src aktivasyonunu

başlatmada nöron olmayan hücrelerle olduğundan

daha aktiftir (Davis et al., 2006; Srinivasan et al.,

2004). Hipokampusta IL-1β, kalsiyum kanallarını

bloke ederek uzun süreli nöron

potansiyelizasyonunu (LTP) engellemek üzere

MAPK’lar, p38 ve JNK aracılığıyla etkinlik gösterir

(Şekil 5) (Schäfers and Sorkin, 2008; Viviani et al.,

2007). Bunun aksine IL-1β’nın seramid (hücre içi

sinyalizasyon molekülü olarak görev alan bir lipid

ailesi) sentezi artışı ve bunun sonucunda hücre

içine NMDA-aracılı kalsiyum akışı sayesinde

nöronlar üzerinde direkt eksitatuar bir etkisi

olabilir (Viviani et al., 2003). Bu sayede merkezi

sinir sisteminde IL-1β varlığı nöron fonksiyonunu

doğrudan değiştirir. Bu nöron yanıtlarına rağmen,

IL-1β’nın merkezi sinir sisteminde hastalık

davranışı başlatma yeteneğini MAPK aracılı LTP

inhibisyonunun mu seramid aracılı nöron

eksitasyonunun mu sağladığı bilinmiyor. Ancak,

çok düşük dozda IL-1β verilmesinin güçlü bir

hastalık yanıtı oluşturduğu açıkça biliniyor (Bluthé

et al., 2006). Bugüne kadar IL-1β’nın depresif

benzeri davranış oluşumunda gerekli olup olmadığı

hakkında bir bildiri bulunmaması önemlidir.

TNFα ve Davranış

Beyindeki TNFα’nın kökeni; periferik ekspresyon,

beyinde nöral girdiye bağlı ekspresyon (Marquette

et al., 2003), PAMP’lar veya sitokinler gibi hümoral

uyaranlara yanıt olarak beyinde sekresyon (Bluthé

et al., 2002; Churchill et al., 2006; Park et al.,

2011b) veya dışarıdan beyne verme (Bluthé et al.,

2006) olabilir. Şu anki dogmaya göre tüm kaynaklar

aynı davranışsal etkiye sahip: TNFα, IL-1β’nın

etkilerine benzer şekilde hastalık davranışını

başlatıyor. Perifere TNFα verildiğinde, ateş, kilo

kaybı, motive davranışlarda değişiklikler dahil

olmak üzere hastalığın tüm spektrumu ortaya

çıkıyor (Bluthé et al., 1994). Enflamasyon sırasında

sitokin ekspresyonu blokajı hastalık davranışını

azalttığından enfeksiyon-ilişkili TNFα’nın

periferdeki ekspresyonu ile hastalık davranışının

derecesi arasında güçlü bir korelasyon bulunuyor

(O’Connor et al., 2009b). TNFα, hastalığı başlatmak

için TNF-R1’e bağlanıyor (Palin et al., 2007). TNF-

R2’den yoksun fareler TNFα’ya hastalığın tam

spektrumuyla yanıt oluştururken TNF-R1 KO fareler

TNFα’ya dirençlidir. Bu buluş, eski bir çalışmayı da

destekliyor. Bu çalışmada, rekombinan insan

TNFα’sı, fare TNF-R1’ine bağlanırken fare TNF-

R2’sine bağlanmıyor ve hastalık yanıtı

oluşturuyor (Bluthé et al., 1991; Bluthé et al.,

1994). IL-1R2’nin aksine TNF-R2, seramid sentezini

aktive edememesi dışında TNF-R1’e benzer şekilde

sinyaller veren tam fonksiyonel bir transmembran

reseptördür (MacEwan, 2002). Beyinde TNF-R1’in

primer olarak nöronlarda ve TNF-R2’nin primer

olarak glialarda bulunması önemlidir (Şekil 6). Bu

buluş, KO deneyleriyle birlikte TNFα’nın TNF-R1’le

etkileşime girerek davranışsal değişikliklere sebep

olduğunu ortaya koyuyor.

Şekil 5: Hücre içi sitokin sinyalizasyon yolakları.

Sitokinler, allosterik olarak regüle edilen

transmembran proteinlere bağlanır. Ligand

bağlama sonrası, davranış değiştirme yeteneğiyle

paralellik gösteren hücre içi sinyalizasyon yolakları

aktive olur. Üç klasik proenflamatuar sitokin

(TNFα, IL-1β ve IL-6) NF-κB ve MAPK (p38 ve

JNK)’nın aktivasyonuna sebep olan kaskadları

aktive eder. MAPK kaskadı, seramid üreten paralel




























sinyalizasyon yolaklarıyla teşvik edilir. Bunun

aksine, IFNγ, IFNα/β ve IL-6 primer olarak

JAK/STAT yolağıyla sinyal verir. NF-κB, MAPK ve

JAK/STAT yolaklarının proenflamatuar olduğu

düşünülür ve ileri-bildirimli bir sitokin eflamatuar

yanıtını başlatırlar. Seramid üretici ve MAPK

yolaklarının nöron eksitasyonu üzerine farklı teşvik

edici ve inhibe edici etkileri vardır.

TNFα, NMDA-R işlemesini seramid yoluyla TNF-R1

aracılığıyla değiştirir, bir durumda seramid

üretimini aktive ederek NR1 fosforilasyonunu ve

kümelenmesini arttırır (Wheeler et al., 2009). Bu

mekanizma sayesinde TNFα, hipokampal nöron

kalsiyum akışını ve eksitatuar postsinaptik akımları

(EPSCs) arttırır. Ayrı çalışmalarda TNFα’nın

etkisinin maruz kalma süresiyle ilişkili olduğu

bulunmuştur. TNFα’ya kısa süreli maruz kalma

sinaptik iletiyi, EPSC’leri ve nöronal membranlarda

AMPA-R ekspresyonunu teşvik ederken 50

dakikadan uzun süreli maruz kalma LTP’yi inhibe

ediyor (Beattie et al., 2002; Tancredi et al., 1992).

Bu sonraki örneklerde AMPA-R ekspresyonunun

mu LTP’nin azalmasının mı seramide bağlı olduğu

bilinmiyor. Ancak TNFα’ya uzun süreli maruz kalma

glutamata yanıt olarak Ca2+ akımını azaltıyor ve bu

etki dışarıdan eklenen seramid tarafından taklit

ediliyor (Furukawa and Mattson, 1998). Bu sayede

IL-1β’ya gelecek olursak TNFα, eksitasyonu

değiştirmek üzere seramid sentezini uyararak

direkt olarak nöronlar üzerine etkilidir. Bir diğer

önemli nokta; TNFα tarafından seramid üretimi

neutral-sphingomyelinase (N-SMase) aktivasyonu

ile olur (Şekil 5). N-SMase aktivasyonu, factor-

associated with N-SMase (FAN)’ın aktivasyonunu

gerektirir. Bu yolağın TNFα’nın sebep olduğu

hastalık davranışı için gerekliyken, LPS’in sebep

olduğu davranış için gerekli olmadığını göstermek

için FAN’ı olmayan fareler kullandık (Palin et al.,

2009). Hastalığın TNFα tarafından başlatılması için

TNF-R1 gerekliyken, TNF-R2 gerekli değildir, sadece

FAN üzerinden etki gösteren eski aktive seramid

sentezi gereklidir (Palin et al., 2009). LPS, FAN

yokluğunda da hastalık başlatabilir, bu da IL-1β gibi

diğer sitokinlerin indüksiyonu hastalık başlatmak

için yeterli olduğunu ve etkilerinin FAN’a bağlı

olmadığını gösteriyor. Ancak bu veriler, TNFα’nın

sebep olduğu hastalık davranışlarının nöron

üzerindeki TNF-R1 aracılığıyla seramid üretimini

gerekli kıldığını gösteriyor. Bu veriler aynı zamanda

IL-1β’nın sebep olduğu seramid üretimi ve bunun

sonucunda nöron aktivitesindeki değişikliklerin

davranış düzenleyici aktivitesine aracılık

edebileceğini güçlü bir şekilde gösteriyor.

Seramid üretimine ilişkin veriler IL-1β ve TNFα’nın

her ikisi için de bir hastalık oluşturma mekanizması

ortaya koysa da TNFα’nın hastalık oluşturabilmesi

için MAPK yolağına da ihtiyaç vardır. JNK

aktivasyonunun bir inhibitörü, D-JNKI-1, TNFα’nın

sebep olduğu hastalık oluşumunu engelliyor (Palin

et al., 2008). Yukarıda bahsedildiği üzere TNF-R1

primer olarak MSS’deki nöronlarda bulunuyor

(Bette et al., 2003). Hastalığın oluşması için gerekli

olan JNK’nın TNFα tarafından aktivasyonunun

nöronlarda mı yoksa TNF-R2 aracılığıyla glialarda

mı olduğu bilinmiyor (Şekil 5). JNK’nın

inhibisyonunun glia aktivasyonunu azaltması net

enflamatuar yanıtın seviyesini düşürebilir (Relja et

al., 2009) ve bu sayede beynin sitokin üretme

yeteneğini azaltabilir. Bu da nöronlar üzerinde

etkili olabilir. Her halükarda proenflamatuar

sitokinlerin tam bir hastalık yanıtı oluşturmak için

en az iki yolak üzerinden etki gösterdiği açıkça

biliniyor.

Şekil 6: Beyinde PRR’ların ve proenflamatuar

sitokin reseptörlerinin ekspresyonu. Enfeksi-

yonların çoğu periferde olsa da davranış















değişikliklerinin son aracısı merkezi sinir sisteminin

hücreleridir. MSS’de bulunan PAMP ve sitokinlere

özgü reseptörler iki gruba ayrılır: hücre içi olanlar

(yeşil kutucuklar) ve plazma membranında

bulunanlar. MSS parankimine ulaşan PAMP’lar,

diğer monosit kökenli hücrelerde olduğu gibi

TLR’ların tam kadrosuna sahip mikrogliaları

doğrudan aktive edebilir. Bu sayede mikroglialar,

proenflamatuar sitokinlerin merkezi

indüksiyonuyla PAMP’lara veya perifer kökenli

sitokinlere yanıt verebilir. Astrositler ve nöronların

PAMP’lara yanıt verme yeteneği çok sınırlıdır.

Nöronların sadece hücre içi TLR’ları ve Nod2’si

vardır. Bunun aksine nöronlar, proenflamatuar

sitokinlere özgü hücre yüzey reseptörleri taşırlar.

Bunlar TNFα (Bette et al., 2003), IL-1β (French et

al., 1999), IL-6’nın düşük düzeyli ekspresyonu

(Lehtimäki et al., 2003), tip I IFNα/β (Paul et al.,

2007) ve tip II IFNγ reseptörünün sınırlı (bölgeye

özgü) ekspresyonudur (Chesler and Reiss, 2002).

Nöronlar üzerinde bakteriyel tanıma TLR’larının

büyük çoğunluğunun bulunmayışı, hücre dışı bir

bakteriyel enfeksiyonun davranış üzerine

etkilerinin MSS’nin diğer hücrelerinin özellikle

mikrogliaların aktivasyonuna sekonder olduğunu

gösterir. Bunun aksine nöronlar sitokinlere direkt

yanıt verir.

TNFα’nın depresif benzeri davranış oluşumuna

katılıyor olabileceğinin yeni bir kanıtı bulundu. Çok

yeni bir çalışmada (Kaster et al., 2012), TNFα’nın

depresif benzeri davranışa sebep olduğunu

göstermek için çok düşük dozda i.c.v. TNFα

kullanıldı. Depresif benzeri davranış, FST ve TST’de

artmış hareketsiz kalma süresiyle gösterildi. Bu

düşük dozlu TNFα, lokomotor aktivitede (hastalık

davranışı göstergesi) değişime neden olmadı, bu

sayede TNFα’ya duyarlı ve TNFα’ya duyarsız olmak

üzere iki tip davranış birbirinden ayrıldı (Kaster et

al., 2012). TNF-R1’den yoksun farelerde ve TNFα’yı

nötralize eden antikor verilmiş farelerde FST’deki

hareketsiz kalma süresinde azalma görüldü, bu

antidepresan yanıtı göstermektedir. IL-1R1’in

depresif benzeri davranış oluşturduğuna dair

bunun gibi bir kanıt bulunmuyor. Bu çalışma önceki

TNF-R1 veya TNF-R2’den yoksun farelerde FST’deki

hareketsiz kalma süresinde azalma gözlenen

çalışmayı destekliyor. Bu çaresizlik/umutsuzluktaki

azalmayı gösteriyor. Bu fareler aynı zamanda daha

fazla sukroz solüsyonu tüketiyor, bu TNF-R’lerin

aracılık ettiği hedonik yanıtı gösteriyor. Bu fareler

normal lokomotor aktivite gösteriyor, bu hastalık

davranışının olmadığını gösteriyor. Aynı farelerin

yükseltilmiş bir labirentte performansları

değişmiyor. Böylece kaygıda değişiklik olmadığı

gösteriliyor (Simen et al., 2006). Bu sayede nöronal

TNF-R1 veya glial TNF-R2’nin kaybı bir

antidepresan yanıt oluşturuyor. Tüm bu veriler

birlikte ele alındığında TNF-R1 and TNF-R2’nin her

ikisinin de depresif benzeri davranış oluşumuna

katıldıkları sonucuna varılıyor.

IL-6 ve Davranış

IL-1β ve TNFα’nın aksine IL-6 tek başına davranışsal

değişikliklere yol açmaz. Buna rağmen ateş yapar

ve hipotalamik-hipofizeal-adrenal (HPA) aksı aktive

eder (Lenczowski et al., 1999). Bu veriler farklı

şekillerde yorumlanabilir, ama ateş oluşumu ve

HPA yanıtının davranışsal değişikliklere sebep

olmadığını ve aslında farklı yanıtlar olduklarını

gösterir. Bu veriler, IL-6’nın davranış üzerinde

etkisi bulunmadığını göstermez. Aksine IL-6 tam

hastalık yanıtı için gereklidir. IL-6 reseptörü trans-

sinyalizasyon yanıtının doğal bir inhibitörü olan

çözünebilir gp130, LPS’ten hemen önce i.c.v. olarak

verildiğinde hastalık iyileşmesi artıyor. Çözünebilir

gp130, in vivo ve in vitro modellerde IL-6

sinyalizasyonunu, STAT fosforilasyonunu ve

proenflamatuar sitokinlerden IL-6 ve TNFα’nın

ekspresyonunu azaltıyor, ama IL-1β’yı azaltmıyor

(Burton et al., 2011). IL-6 KO modelde i.p. veya

i.c.v. LPS ve IL-1β’ya verilen hastalık yanıtı

azalıyor (Bluthé et al., 2000b). Bu nedenle normal

IL-6 hastalık davranışları için gerekiyor, ama direkt

hastalık başlatmak için IL-6 tek başına yeterli değil.

Major depresyon, dolaşımdaki IL-6 seviyesiyle

paralellik gösteriyor. Bu veriler, depresyonun

immün aktivasyonun tonik bir durumuyla ilişkili

olabileceğinin erken kanıtlarını

göstermiştir (Dantzer, 2006). IL-6’nın depresyon

başlattığına dair kanıt bulunmasa da, hastalık


















yanıtıyla benzer şekilde IL-6’dan yoksun farelerde

depresif benzeri davranış azalma gösterdi. Bu FST

ve TST’deki azalmış hareketsiz kalma süresi ve

sukroz solüsyonunu tercihte artışla gösterildi.

Bunlar umutsuzlukta ve anhedonide azalmayı

gösteriyor (Chourbaji et al., 2006). S.c. LPS’in

ardından Sprague-Dawley sıçanları tekerlek koşma

aktivitesiyle değerlendirilen ateşle ve lokomotor

aktivitede azalmayla karakterize tipik hastalık

belirtileri gösteriyor (Harden et al., 2006; Harden

et al., 2011). İlginç bir şekilde anti-IL-6 tedavisi

LPS’in LMA’da sebep olduğu azalmayı engelledi,

ancak anti-TNFα ve anti-IL-1β hiç etki göstermedi.

Bu veriler, IL-6’nın hastalık davranışı için gerekli

olduğu hipotezini destekliyor. TNFα veya IL-1β’nın

inaktivasyonu hastalık davranışını engellemek için

yetersizdir. Bu, daha önce bahsedilen hastalık

davranışı için bu sitokinlerden sadece birinin

gerekli olması durumuyla uyumludur (Bluthé et al.,

2000a).

IL-6’nın tek başına davranış değişikliği

başlatamamasının iki açıklaması olabilir. İlk ihtimal,

beyinde IL-6 reseptörlerinin çok az olmasıdır (Şekil

6). Tek başına IL-6’nın kendisine verilen

enflamatuar yanıt TNFα and IL-1β gibi diğer

proenflamatuar sitokinlere verildiğinden daha zayıf

olabilir. Ancak, daha olası olan seçenek, IL-6R

aktivasyonu sonrası oluşan hücre içi

sinyalizasyonun tipidir (Şekil 5). IL-6, TNFα ve IL-

1β’nin yaptığı gibi MAPK ve NF-κB yolaklarını aktive

eder ve buna ek olarak JAK → STAT yolağını da

aktive eder. Bu üçü bir enflamatuar yanıta,

özellikle de proenflamatuar sitokinlerin

indüksiyonuna sebep olur. Ancak, IL-6’nın seramid

sentezini uyardığına dair bir kanıt yoktur. Bu, daha

önceki nöron aracılı sitokin bağımlı hastalık

davranışında görülüyordu (Palin et al., 2009).

Bu nedenle IL-6, muhtemelen glial ekspresyon

sayesinde nöroenflamasyonu ve MSS sitokin

seviyesini arttıran ileribildirimli döngü için

gereklidir. IL-6 yokluğunda merkezi sitokinler tam

hastalık davranışı oluşturacak kritik seviyeye

ulaşamıyor. Öte yandan TNFα veya IL-1β (her

ikisinin birden olması şart değil) primer olarak

glialar tarafından MSS sitokin ekspresyonu için

gerekiyor. Ama bunlardan en az bir tanesi

nöronlarda seramid üretimi ve bu sayede nöronal

aktiviteyi değiştirmek için gerekiyor. Seramid

üretimi MAPK yolaklarını teşvik ediyor (Kyriakis

and Avruch, 2001), bu da sitokinlere yanıt olarak

başlayan enflamatuar yolağın güçlenmesini

sağlıyor (Şekil 5). Seramidin kendisi

proenflamatuar sitokin ekspresyonu için sinyal

vermez ancak spesifik bir MAPK ve belki de NF-κB

yolağı kuvvetlendiricisidir (Medvedev et al.,

1999; Sakata et al., 2007). Kısacası düşük dozda IL-

6 yetersiz nöroenflamasyona sebep olurken düşük

dozda TNFα + IL-1β yetersiz nöronal disfonksiyona

sebep olur. Her iki durumda da hastalık davranışı

oluşmaz. Bu yolakların kombinasyonunun depresif

benzeri davranışlara katılıp katılmadığı üzerinde

direkt olarak çalışılmamıştır.

İnterferonlar (IFN) ve Davranış

IFNα, viral enfeksiyonlu (örneğin hepatit C) veya

kanserli hastaları tedavi etmek için doğal immün

yanıtı aktive etmede kullanıldı. Tedavinin

başlangıcında hastalar tam hastalık davranışı

gösteriyor. Hastalarda yorgunluk, ağrı, anoreksi ve

ateş görülüyor. Sitokin tedavisinden birkaç hafta

sonra hastaların yaklaşık 1/3’ü davranışsal

depresyon semptomları gösteriyor (Capuron et al.,

2004; Raison et al., 2009). İnsan deneklerindeki bu

güçlü etkiye rağmen IFN’ların direkt hastalık

davranışı başlattığına dair preklinik kanıt

bulunmuyor. Ancak O’Connor, IFNγR’dan yoksun

ve Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ile enfekte

farelerle yaptığı çalışmada BCG’nin IFNγR’den

yoksun ve wild-type farelerin beyin ve

akciğerlerinde IFNγ ekspresyonunu başlattığını

buldu (O’Connor et al., 2009a). IFNγR’nin

yokluğunda bile fareler normal hastalık yanıtı

gösterdi. Bu da IFNγ’nın hastalık yanıtı için gerekli

olmadığını gösteriyor. Benzer şekilde, IFNα verilen

sıçanlar hastalık yanıtı göstermiyor (Kentner et al.,

2007). Farelere polyinosinic–polycytidylic acid

(Poly I:C) enjekte edilmesi, hastalık yanıtı ve IFNβ

ekspresyonu başlatıyor, ama anti-IFNβ nötralize

edici antikoru verildiğinde hastalık değişmiyor

(Matsumoto et al., 2008b). Aynı raporda, doğrudan

IFNβ verilen fareler tekerlek koşma testinde






















hastalık davranışı göstermedi. Benzer şekilde

pegillenmiş (polietilen glikol bağlanmış) IFNα-2a

veya IFNα-2b Lewis sıçanlarında hastalık

oluşturmuyor (Loftis et al., 2006). IFNα Sprague-

Dawley sıçanları ve C57BL/6J farelerinde hastalık

oluşturmuyor (Kentner et al., 2006; Wang et al.,

2009). IFN tarafından uyarılan genler (ISG’ler) naif

beyinde çok düşük düzeyde ekprese ediliyor (Ida-

Hosonuma et al., 2005). ISG’ler bir pozitif

geribildirim döngüsü içinde indükleniyor, ancak

düşük başlangıç ekspresyonu, IFN’a verilen ilk

enflamatuar yanıtı sınırlayabilir. Bu düşük dozlu

başlangıç yanıtı, IFN’a karşı güçlü bir akut hastalık

yanıtını engelleyebilir. Bu preklinik veriler, IFN’ların

hastalık davranışından direkt sorumlu olmadığını

ve hastalık davranışı için gerekmediğini güçlü bir

şekilde gösteriyor.

Hastalarla yapılan çalışmalar, daha önceden

immün aktivasyon varlığında (örneğin hepatit C

enfeksiyonunda) IFNα’nın davranış yanıtı

oluşturduğunu gösteriyor. IFNα’yla uzun süreli

muamele konfüzyon, manik durum, uyku

bozukluğu ve depresyona karakteristik bir sendrom

dahil olmak üzere psikiyatrik yan etkilere neden

oluyor (Paul et al., 2007; Raison et al., 2005). Daha

önce IL-6 için anlatılmış olsa da, bu davranış yanıtı

muhtemelen diğer mevcut proenflamatuar

sitokinlerin etkisini arttırmayla oluşuyor. IFN’lar

diğer sitokinler tarafından oluşturulmuş

davranışları arttırmak üzere IL-6’ya benzer şekilde

etki gösterirse, IL-6 ve IFN’ların ortak bir hücre içi

sinyalizasyon mekanizması olması beklenir. Aslında

bu, Şekil 5’te gösterilen durumdur. Tüm IFN’lar, IL-

6’nın yaptığı gibi JAK → STAT yolağı üzerinden

sinyal veriyor. Dikkatli bir literatür taramasından

sonra, nöronlar üzerinde IFN reseptörleri

bulunmasına rağmen IFN’ların nöronlardaki

seramid sentezini aktive ettiğini gösteren bir kanıt

bulamadık (Şekil 5). Bu nedenle IFN’lar tek

başlarına doğrudan davranışı değiştirmiyor, bunun

yerine daha önceden immün aktivasyon zemini

mevcutsa davranışı değiştiriyor.

Hastalık davranışlarının aksine depresyon

oluşmasında IFN’ların muhtemel bir rolü

bulunuyor. IFNγR’den yoksun fareler BCG ile

enfekte edildiğinde depresif benzeri davranış

sergilemiyor (O’Connor et al., 2009a). Depresif

benzeri yanıtın olmaması gene IL-6’nın gösterdiği

etkiye analog olabilir. IFNγR yokluğunda depresif

benzeri davranış anında beyin ve akciğer sitokin

ekspresyonu wild-type kontrol grubundan daha

düşüktür. Benzer şekilde IFNγ’dan yoksun

farelerde sitokin yanıtı azalmıştır (Litteljohn et al.,

2010). Bu nedenle IFNγ, diğer sitokinlerin

ekspresyonunun devamlılığı için veya depresif

benzeri davranış oluşturmada tek başına yetersiz

olan ayrı ama paralel bir sinyal oluşturmak için

gerekli olabilir. IFNα verilen farelerde depresif

benzeri davranışların görülmemesi bu hipotezi

destekliyor (Kosel et al., 2011; Wang et al., 2009).

Arttırılabilecek daha önceden mevcut bir

proenflamatuar yanıt olmadığı için IFNα tek başına

depresif benzeri davranışa sebep olmuyor.

Sitokinler ve Davranış Özet

Sitokinlerin davranış oluşmasına aracılık etme rolü,

TNFα (hastalık ve depresyon) ve IL-1β’nın (hastalık)

doğrudan nöronlar üzerinde etki göstererek

muhtemelen seramid sentezi aracılığıyla davranışı

değiştirmesi şeklinde özetlenebilir. Bunun aksine,

IL-6 ve IFN’lar diğer sitokinlerin yokluğunda

davranışı düzenlemede çok küçük bir rol oynuyor

ama TNFα ve IL-1β tarafından başlatılmış davranış

etkilerini arttırıyorlar. TNFα ve IL-1β’nın nöronlar

üzerindeki direkt davranış değiştirici etkisi,

beyindeki diğer hücreler tarafından girdi olmadığı

anlamına gelmiyor. TNFα ve IL-1β, nörotransmitter

alımını ve salınımını kontrol ederek glia aktivitesini

düzenliyor. Aslında beyinde düşük seviyeli bir

proenflamatuar sitokin aktivitesi, uygun

nörotransmitter seviyesinin sürdürülmesini sağlar

ve normal idrak için gereklidir (Yirmiya ve Goshen,

2011). Sadece nöroenflamatuar yanıt ve nöronlara

girdi dengede değilse davranış, hastalığa veya

depresif benzeri duruma kayar. JNK

inhibisyonunun TNFα’nın sebep olduğu hastalığı

engellediğine inanıyoruz, çünkü JNK, glialardaki

MAPK yolaklarının aracılık ettiği ileribildirimli

sitokin döngüsünü bastırarak etki gösteriyor. FAN

eksikliği ise nöron aktivitesinin seramid aracılığıyla

değişmediği takdirde sitokinlerin davranışsal


















değişiklikler başlatamayacağını ortaya koyuyor

(Şekil 5).

TLR’lar ve Davranış

Aşağıda ele alınacak sondan bir önceki soru şudur:

enfeksiyonların davranışsal değişiklikler başlattığı

mekanizma nedir? Üstünkörü bir literatür review’u

bile enfeksiyonun hastalığa sebep olduğunu

bildirir. Her insan yaşamı boyunca birçok hastalık

nöbeti yaşar ve birçok insan bir tür depresyon

yaşar. Bu nedenle hepimiz davranışın enfeksiyonlar

tarafından değiştirildiğini biliyoruz. Bakteriyel,

fungal, viral ya da parazitik enfeksiyon ateş ve iştah

azalmasına ek olarak keyifsizlik, sosyal geri çekilme

ve yorgunluk yapar. Bu tartışmasızdır. Ancak,

enfeksiyonla ilişkili davranışsal değişiklikleri

düzeltecek yeni tedaviler geliştirmek için bu

değişikliklere yol açan yolaklar belirlenmelidir. Bu

yolakları belirlemek, enfeksiyona karşı savaş için

gerekli olan enflamatuar yanıtı düzeltmeden

enflamasyonla ilişkili davranışsal değişiklikleri

dindirmeye olanak sağlamalıdır. Yukarıdaki

tartışmada, enfeksiyonların enflamasyona neden

olduğunu, enflamasyonun sitokin ekspresyonuna

yol açtığını ve sitokin ekspresyonunun davranışı

değiştirdiğini anlattık. Aşağıda TLR’ların da bu

kaskada katılıp katılmadığını inceleyeceğiz.

TLR5 ve TLR11: Proteinin Aktive Ettiği PRR’lar

TLR5 aktivasyonunu ve hastalığını inceleyen bir

çalışma, TLR özgüllüğünü doğrulamak için iyi

tasarlanmış bir yaklaşım ortaya koyuyor. Flagellin

TLR5’i aktive ediyor ama kamçılı bakteri gibi

enfeksiyöz ajanlar diğer TLR agonistleri de

taşıyorlar. Bu durumda Gram-negatif bakteriyel

lipopolisakkarid, davranışsal değişiklikler

başlatmak için TLR4’ü de aktive edebilir.

Matsumoto tarafından yapılmış bir çalışmada canlı

Salmonella enjekte edilerek, azalmış lokomotor

aktiviteyle (tekerlek koşma aktivitesi) sayısal olarak

değerlendirilmiş hastalık davranışı başlatılıyor

(Matsumoto et al., 2008a). Bu kamçılıların TLR5

üzerinden etki gösterdiğini doğrulamak için

fonksiyonel TLR4’ten yoksun C3H/HeJ farelerine

Salmonella enjekte ediliyor. C3H/HeJ ve kontrol

(C3H/HeN) farelerinde hemen hemen aynı

lokomotor aktivite yanıtı alınıyor. Aynı çalışmada,

gentamicin verilerek flagellin içeriği azaltılmış

Salmonella, gentamicin verilmemiş Salmonella’ya

kıyasla belirgin şekilde daha az hastalık yanıtına

sebep oluyor. Buna ek olarak flagellin verilmiş

fareler de daha az lokomotor aktiviteyle yanıt

veriyor. Bu da saf ligandın kendisinin hastalık

davranışı başlattığını gösteriyor. Başlı başına bu

çalışma, canlı bakterilerin, ligandın direkt

verilmesiyle taklit edilebilen ve ligandın yok

olmasıyla azalabilen TLR’a spesifik bir mekanizma

üzerinden hastalığa sebep olduğunu doğruladı

(Eaves-Pyles et al., 2001). Flagellin enjeksiyonu

aynı zamanda yukarıda anlatıldığı gibi davranış

yanıtı için olası mekanizma olan sistemik bir

enflamatuar yanıta neden oluyor. Matsumoto

araştırması aynı zamanda Salmonella’nın büyük

ölçüde TLR4’ten bağımsız enflamatuar bir yanıt

başlattığını ve ısıtılarak öldürülmüş denatüre

flagellinli Salmonella’nın canlı bakteriden daha

güçsüz olduğunu gösteriyor (Matsumoto et al.,

2008a). TLR5’in flagellin tarafından aktivasyonunun

immün yanıtı başlattığı hipotezi kuruldu. Bu

başlangıç ve konağın canlı bakterilere saldırısından

hemen sonra TLR4’ü aktive etmek ve vücudu

bakterilerden tamamen temizlemek için başlangıç

yanıtıyla birlikte çalışmak üzere lipopolisakkarid

salınır. Bu nedenle Salmonella’nın en az iki TLR’ı

aktive ederek tam hastalık davranışına neden

olduğu muhtemeldir.

Profilinin Toxoplasma tanınması ve sitokinlerin

aktivasyonu için gerekli olmasına rağmen (Plattner

et al., 2008; Yarovinsky et al., 2005), davranışsal

değişikliklerde bu ligandın rolü, TLR11’in takip

eden aktivasyonu, IL-12 salınması ve IFNγ

ekspresyonu araştırılmadı. İnsan TLR11 analogu

fonksiyonel olmayan bir psödogendir ve bu

nedenle immün yanıtta veya takip eden

davranışsal değişikliklerde rol oynamaz (Pifer and

Yarovinsky, 2011). Bu nedenle TLR11

aktivasyonunun davranışsal değişikliklerden

doğrudan sorumlu olup olmadığı bilinmiyor.












TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9: Nükleik Asitler

Enfeksiyona göre üzerinde sıklıkla çalışılan, TLR3 ile

yapılan çalışmalar hariç nükleotidleri tanıyan

TLR’ların aktivasyonuna (TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9)

hayvan davranışının doğrudan değiştiricileri olarak

nispeten daha az önem verilmiştir. Poly I:C’nin

TLR3’ün efektif bir aktivatörü olduğu ve geçici

hastalığı başlattığı kanıtlanmıştır. Poly I:C’nin

sistemik olarak verilmesi, kilo kaybına ve yiyecek

tüketiminin azalmasına neden olur. Bu fizyolojik

yanıt nöroenflamasyonla, özellikle beyinde tip I

IFNγ/β ekspresyonuyla ilişkilidir. Bu

nöroenflamatuar yanıt periferik enflamatuar yanıtı

taklit eder (Field et al., 2010). Farelere poly I:C

verilmesi vücut sıcaklığında geçici hafif bir artışa

ama lokomotor aktivitede azalma ve yuvada

saklanmayla değerlendirilen, güçlü bir hastalık

davranışsal yanıtına neden olur (Cunningham et

al., 2007). Bu hastalık yanıtına, MSS sitokin mRNA

ekspresyonunu takiben dolaşımdaki IFNβ, IL-6 ve

TNFα’daki belirgin artış ve her ne kadar IFNγ

artmamış olsa da daha az miktarda IL-1β eşlik eder

(Cunningham et al., 2007; Gandhi et al.,

2007; Konat et al., 2009). Bu sitokin profili şekil

2’de gösterilene benzerdir.

Hastalık yanıtına ek olarak poly I:C’nin i.p.

verilmesinin, gönüllü tekerlek koşmada (lokomotor

aktivite) uzamış azalmayla kanıtlanmış kronik

yorgunluk sendromuna neden olduğu

gösterilmiştir (Katafuchi et al., 2005; Katafuchi et

al., 2003). MSS IFNα mRNA seviyesi hala yüksekken

yorgunluk mevcuttur, ancak merkezi IL-1β

ekspresyonundan sonra kontrol seviyesine

dönmüştür. Bu TLR3 aracılı davranış, merkezi

yorgunluk veya depresif benzeri davranışın bir

formu gibi görünüyor çünkü nonselektif serotonin

geri alım inhibitörü bir antidepresan olan

imipramin’le düzeliyor. Poly I:C’nin uzamış

yorgunluk yanıtına ve dolaşımdaki IFNβ’da hızlı bir

artışa neden olmasına rağmen IFNβ’nın akut

enjeksiyonu bu davranışsal etkiyi taklit etmiyor

(Matsumoto et al., 2008b). Bu veriler, daha önce

IFN bölümünde tartışıldığı üzere diğer sitokinlerin

davranışsal yanıt için gerekli olduğunu gösteriyor.

Uzamış yorgunluğa ek olarak anne hayvanların

prenatal dönemde poly I:C’ye maruz kalması

doğan yavrularda görülen enflamasyonun sebep

olduğu şizofreni benzeri davranışlar için model

olarak kullanılmıştır (Macêdo et al.,

2012; Piontkewitz et al., 2012). Bu nedenle, bir

immün meydan okumaya maruziyet yaşı fenotipik

ekspresyonu patern’ini değiştiriyor. Aynı zamanda

erişkin farelerde poly I:C, i.p. verildikten 1 hafta

sonraya kadar FST’deki yüzme süresini de

düşürüyor (hareketsiz kalmayı arttırıyor) (Sheng et

al., 2009). Yazılı belgelerde yorgunluk davranışı

olarak anılmasına rağmen, preklinik kemirgen

modellerinde umutsuzluğu değerlendirmek ve

depresif benzeri davranışı teşhis etmek için

FST’deki hareketsiz kalmada artış kullanılmıştır.

Spontan kafes lokomotor aktivitesi normale

döndükten sonra (hastalık göstergesi) FST’deki

azalmış performans birkaç gün devam etti. Bu

sayede yorgunluk/depresif benzeri davranış ve

hastalık birbirinden ayrılmıştır.

Bir TLR7 agonisti olan imiquimod’a maruz kalma,

ateşle ilişkili olarak beyinde sadece orta dereceli

sitokin yanıtına neden oluyor. Benzer şekilde

sadece orta dereceli sitokin yanıtı yiyecek ve su

tüketimindeki hafif azalmaya karşın sıçanlarda

genel LMA’nın değişmemesiyle kanıtlandı (Damm

et al., 2012). Bunu doğruladım ve farelerde

imiquimod’a orta dereceli hastalık yanıtı verildiğini

buldum (R.H.M., yayınlanmamış gözlemler). Bunun

aksine TLR7 agonisti 1V136, i.p. verildiğinde güçlü

bir hastalık/anoreksi yanıtı başlatıyor, ancak

intranazal (i.n.) verildiğinde daha da güçlü bir

yanıta neden oluyor (Hayashi et al., 2008).

İntranazal verilmesi, benzer periferik sitokin

yanıtına rağmen daha büyük bir davranışsal yanıta

neden oldu. Bu, anoreksiden nöroenflamasyonun

sorumlu olduğunu gösteriyor. Bu veriler, TLR7

agonistinin i.n. verildiğinde muhtemelen trigeminal

veya olfaktuar yolakla doğrudan beyne

taşınmasıyla uyumludur ve TLR3 ve TLR7

aktivasyonunun davranışsal yanıta neden olduğunu

göstermektedir. TLR3’le ilgili bu veriler, sitokin

üretiminin davranışsal değişikliklerin aracısı

olduğunu söylemektedir.






















TLR2 Heterodimerleri ve TLR4: Membran Lipidleri

Şekil 2’de gösterildiği gibi TLR2, TLR1 ve TLR6 ile

heterodimer oluşturur ve ligand tanıma paterni

değişir. Her iki heterodimer reseptörü, hücre dışı

PAMP’ları tanımak üzere plazma membranında

yerleşmiştir. TLR2, naif nöronlarda endojen olarak

eksprese edilen bir TLR olarak görülmez. Ancak

sıçanlarda TLR2/6’nın Mycoplasma fermentans

kökenli makrofaj-aktive edici lipopeptid (MALP)-2

ile aktivasyonu hastalık davranışı başlatıyor ve

vücut kütle kaybı ve yiyecek tüketiminde azalma

eşlik ediyor (Knorr et al., 2008). S.c. verildiğinde

TNFα ve IL-6’nın ekspresyonunda artışla görülen

lokal enflamatuar yanıt, dolaşımdaki IL-6

seviyesinde artışa ve organum vasculosum of the

laminae terminalis (OVLT), suprafornical organ

(SFO) ve area postrema (AP)’da STAT3

aktivasyonuna neden oluyor (bknz. Şekil 1).

Dolaşımda TNFα saptanamadı (IL-1β sayısal olarak

değerlendirilmedi). Bu beynin ventrikül çevresi

organlarındaki IL-6 bağımsız sitokin sinyalizasyon

aktivasyonuna ev kafesi aktivitesindeki azalma yani

LMA’yla değerlendirilen hastalık davranışı eşlik

etmiştir.

i.p. enjeksiyonlar kullanılarak yapılan eski bir

çalışmada MALP-2 ve Mycoplasma salivarium baz

alınarak yapılmış, TLR2/6’nın sentetik bir

aktivatörü olan fibroblast uyarıcı lipopeptid (FSL)-1

geçici bir ateşe, ev kafesi aktivitesinde uzamış bir

azalmaya, düşük LMA’ya, dolaşımda TNFα ve IL-6

seviyesinin artmasına neden oldu (Hübschle et al.,

2006). Bu iki çalışma arasında immün yanıtın

kuvveti hastalık davranışıyla paralellik gösterdi. Bu

da sitokinlerin TLR2/6 aktivasyonu sonrası hastalık

davranışlarına aracı olma rolünü desteklemektedir.

Bu ilişki TNF bağlayıcı protein (TNFbp) kullanılarak

doğrulandı. TNFbp, FSL-1’in pirojenik etkisini ve IL-

6 ekspresyonunu başlatma yetisini engelledi (Greis

et al., 2007). Bir maya taneciği olan zymosan,

sıçanlara verildiğinde ateş ve motive bir davranışta

azalmaya neden oldu: azalmış tatlı tahıl tüketimi

(Cremeans-Smith and Newberry, 2003). Ne ateş ne

yiyecek tüketiminin azalması kendi başına bir

davranıştır, ancak önceki çalışmalarda davranışsal

değerlendirmeyle birlikte bu fizyolojik yanıtlar,

TLR2 sinyalizasyonunun zymosan tarafından

aktivasyonunun muhtemelen davranış düzenleyici

bir olay olduğunu gösteriyor. Aslında birkaç fare

türüne i.p. zymosan verilmesi, azalmış lokomotor

aktivite, vücut kıvranmaları (ağrı) ve sedasyon dahil

olmak üzere tam hastalık davranışı oluşmasına

neden oluyor. Hastalık yanıtı, antienflamatuar

etkisi bulunan morfinle azalıyor (Natorska and

Plytycz, 2005).

Açıkça, TLR4’ün lipopolisakkarid tarafından

aktivasyonu, enflamatuar bağımlı davranışsal

değişiklikler oluşturmada literatürde en sık

kullanılan modeldir. Sayısız araştırmacı bu

literatüre katkı sağladı ve tüm önemli çalışmaları

tek bir review’da anmak imkansız olurdu. En son

çalışmamız, 10 ng kadar düşük bir doz i.c.v.

lipopolisakkaridin farelerin beyninde TNFα, IL-1β

ve IL-6 ekspresyonu artışı dahil olmak üzere

merkezi bir immün yanıt oluşturduğunu göstererek

hastalık yanıtının anlaşılmasına katkı sağladı. Bu

düşük doz lipopolisakkarid bile, vücut kütle kaybı

ve azalmış yiyecek tüketimi gibi beklenen fizyolojik

yanıtlarla birlikte LMA ve sosyal keşifte azalmayı

kapsayan tam hastalık davranışına neden oluyor

(Park et al., 2011a). Bunun aksine i.p. verildiğinde

daha yüksek bir doz lipopolisakkarid gerekiyor

(Park et al., 2011b). 330 veya 830μg kg–1 vücut

kütlesinde (sırasıyla ∼10,000 ve 25,000 ng fare-1)

i.p. lipopolisakkarid, beyinde enflamatuar bir yanıt

ve hastalık davranışlarının tam bir spektrumunu

başlatıyor. Düşük bir i.c.v. dozun aksine i.p.

lipopolisakkarid dolaşımdaki IL-6, IL-1β, TNFα ve

IFNγ’nın indüksiyonunu kapsayan periferik bir

immün yanıt başlatıyor (Finney et al., 2012; Gibb et

al., 2008).

İyi tanımlanmış hastalık yanıtına benzer şekilde

lipopolisakkaridin insanlarda depresyonla ilişkili

davranışlara neden olduğu yaklaşık 20 yıl önce

gösterilmiş. Sıçanlara sistemik lipopolisakkarid

enjeksiyonu, sakkarin solüsyonunu tüketme

tercihinde azalmayla değerlendirilen tipik hastalık

yanıtına ve anhedonik bir fenotipe yol açıyor

(Yirmiya, 1996). Son verilerimiz, merkezi (i.c.v.) ya

da periferik (i.p.) lipopolisakkaridin TST ve FST’de

hareketsiz kalma süresinde artışla sayısal olarak

















değerlendirilen depresif benzeri bir fenotipe neden

olduğunu göstererek bu eski literatürü destekliyor

(Park et al., 2011a; Park et al., 2011b). Bu

testlerdeki hareketsiz kalma süresinde artış sıklıkla

umutsuzluk göstergesi olarak kullanıldı. Daha da

önemlisi, depresif benzeri davranış, hastalık

davranışının azaldığına işaret eder şekilde yiyecek

tüketimi ve lokomotor aktivite normale döndükten

sonra bile devam ediyor (O’Connor et al., 2009b).

Bu sonraki nokta depresif benzeri davranışı

yorumlamada kritik öneme sahip. LPS’e akut faz

immün yanıtı içinde (<24 saat i.p. 830μg kg–1 doz

vücut kütlesi) fareler LMA testi, FST ve TST’de

hareketsiz kalmada azalma gösteriyor. Bununla

birlikte, LMA aktivitesinin kontrol seviyesine inmesi

beklenirse (>24 saat) hastalık davranışından ayrı,

depresif benzeri bir davranış olarak hareketsiz

kalma süresinde artışa karşı koymak daha kolay

oluyor. Aynı çalışmada, sitokin üretimini azaltan

minosiklin, hastalığı ve depresif benzeri davranışı

engelliyor. Bu da sitokinlerin davranışsal

değişikliklere aracılık ettiğini gösteriyor. Benzer

şekilde antienflamatuar COX inhibitörleri

indomethacin ile nimesulide ve antienflamatuar

glucocorticoid analogu dexamethasone i.p. LPS’in

neden olduğu hastalığı, depresif benzeri davranışı

ve farelerin kaygısını azalttı (de Paiva et al., 2010).

Bu çalışmada LPS verilmesini takiben hastalık

kendini gösterdi; yiyeceğin tüketiminde azalma ve

vücut kütle kaybı. Hastalık davranışı, LMA’da ve

şahlanma sayısında azalmayla kendini gösterdi.

Depresif benzeri davranış, FST ve TST’deki

hareketsiz kalma süresinde artışla sayısal olarak

değerlendirildi. Kaygılı benzeri davranış, LPS

verilmesini takiben aydınlık-karanlık kutu testinde

kutunun aydınlık ve karanlık bölgeleri arasındaki

geçiş sayısında azalmayla kendini gösterdi. Bu

yoğun davranışsal değerlendirme, LPS’in bir dizi

davranış üzerindeki global etkisini ve

enflamasyonun bir dizi davranış üzerindeki rolünü

açıkça gösteriyor.

TLR-Aracılı Davranışlarda Prostaglandinin Rolü

Yukarıda sitokin bölümünde tartışıldığı üzere TNFα

veya IL-1β’dan biri hastalık davranışı için gerekiyor,

ancak bu sitokinler LPS’in neden olduğu

davranışsal değişikliklere katkısı olan tek faktör

değil. Başka bir çalışmada COX-1’in inhibisyonu,

proenflamatuar sitokinlerin periferik veya merkezi

ekspresyonunu değiştirmeden hastalık

davranışlarını azaltıyor (Teeling et al., 2010). Bu

çalışmada selektif COX-1 inhibitörü olan piroxicam,

yuvada saklanma aktivitesinde LPS’in neden

olduğu azalmayı azaltmada efektiftir, ancak

lokomotor aktivitede LPS’in neden olduğu azalmayı

azaltmada efektif değildir. Bu nedenle LPS

aktivitesinde sitokinlerin önemine rağmen, türe

özgü yuvada saklanma gibi bazı belli başlı

davranışlar için COX-1 aracılığıyla prostaglandin

üretimini kapsayan ayrı bir yolak gerekli olabilir.

Teeling ve arkadaşları aynı zamanda diğer

inhibitörleri kullanarak COX-2 aktivitesi,

thromboxane üretimi ve PPAR-γ aktivitesinin

lipopolisakkarid aktivitesi için gerekli olmadığını

gösterdi (Teeling et al., 2010). Teeling’in

çalışmasında ortaya konmamış olsa da COX-1’in

etki mekanizması nöroenflamasyonu kapsayabilir.

SC-560 ile COX-1 aktivitesinin inhibisyonu veya

COX-1 eksikliği, beyinde i.c.v. LPS’in neden olduğu

IL-1β ve TNFα’yı azaltıyor, ama IL-6’yı azaltmıyor

(Choi et al., 2008). Bu da COX-1’in

lipopolisakkaridin enflamatuar aktivitesi için

gerekli olduğunu gösteriyor. Prostaglandinlerin

sitokin bağımlı hastalık davranışlarını şiddetlendirip

şiddetlendirmediği, IL-6 ve IFN’lar için anlatıldığı

gibi arttırıcı rol oynayıp oynamadığı ya da diğer

farklı çalışma yöntemleri olup olmadığını anlamak

için ileri çalışmalar gerekmektedir. Ancak 30 yıl

önce yapılan bir çalışma PGD2’nin LMA’yı

azalttığını işaret ediyor ve bu buluş

prostaglandinlerin hastalık davranışı üzerindeki

doğrudan hastalık etkisini destekliyor

(Förstermann et al., 1983). Prostaglandin sentezi,

LPS’in neden olduğu ateş yanıtına açıkça katılıyor

(Pecchi et al., 2009), ancak enflamasyon bağımlı

davranışa aracılık etme etkisi anlaşılamamıştır.

Bununla birlikte literatürün çoğunluğu, sitokinlerin,

enflamasyonun neden olduğu hastalık ve depresif

benzeri davranışları başlatmak ve sürdürmek için

gerekli olduğunu söylüyor. Aslında i.c.v. IGF-I

verilmesinde olduğu gibi nöroenflamasyonun

engellenmesi, depresif benzeri davranışların












azalmasına neden oluyor. Bu da doğal yolla oluşan

bir nörotrofinin, enflamasyonun sebep olduğu

depresyonu düzenlemek üzere MSS’de geri

bildirim yaptığını gösteriyor (Park et al., 2011a).

En çok kullanılan model olarak enflamatuar bağımlı

davranışların bazı çok önemli yönleri, uyarıcı olarak

LPS kullanılarak bulunmuştur. Bu review için en

önemli kısım, davranış değişikliklerinde sitokinlere

bağlı olma durumudur. Şaşırtıcı bir şekilde fareler,

TNF-R1 (Palin et al., 2009) veya IL-1R1’den (Bluthé

et al., 2000a) yoksun olsalar bile LPS’e davranış

değişikliğiyle yanıt veriyorlar, ancak IL-1R1 eksikse

TNFα’ya ihtiyaç duyuyorlar (Bluthé et al., 2000a).

Benzer şekilde IL-1β veya TNFα’yı nötralize edici

antikor verilmesi, LPS’in neden olduğu davranış

değişikliklerini azaltmıyor (Teeling et al., 2007),

çünkü LPS aktivitesini engellemek için her ikisinin

de nötralize edilmesi gerekiyor. Bu hastalık

davranışı yuvada saklanma aktivitesiyle

değerlendirilmiştir. Bu veriler, TNFα veya IL-1β’nın

tek başına LPS’le ilişkili hastalık yanıtı

oluşturabileceğine işaret ediyor, ancak hastalık

başlatabilmek için beyinde bu sitokinlerden en az

biri mutlaka bulunmalıdır. Bu veriler, TNFα veya IL-

1β’nın yokluğunda IL-6 ve IFN’lar dahil olmak üzere

diğer sitokinlerin ve prostaglandinlerin davranışı

değiştirmek için yeterli olmadığını güçlü bir şekilde

gösteriyor. Daha önce anlatıldığı üzere TNFα veya

IL-1β tek başına verildiğinde tam hastalık davranışı

başlatırken IL-6 veya IFN’lar tek başına verildiğinde

yetersiz kalıyor. IFNγ sinyalizasyonu LPS’in depresif

benzeri davranışları başlatabilmesi için gereklidir

(IFN bölümüne bakınız), ancak IFN’lar tek başına

verildiğinde bu davranış değişikliklerine neden

olmuyor. LPS’in neden olduğu IL-6 ve IFNγ, TNFα

veya IL-1β’nın etkilerini ve oluşturdukları

davranışsal yanıtları arttırmak için gerekli gibi

görünüyor.

Nod1 ve Nod2: Bakteriyel Peptidoglikanlar

Nod1 ve Nod2 aktivasyonu, hayvan davranışı

bakımından yoğun olarak çalışılmadı. Yoğun bir

araştırmanın ardından Nod1 aktivasyonunun

hastalık ya da depresif benzeri davranışa neden

olduğunun doğrudan kanıtı yakalanması zor oldu.

Ancak, bakteriyel peptidoglikanların Nod2

aracılığıyla doğrudan hastalığa neden olduğuna

dair raporlar var. Bakteriyel peptidoglikanın en az

aktif alt birimi olan muramil dipeptid (MDP)

sıçanlarda yiyecek tüketiminde azalmaya neden

olabiliyor (Fosset et al., 2003). Yiyeceğin ortadan

kaybolmasına ek olarak MDP’nin yeme davranışını

da değiştirdiği gösterildi. MDP yeme sıklığında

azalmaya ve yeme süresinde artmaya neden oldu.

Yeme davranışındaki bu değişikliğe, MDP verilen

sıçanlarda kontrol grubuna oranla daha uzun süre

dinlenme ve daha kısa süre taranma eşlik etti.

Artmış dinlenme ve azalmış taranma hastalık

davranışı olarak değerlendiriliyor. İlginç bir şekilde

çeşitli TLR ligandlarının davranışsal etkilerini

karşılaştıran çalışmaların sadece az bir kısmı MDP,

lipopolisakkarid ve poly I:C ile yapılmış (Baillie and

Prendergast, 2008). Bu çalışmada Siberian

hamsterlarında i.p. LPS verilmesi vücut kütle

kaybına, yiyecek tüketiminde, sakarin solüsyonu

tüketiminde ve yuva kurma davranışında azalmaya

neden oldu. LPS ve poly I:C vücut kütlesi

değişiklerinde, yiyecek tüketiminde ve sakkarin

tüketiminde benzer etkilere sahip, ancak poly I:C

yuva kurma davranışını etkilemedi. Poly I:C’nin

direkt aksine MDP, kontrol grubuna kıyasla vücut

kütlesini, yiyecek tüketimini ya da sakarin

tüketimini değiştirmedi, ancak yuva kurma

davranışını azalttı. TLR sinyalizasyon yolaklarımıza

dönecek olursak (Şekil 2), TLR2/6 ve TLR4

tarafından aktive olan MyD88 yolaklarının yuva

kurma davranışında sırasıyla LPS ve MDP’nin

neden olduğu değişikliğe aracılık ettiğini söylemek

mümkün. Aynı şekilde TLR3 ve TLR4 tarafından

aktive olan TRIF bağımlı yolakların sırasıyla poly I:C

ve LPS aracılığıyla yeme içme aktivitesini ve bunun

sonucunda vücut kütlesindeki değişikliği

düzenlediğini söylemek mümkün. Bu tabii ki

karmaşık TLR immün yanıtının en kaba ve

basitleştirilmiş hali. Ancak sonuçlar, spesifik TLR

agonistlerinin kendisinin hastalığın tüm yönlerini

tamamen aktive edemeyebileceğini gösteriyor. Bu

hipotez, farklı semptomların, sitokinlerin spesifik

bir kombinasyonunun uyarılmasıyla ilişkili

olabileceğini gösteriyor. Ayrı bir çalışmada LPS

MDP’den daha güçlü bir anoreksik ajandır ve bu












etki LPS’in serebellum, hipokampus ve

hipotalamusta TNFα ve IL-1β ekspresyonu

başlatmada güçlü yetisiyle paralellik göstermiştir

(Plata-Salamán et al., 1998). Bu nedenle anoreksi,

beynin spesifik bölgelerinde eksprese edilen

spesifik sitokinlerle ilişkilidir. Bu veriler, Nod2

aktivasyonunun davranışsal değişikliklere neden

olabileceğine işaret ediyor, ancak topluca ele

alınırsa LPS’in hastalık davranışının en güçlü

başlatıcısı olduğunu açıkça gösteriyor. Bunun

nedeni muhtemelen LPS’in enflamatuar

sinyalizasyon yolaklarının her ikisini birden (NF-κB

ve TRIF) doğrudan uyarması ve bu sayede sitokin

ekspresyonunun en kapsamlı dizisini başlatmasıdır.

Sonuç

Bu review hiçbir şekilde enfeksiyonun davranışı

değiştirdiği tüm mekanizmaları kapsamıyor, bunun

yerine birkaç önemli konuya ışık tutmayı

amaçlıyor. (1) Enflamatuar yanıt, enfeksiyon

türünden bağımsız olarak davranış değişikliklerinin

oluşmasında kritik öneme sahip. Bu davranış

değişiklikleri ateş gibi fizyolojik değişikliklerle

birlikte görülüyor gerçi ama bu fizyolojik tepkilere

direkt yanıt değiller. (2) Bunun aksine

proenflamatuar sitokin ekspresyonu davranış

değişiklikleri için olmazsa olmaz. Sitokin bağımlı

hastalık davranışları belki de immün aracılı

davranış değişikleri için en iyi karakterize edilmiş

model. Bu davranışlar kemirgen modelleri üzerinde

kolayca ve tekrar tekrar gösterilebilir olduğu için

bu fenomen yoğun olarak çalışıldı. Hastalık

semptomlarının çok çeşitli enflamatuar ajanlar

tarafından ortaya çıkarılması, sitokin bağımlı

hastalığın evrenselliğini açıkça gösteriyor. İmmün

aktivasyon sonucu oluşan diğer davranış

tiplerinden metin boyunca bahsedildi. Bunlara

örnek yorgunluk, depresyon ve oyuk açmak gibi

türe özgü davranışlardır. Birçok türe özgü davranış

da sitokin bağımlıdır ve bu türe özgü davranış

değişikliklerinden bazıları bu konuda yazılmış diğer

review’larda bahsediliyor. (3) Davranış, nöronal

fonksiyon tarafından yönetildiği için enfeksiyonla

ilişkili davranış değişiklikleri proenflamatuar

sitokinlerin nöronlarla direkt etkileşimi sonucu

olur.

Tartışılan sitokinlerden TNFα, IL-1β veya her ikisi

hastalık oluşumu ve depresif benzeri davranışlar

için gereklidir. IFNγ, IFNα, IFNβ ve IL-6

(muhtemelen prostaglandinler de) dahil olmak

üzere diğer sitokinler davranış değişiklikleri için

gereklidir ama direkt olarak hastalık yanıtı

oluşturmayabilirler. Bu sonraki proenflamatuar

sitokinler, TNFα veya IL-1β tarafından başlatılmış

merkezi yanıtların arttırıcıları şeklinde rol oynarlar.

TLR’lar ve Nod’lar davranış değişikleri oluştururlar

ama her bir reseptörün spesifik davranışlara

yönelik kesin rolünü belirlemek şu an için zor.

Enfeksiyöz ajanların birden fazla TLR veya Nod’u

aktive edebildiği açıkça biliniyor ve böylece tüm

hastalık davranışlarının bir enfeksiyon sonrası her

yerde birden bulunabilme özelliği immün

aktivasyona bu çok yönlü yaklaşımı yansıtıyor.

Kaynaklar

1. Anisman, H., Gibb, J. and Hayley, S. (2008). Influence of continuous infusion of interleukin-1beta on depression-related processes in mice: corticosterone, circulating cytokines, brain monoamines, and cytokine mRNA expression. Psychopharmacology (Berl.) 199, 231-244. 2. Baillie, S. R. and Prendergast, B. J. (2008). Photoperiodic regulation of behavioral responses to bacterial and viral mimetics: a test of the winter immunoenhancement hypothesis. J. Biol. Rhythms 23, 81-90. 3. Beattie, E. C., Stellwagen, D., Morishita, W., Bresnahan, J. C., Ha, B. K., Von Zastrow, M., Beattie, M. S. and Malenka, R. C. (2002). Control of synaptic strength by glial TNF Science 295, 2282-2285. 4. Bette, M., Kaut, O., Schäfer, M. K. and Weihe, E. (2003). Constitutive expression of p55TNFR mRNA and mitogen-specific up-regulation of TNF alpha and p75TNFR mRNA in mouse brain. J. Comp. Neurol. 465, 417-430. 5. Bluthé, R. M., Dantzer, R. and Kelley, K. W. (1991). Interleukin-1 mediates behavioural but not metabolic effects of tumor necrosis factor alpha in mice. Eur. J. Pharmacol. 209, 281-283. 6. Bluthé, R. M., Pawlowski, M., Suarez, S., Parnet, P., Pittman, Q., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (1994). Synergy between tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 in the induction of sickness behavior in mice. Psychoneuroendocrinology 19, 197-207. 7. Bluthé, R. M., Michaud, B., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (1996a). Vagotomy attenuates behavioural effects of interleukin-1 injected peripherally but not centrally. Neuroreport 7, 1485-1488.




8. Bluthé, R. M., Michaud, B., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (1996b). Vagotomy blocks behavioural effects of interleukin-1 injected via the intraperitoneal route but not via other systemic routes. Neuroreport 7, 2823-2827. 9. Bluthé, R. M., Layé, S., Michaud, B., Combe, C., Dantzer, R. and Parnet, P. (2000a). Role of interleukin-1beta and tumour necrosis factor-alpha in lipopolysaccharide-induced sickness behaviour: a study with interleukin-1 type I receptor-deficient mice. Eur. J. Neurosci. 12, 4447-4456. 10. Bluthé, R. M., Michaud, B., Poli, V. and Dantzer, R. (2000b). Role of IL-6 in cytokine-induced sickness behavior: a study with IL-6 deficient mice. Physiol. Behav. 70, 367-373. 11. Bluthé, R. M., Lestage, J., Rees, G., Bristow, A. and Dantzer, R. (2002). Dual effect of central injection of recombinant rat interleukin-4 on lipo-polysaccharide-induced sickness behavior in rats. Neuropsychopharmacology 26, 86-93. 12. Bluthé, R. M., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (2006). Effects of insulin-like growth factor-I on cytokine-induced sickness behavior in mice. Brain Behav. Immun. 20, 57-63. 13. Bretdibat, J. L., Bluthé, R. M., Kent, S., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (1995). Lipopolysaccharide and interleukin-1 depress food-motivated behavior in mice by a vagal-mediated mechanism. Brain Behav. Immun. 9, 242-246. 14. Burton, M. D., Sparkman, N. L. and Johnson, R. W. (2011). Inhibition of interleukin-6 trans-signaling in the brain facilitates recovery from lipopolysaccharide-induced sickness behavior. J. Neuroinflammation 8, 54. 15. Capuron, L., Ravaud, A., Miller, A. H. and Dantzer, R. (2004). Baseline mood and psychosocial characteristics of patients developing depressive symptoms during interleukin-2 and/or interferon-alpha cancer therapy. Brain Behav. Immun. 18, 205-213. 16. Chesler, D. A. and Reiss, C. S. (2002). The role of IFN-gamma in immune responses to viral infections of the central nervous system. Cytokine Growth Factor Rev. 13,441-454. 17. Choi, S. H., Langenbach, R. and Bosetti, F. (2008). Genetic deletion or pharmacological inhibition of cyclooxygenase-1 attenuate lipopolysaccharide-induced inflammatory response and brain injury. FASEB J. 22, 1491-1501. 18. Chourbaji, S., Urani, A., Inta, I., Sanchis-Segura, C., Brandwein, C., Zink, M., Schwaninger, M. and Gass, P. (2006). IL-6 knockout mice exhibit resistance to stress-induced development of depression-like behaviors. Neurobiol. Dis. 23, 587- 19. 594. 20. Churchill, L., Taishi, P., Wang, M., Brandt, J., Cearley, C., Rehman, A. and Krueger, J. M. (2006). Brain distribution of cytokine mRNA induced by systemic administration of interleukin-1beta or tumor necrosis factor alpha. Brain Res. 1120, 64-73.

21. Clarke, T. B. and Weiser, J. N. (2011). Intracellular sensors of extracellular bacteria. Immunol. Rev. 243, 9-25. 22. Cremeans-Smith, J. K. and Newberry, B. H. (2003). Zymosan: induction of sickness behavior and interaction with lipopolysaccharide. Physiol. Behav. 80, 177-184. 23. Cunningham, C., Campion, S., Teeling, J., Felton, L. and Perry, V. H. (2007). The sickness behaviour and CNS inflammatory mediator profile induced by systemic challenge of mice with synthetic double-stranded RNA (poly I:C). Brain Behav. Immun. 21, 490-502. 24. Damm, J., Wiegand, F., Harden, L. M., Gerstberger, R., Rummel, C. and Roth, J. (2012). Fever, sickness behavior, and expression of inflammatory genes in the hypothalamus after systemic and localized subcutaneous stimulation of rats with the Toll-like receptor 7 agonist imiquimod. Neuroscience 201, 166-183. 25. Dantzer, R. (2001). Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? Brain Behav. Immun. 15, 7-24. 26. Dantzer, R. (2006). Cytokine, sickness behavior, and depression. Neurol. Clin. 24, 441-460. 27. Dantzer, R., OʼConnor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W. and Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat. Rev. Neurosci. 9, 46-56. 28. Davis, C. N., Tabarean, I., Gaidarova, S., Behrens, M. M. and Bartfai, T. (2006). IL- 1beta induces a MyD88-dependent and ceramide-mediated activation of Src in anterior hypothalamic neurons. J. Neurochem. 98, 1379-1389. 29. de Paiva, V. N., Lima, S. N., Fernandes, M. M., Soncini, R., Andrade, C. A. and Giusti-Paiva, A. (2010). Prostaglandins mediate depressive-like behaviour induced by endotoxin in mice. Behav. Brain Res. 215, 146-151. 30. Douglas, S. D. and Musson, R. A. (1986). Phagocytic defects – monocytes/macrophages. Clin. Immunol. Immunopathol. 40, 62-68. 31. Eaves-Pyles, T., Murthy, K., Liaudet, L., Virág, L., Ross, G., Soriano, F. G., Szabó, C. and Salzman, A. L. (2001). Flagellin, a novel mediator of Salmonella-induced epithelial activation and systemic

nitric oxide synthase, induction of proinflammatory mediators, and cardiovascular dysfunction. J. Immunol. 166, 1248-1260. 32. Ericsson, A., Liu, C., Hart, R. P. and Sawchenko, P. E. (1995). Type 1 interleukin-1 receptor in the rat brain: distribution, regulation, and relationship to sites of IL-1-induced cellular activation. J. Comp. Neurol. 361, 681-698. 33. Field, R., Campion, S., Warren, C., Murray, C. and Cunningham, C. (2010). Systemic challenge with the



TLR3 agonist poly I:C induces amplified IFNalpha/beta and IL-1beta responses in the diseased brain and exacerbates chronic neurodegeneration. Brain Behav. Immun. 24, 996-1007. 34. Finney, S. J., Leaver, S. K., Evans, T. W. and Burke-Gaffney, A. (2012). Differences in lipopolysaccharide- and lipoteichoic acid-induced cytokine/chemokine expression. Intensive Care Med. 38, 324-332. 35. Förstermann, U., Heldt, R. and Hertting, G. (1983). Effects of intracerebroventricular administration of prostaglandin D2 on behaviour, blood pressure and body temperature as compared to prostaglandins E2 and F2 Psychopharmacology (Berl.) 80, 365-370. 36. Fosset, S., Fromentin, G., Rampin, O., Lang, V., Mathieu, F. and Tomé, D. (2003). Pharmacokinetics and feeding responses to muramyl dipeptide in rats. Physiol. Behav. 79, 173-182. 37. French, R. A., VanHoy, R. W., Chizzonite, R., Zachary, J. F., Dantzer, R., Parnet, P., Bluthé, R. M. and Kelley, K. W. (1999). Expression and localization of p80 and p68 interleukin-1 receptor proteins in the brain of adult mice. J. Neuroimmunol. 93, 194-202. 38. Furukawa, K. and Mattson, M. P. (1998). The transcription factor NF-KB mediates increases in calcium currents and decreases in NMDA- and AMPA/kainate-induced currents induced by tumor necrosis factor-alpha in hippocampal neurons. J. Neurochem. 70, 1876-1886. 39. Gandhi, R., Hayley, S., Gibb, J., Merali, Z. and Anisman, H. (2007). Influence of poly I:C on sickness behaviors, plasma cytokines, corticosterone and central monoamine activity: moderation by social stressors. Brain Behav. Immun. 21, 477-489. 40. Gaykema, R. P., Goehler, L. E., Hansen, M. K., Maier, S. F. and Watkins, L. R. (2000). Subdiaphragmatic vagotomy blocks interleukin-1beta-induced fever but does not reduce IL-1 Auton. Neurosci. 85, 72-77. 41. Gibb, J., Hayley, S., Gandhi, R., Poulter, M. O. and Anisman, H. (2008). Synergistic and additive actions of a psychosocial stressor and endotoxin challenge: Circulating and brain cytokines, plasma corticosterone and behavioral changes in mice. Brain Behav. Immun. 22, 573-589. 42. Greis, A., Murgott, J., Rafalzik, S., Gerstberger, R., Hübschle, T. and Roth, J. (2007). Characterization of the febrile response induced by fibroblast-stimulating lipopeptide-1 in guinea pigs. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 293,R152-R161. 43. Guan, Y., Ranoa, D. R., Jiang, S., Mutha, S. K., Li, X., Baudry, J. and Tapping, R. I. (2010). Human TLRs 10 and 1 share common mechanisms of innate immune sensing but not signaling. J. Immunol. 184, 5094-5103. 44. Hanke, M. L. and Kielian, T. (2011). Toll-like receptors in health and disease in the brain: mechanisms and therapeutic potential. Clin. Sci. (Lond.) 121, 367-387.

45. Hansen, M. K., Daniels, S., Goehler, L. E., Gaykema, R. P., Maier, S. F. and Watkins, L. R. (2000). Subdiaphragmatic vagotomy does not block intraperitoneal lipopolysaccharide-induced fever. Auton. Neurosci. 85, 83-87. 46. Harden, L. M., du Plessis, I., Poole, S. and Laburn, H. P. (2006). Interleukin-6 and leptin mediate lipopolysaccharide-induced fever and sickness behavior. Physiol. Behav. 89, 146-155. 47. Harden, L. M., du Plessis, I., Roth, J., Loram, L. C., Poole, S. and Laburn, H. P. (2011). Differences in the relative involvement of peripherally released interleukin (IL)-6, brain IL-1B and prostanoids in mediating lipopolysaccharide-induced fever and sickness behavior. Psychoneuroendocrinology 36, 608-622. 48. Hayashi, T., Cottam, H. B., Chan, M., Jin, G., Tawatao, R. I., Crain, B., Ronacher, L., Messer, K., Carson, D. A. and Corr, M. (2008). Mast cell-dependent anorexia and hypothermia induced by mucosal activation of Toll-like receptor 7. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R123-R132. 49. Hübschle, T., Mütze, J., Mühlradt, P. F., Korte, S., Gerstberger, R. and Roth, J. (2006). Pyrexia, anorexia, adipsia, and depressed motor activity in rats during systemic inflammation induced by the Toll-like receptors-2 and -6 agonists MALP-2 and FSL-1. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 290, R180-R187. 50. Ida-Hosonuma, M., Iwasaki, T., Yoshikawa, T., Nagata, N., Sato, Y., Sata, T., Yoneyama, M., Fujita, T., Taya, C., Yonekawa, H. et al. (2005). The alpha/beta interferon response controls tissue tropism and pathogenicity of poliovirus. J. Virol. 79, 4460-4469. 51. Jeannin, P., Jaillon, S. and Delneste, Y. (2008). Pattern recognition receptors in the immune response against dying cells. Curr. Opin. Immunol. 20, 530-537. 52. Kaster, M. P., Gadotti, V. M., Calixto, J. B., Santos, A. R. and Rodrigues, A. L. (2012). Depressive-like behavior induced by tumor necrosis factor-a in mice. Neuropharmacology 62, 419-426. 53. Katafuchi, T., Kondo, T., Yasaka, T., Kubo, K., Take, S. and Yoshimura, M. (2003). Prolonged effects of polyriboinosinic:polyribocytidylic acid on spontaneous running wheel activity and brain interferon-alpha mRNA in rats: a model for immunologically induced fatigue. Neuroscience 120, 837-845. 54. Katafuchi, T., Kondo, T., Take, S. and Yoshimura, M. (2005). Enhanced expression of brain interferon-alpha and serotonin transporter in immunologically induced fatigue in rats. Eur. J. Neurosci. 22, 2817-2826. 55. Katsuura, G., Gottschall, P. E. and Arimura, A. (1988). Identification of a high-affinity receptor for interleukin- Biochem. Biophys. Res. Commun. 156, 61-67. 56. Kentner, A. C., Miguelez, M., James, J. S. and Bielajew, C. (2006). Behavioral and physiological effects of a single injection of rat interferon-alpha on male



Sprague-Dawley rats: a long-term evaluation. Brain Res. 1095, 96-106. 57. Kentner, A. C., James, J. S., Miguelez, M. and Bielajew, C. (2007). Investigating the hedonic effects of interferon-alpha on female rats using brain-stimulation reward. Behav. Brain Res. 177, 90-99. 58. Knorr, C., Hübschle, T., Murgott, J., Mühlradt, P., Gerstberger, R. and Roth, J. (2008). Macrophage-activating lipopeptide-2 (MALP-2) induces a localized inflammatory response in rats resulting in activation of brain sites implicated in fever. Brain Res. 1205, 36-46. 59. Konat, G. W., Borysiewicz, E., Fil, D. and James, I. (2009). Peripheral challenge with double-stranded RNA elicits global up-regulation of cytokine gene expression in the brain. J. Neurosci. Res. 87, 1381-1388. 60. Konsman, J. P., Veeneman, J., Combe, C., Poole, S., Luheshi, G. N. and Dantzer, R. (2008). Central nervous action of interleukin-1 mediates activation of limbic structures and behavioural depression in response to peripheral administration of bacterial lipopolysaccharide. Eur. J. Neurosci. 28, 2499-2510. 61. Kosel, M., Bilkei-Gorzo, A., Zawatzky, R., Zimmer, A. and Schlaepfer, T. E. (2011). Pegylated human interferon alpha 2a does not induce depression-associated changes in mice. Psychiatry Res. 185, 243-247. 62. Kyriakis, J. M. and Avruch, J. (2001). Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation. Physiol. Rev. 81,807-869. 63. Layé, S., Parnet, P., Goujon, E. and Dantzer, R. (1994). Peripheral administration of lipopolysaccharide induces the expression of cytokine transcripts in the brain and pituitary of mice. Brain Res. Mol. Brain Res. 27, 157-162. 64. Lehtimäki, K. A., Peltola, J., Koskikallio, E., Keränen, T. and Honkaniemi, J. (2003). Expression of cytokines and cytokine receptors in the rat brain after kainic acid-induced seizures. Brain Res. Mol. Brain Res. 110, 253-260. 65. Lenczowski, M. J., Bluthé, R. M., Roth, J., Rees, G. S., Rushforth, D. A., van Dam, A. M., Tilders, F. J., Dantzer, R., Rothwell, N. J. and Luheshi, G. N. (1999). Central administration of rat IL-6 induces HPA activation and fever but not sickness behavior in rats. Am. J. Physiol. 276, R652-R658. 66. Litteljohn, D., Cummings, A., Brennan, A., Gill, A., Chunduri, S., Anisman, H. and Hayley, S. (2010). Interferon-gamma deficiency modifies the effects of a chronic stressor in mice: Implications for psychological pathology. Brain Behav. Immun. 24, 462-473. 67. Loftis, J. M., Wall, J. M., Pagel, R. L. and Hauser, P. (2006). Administration of pegylated interferon-alpha-2a or -2b does not induce sickness behavior in Lewis rats. Psychoneuroendocrinology 31, 1289-1294. 68. Luheshi, G. N., Bluthé, R. M., Rushforth, D., Mulcahy, N., Konsman, J. P., Goldbach, M. and Dantzer, R. (2000). Vagotomy attenuates the behavioural but not

the pyrogenic effects of interleukin-1 in rats. Auton. Neurosci. 85, 127-132. 69. Macêdo, D. S., Araújo, D. P., Sampaio, L. R., Vasconcelos, S. M., Sales, P. M., Sousa, F. C., Hallak, J. E., Crippa, J. A. and Carvalho, A. F. (2012). Animal models of prenatal immune challenge and their contribution to the study of schizophrenia: a systematic review. Braz. J. Med. Biol. Res. 45, 179-186. 70. MacEwan, D. J. (2002). TNF receptor subtype signalling: differences and cellular consequences. Cell. Signal. 14, 477-492. 71. Magrone, T. and Jirillo, E. (2012). Mechanisms of neutrophil-mediated disease: innovative therapeutic interventions. Curr. Pharm. Des. 18, 1609-1619. 72. Malick, A., Jakubowski, M., Elmquist, J. K., Saper, C. B. and Burstein, R. (2001).A neurohistochemical blueprint for pain-induced loss of appetite. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9930-9935. 73. Marquette, C., Linard, C., Galonnier, M., Van Uye, A., Mathieu, J., Gourmelon, P. and Clarençon, D. (2003). IL-1B, TNFa and IL-6 induction in the rat brain after partial-body irradiation: role of vagal afferents. Int. J. Radiat. Biol. 79, 777-785. 74. Matsumoto, T., Shiva, D., Kawanishi, N., Kato, Y., Woods, J. A. and Yano, H. (2008a). Salmonella administration induces a reduction of wheel-running activity via a TLR5-, but not a TLR4, dependent pathway in mice. Exerc. Immunol. Rev. 14, 38-50. 75. Matsumoto, T., Takahashi, H., Shiva, D., Kawanishi, N., Kremenik, M. J., Kato, Y. and Yano, H. (2008b). The reduction of voluntary physical activity after poly I:C injection is independent of the effect of poly I:C-induced interferon-beta in mice. Physiol. Behav. 93, 835-841. 76. Medvedev, A. E., Blanco, J. C., Qureshi, N. and Vogel, S. N. (1999). Limited role of ceramide in lipopolysaccharide-mediated mitogen-activated protein kinase activation, transcription factor induction, and cytokine release. J. Biol. Chem. 274, 9342-9350. 77. Natorska, J. and Plytycz, B. (2005). Strain-specific differences in modulatory effects of morphine on peritoneal inflammation in mice. Folia Biol. (Krakow) 53, 189-195. 78. Newton, K. and Dixit, V. M. (2012). Signaling in innate immunity and inflammation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 4, 1-19.. 79. OʼConnor, J. C., André, C., Wang, Y., Lawson, M. A., Szegedi, S. S., Lestage, J., Castanon, N., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (2009a). Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha mediate the upregulation of indoleamine 2,3-dioxygenase and the induction of depressive-like behavior in mice in response to bacillus Calmette-Guerin. J. Neurosci. 29, 4200-4209. 80. OʼConnor, J. C., Lawson, M. A., André, C., Moreau, M., Lestage, J., Castanon, N., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (2009b). Lipopolysaccharide-induced depressive-like behavior is mediated by indoleamine



2,3-dioxygenase activation in mice. Mol. Psychiatry 14, 511-522. 81. Palin, K., Bluthé, R. M., McCusker, R. H., Moos, F., Dantzer, R. and Kelley, K. W. -induced sickness behavior in mice with functional 55 kD TNF receptors is blocked by central IGF-I. J. Neuroimmunol. 187, 55-60. 82. Palin, K., McCusker, R. H., Strle, K., Moos, F., Dantzer, R. and Kelley, K. W. (2008). Tumor necrosis factor-alpha-induced sickness behavior is impaired by central administration of an inhibitor of c-jun N-terminal kinase. Psychopharmacology (Berl.) 197, 629-635. 83. Palin, K., Bluthé, R. M., McCusker, R. H., Levade, T., Moos, F., Dantzer, R. and Kelley, K. W. (2009). The type 1 TNF receptor and its associated adapter protein, FAN, are required for TNFalpha-induced sickness behavior. Psychopharmacology (Berl.) 201, 549-556. 84. Park, S. E., Dantzer, R., Kelley, K. W. and McCusker, R. H. (2011a). Central administration of insulin-like growth factor-I decreases depressive-like behavior and brain cytokine expression in mice. J. Neuroinflammation 8, 12. 85. Park, S. E., Lawson, M., Dantzer, R., Kelley, K. W. and McCusker, R. H. (2011b). Insulin-like growth factor-I peptides act centrally to decrease depression-like behavior of mice treated intraperitoneally with lipopolysaccharide. J. Neuroinflammation 8, 179. 86. Paul, S., Ricour, C., Sommereyns, C., Sorgeloos, F. and Michiels, T. (2007). Type I interferon response in the central nervous system. Biochimie 89, 770-778. 87. Pecchi, E., Dallaporta, M., Jean, A., Thirion, S. and Troadec, J. D. (2009). Prostaglandins and sickness behavior: old story, new insights. Physiol. Behav. 97,279-292. 88. Pifer, R. and Yarovinsky, F. (2011). Innate responses to Toxoplasma gondii in mice and humans. Trends Parasitol. 27, 388-393. 89. Piontkewitz, Y., Arad, M. and Weiner, I. (2012). Tracing the development of psychosis and its prevention: what can be learned from animal models. Neuropharmacology 62, 1273-1289. 90. Plata-Salamán, C. R., Ilyin, S. E., Gayle, D. and Flynn, M. C. (1998). Gram-negative and gram-positive bacterial products induce differential cytokine profiles in the brain: analysis using an integrative molecular-behavioral in vivo model. Int. J. Mol. Med. 1,387-397. 91. Plattner, F., Yarovinsky, F., Romero, S., Didry, D., Carlier, M. F., Sher, A. and Soldati-Favre, D. (2008). Toxoplasma profilin is essential for host cell invasion and TLR11-dependent induction of an interleukin-12 response. Cell Host Microbe 3, 77-87. 92. Quan, N. and Banks, W. A. (2007). Brain-immune communication pathways. Brain Behav. Immun. 21, 727-735.

93. Raedler, T. J. (2011). Inflammatory mechanisms in major depressive disorder. Curr. Opin. Psychiatry 24, 519-525. 94. Raison, C. L. and Miller, A. H. (2011). Is depression an inflammatory disorder? Curr. Psychiatry Rep. 13, 467-475. 95. Raison, C. L., Demetrashvili, M., Capuron, L. and Miller, A. H. (2005). Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs 19, 105-123. 96. Raison, C. L., Borisov, A. S., Majer, M., Drake, D. F., Pagnoni, G., Woolwine, B. J., Vogt, G. J., Massung, B. and Miller, A. H. (2009). Activation of central nervous system inflammatory pathways by interferon-alpha: relationship to monoamines and depression. Biol. Psychiatry 65, 296-303. 97. Relja, B., Schwestka, B., Lee, V. S., Henrich, D., Czerny, C., Borsello, T., Marzi, I. and Lehnert, M. (2009). Inhibition of c-Jun N-terminal kinase after hemorrhage but before resuscitation mitigates hepatic damage and inflammatory response in male rats. Shock 32, 509-516. 98. Sakata, A., Ochiai, T., Shimeno, H., Hikishima, S., Yokomatsu, T., Shibuya, S., Toda, A., Eyanagi, R. and Soeda, S. (2007). Acid sphingomyelinase inhibition suppresses lipopolysaccharide-mediated release of inflammatory cytokines from macrophages and protects against disease pathology in dextran sulphate sodiuminduced colitis in mice. Immunology 122, 54-64. 99. Schäfers, M. and Sorkin, L. (2008). Effect of cytokines on neuronal excitability. Neurosci. Lett. 437, 188-193. 100. Sheng, R., Xu, X., Tang, Q., Bian, D., Li, Y., Qian, C., He, X., Gao, X., Pan, R., Wang, C. et al. (2009). Polysaccharide of radix Pseudostellariae improves chronic fatigue syndrome induced by poly I:C in mice. Evid Based Complement. Alternat. Med. 2011, 840516. 101. Simen, B. B., Duman, C. H., Simen, A. A. and Duman, R. S. (2006). TNFa signaling in depression and anxiety: behavioral consequences of individual receptor targeting. Biol. Psychiatry 59, 775-785. 102. Srinivasan, D., Yen, J. H., Joseph, D. J. and Friedman, W. (2004). Cell type-specific interleukin-1beta signaling in the CNS. J. Neurosci. 24, 6482-6488. 103. Tancredi, V., DʼArcangelo, G., Grassi, F., Tarroni, P., Palmieri, G., Santoni, A. and Eusebi, F. (1992). Tumor necrosis factor alters synaptic transmission in rat hippocampal slices. Neurosci. Lett. 146, 176-178. 104. Teeling, J. L., Felton, L. M., Deacon, R. M., Cunningham, C., Rawlins, J. N. and Perry, V. H. (2007). Sub-pyrogenic systemic inflammation impacts on brain and behavior, independent of cytokines. Brain Behav. Immun. 21, 836-850. 105. Teeling, J. L., Cunningham, C., Newman, T. A. and Perry, V. H. (2010). The effect of non-steroidal anti-inflammatory agents on behavioural changes and cytokine production following systemic inflammation:



Implications for a role of COX-1. Brain Behav. Immun. 24, 409-419. 106. Van Dam, A. M., Bol, J. G., Gaykema, R. P., Goehler, L. E., Maier, S. F., Watkins, L. R. and Tilders, F. J. (2000). Vagotomy does not inhibit high dose lipopolysaccharide-induced interleukin-1B immunoreactivity in rat brain and pituitary gland. Neurosci. Lett. 285, 169-172. 107. Viviani, B., Bartesaghi, S., Gardoni, F., Vezzani, A., Behrens, M. M., Bartfai, T., Binaglia, M., Corsini, E., Di Luca, M., Galli, C. L. et al. (2003). Interleukin-1beta enhances NMDA receptor-mediated intracellular calcium increase through activation of the Src family of kinases. J. Neurosci. 23, 8692-8700. 108. Viviani, B., Gardoni, F. and Marinovich, M. (2007). Cytokines and neuronal ion channels in health and disease. Int. Rev. Neurobiol. 82, 247-263. 109. Wan, W., Janz, L., Vriend, C. Y., Sorensen, C. M., Greenberg, A. H. and Nance, D. M. (1993). Differential induction of c-Fos immunoreactivity in hypothalamus and brain stem nuclei following central and peripheral administration of endotoxin. Brain Res.Bull. 32, 581-587. 110. Wang, J., Dunn, A. J., Roberts, A. J. and Zhang, H. (2009). Decreased immobility in swimming test by homologous interferon-alpha in mice accompanied with increased cerebral tryptophan level and serotonin turnover. Neurosci. Lett. 452, 96-100. 111. Watkins, L. R., Wiertelak, E. P., Goehler, L. E., Mooney-Heiberger, K., Martinez, J., Furness, L., Smith,

K. P. and Maier, S. F. (1994). Neurocircuitry of illness-induced hyperalgesia. Brain Res. 639, 283-299. 112. Wheeler, D., Knapp, E., Bandaru, V. V., Wang, Y., Knorr, D., Poirier, C., Mattson, M. P., Geiger, J. D. and Haughey, N. J. (2009). Tumor necrosis factor-alphainduced neutral sphingomyelinase-2 modulates synaptic plasticity by controlling the membrane insertion of NMDA receptors. J. Neurochem. 109, 1237-1249. 113. Yarovinsky, F., Zhang, D., Andersen, J. F., Bannenberg, G. L., Serhan, C. N., Hayden, M. S., Hieny, S., Sutterwala, F. S., Flavell, R. A., Ghosh, S. et al. (2005). TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein. Science 308, 1626-1629. 114. Yirmiya, R. (1996). Endotoxin produces a depressive-like episode in rats. Brain Res.711, 163-174. 115. Yirmiya, R. and Goshen, I. (2011). Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav. Immun. 25, 181-213.

Documents

ZZ ,W b P)Z E 7 7>7D^ > Z'7^7 - WordPress.com...Blood-borne cytokines initiate a cytokine response from vascular endothelial cells that form the blood–brain barrier (BBB). Cytokines