ZABURZENIA OCZYSZCZANIA DRZEWA OSKRZELOWEGO .- oczyszczanie śluzowo-rzęskowe Odpowiedź swoista

ZABURZENIA OCZYSZCZANIA DRZEWA OSKRZELOWEGO

Andrzej Pogorzelski

Instytut Grulicy i Chorb PucOddzia Terenowy w Rabce-Zdrj

Klinika Pneumonologii i Mukowiscydozy

Samodzielna Pracownia Endoskopii

6-12 l/min. - objto wdychanego powietrza (MVV 120-150 l)

- drobnoustroje- alergeny- zanieczyszczenia

Mechanizmy odpornociowe ukadu oddechowego

Wrodzone nieswoiste- filtracja przepywowa- czynniki sekrecyjne- komponenty komrkowe - bariera anatomiczna

- oczyszczanie luzowo-rzskowe

Odpowied swoista

Oczyszczanie luzowo-rzskowe

Funkcja barierowa: - poczenia midzykomrkowe- warstwa luzowa- czynniki przeciwdrobnoustrojowe- eskalator luzowo-rzskowy

rzski fakty

- 200-300 na jednej komrce urzsionej- dugo:

tchawica: 6-7 mo. VII-rzdu: 3,6 m

- rednica: 0,25 m- 109 na cm2

- dusze i gciej upakowane w duych oskrzelach- komrki urzsione : komrki kubkowe = 5 : 1

LOKALIZACJEukad oddechowy

ucho rodkowezatoki przynosowe

przewd najdrzajajowdwycika komr mzgu

ruch rzsek - fakty- czsto ruchu: 8-15 Hz, r. 121 Hz

nos i tchawica: 12 Hz oskrzeliki: 8 Hzdoroli: 11,5 Hz dzieci: 13 Hz

- szybko transportu luzowo-rzskowego20 30 mm/min0,5 mm/s

- skuteczno transportu liniowo zalena od czstoci ruchu

- zmienny - synchroniczny / sekwencyjny- metachronalny (rnica fazy ruchu)

Gel-on-Liquid Gel-on-Brush

mucyny w PCL: muc-1, muc-4, muc-16glikoproteiny

Burgoyne T. i wsp.: Characterizing the Ultrastructure of Primary Ciliary Dyskinesia Transposition Defect Using Electron TomographyCytoskeleton 2014; 71:294-301

Marshall W.F. The cell biological basis of ciliary diseaseJ Cell Biol. 2008;180(1):17-21

Powikszenie x 94 000

Rami dyneinowe zewntrzne: 2-3 acuchy cikie (400-500 kDa) DNAH5 acuch ciki 2-4 acuchy rednie (45-110 kDa) DNAI1 acuch redni IC78co najmniej 8 acuchw lekkich (8-55 kDa)

Gen Cz rzski Defekt ultrastruktury

DNAH5 acuch ciki dynein brak ODA

DNAH11 acuch ciki dynein Norma

DNAI1 auchy porednie dynein brak ODA

DNAI2 auchy porednie dynein brak ODA

DNAL1 acuchy lekkie dynein brak ODA

RSPH4A biaka gw promieni centralnych brak centralnej pary mikrotubul

RSPH9 biaka gw promieni centralnych brak centralnej pary mikrotubul

DNAAF3 (PF22) biaka skadajce brak ODA

KTU (PF13, DNAAF2)

biaka skadajce brak ODA i IDA

DNAAF1 (ODA7, LRRC50)

biaka skadajce brak ODA i IDA

CCDC103 biaka skadajce brak ODA

TXND3 rodzina tioredoksyny czciowy brak ODA

CCDC39 Nieprawidowa organizacja

CCDC40

wrodzone defekty ultrastruktury

Ramiona dyneinowe

cakowity lub czciowy brak obu ramion

cakowity lub czciowy brak IDA

cakowity lub czciowy brak ODA

skrcenie

Promienie centralne

cakowity brak

brak gw promieni

Transpozycja mikrotubul

defekty ultrastruktury

dezorientacja rzsek

aplazja

brak wiza neksynowych

wady ciaek podtawnych

agenezja mikrotubul

prawidowa ultrastruktura, zaburzona funkcja

luz oskrzelowy

wyapuje mikroorganizmy i wdychane czstkiS.a., H.i., P.a., S.pn., B.c.

magazynuje i chroni przed utrat wody

transportuje:enzymydefensynykolektynyantyproteazyimmunoglobuliny

Skanujcy laserowy mikroskop konfokalny; czerwony mucyny, zielony - DNA

Hypertonic Saline in Treatment of Pulmonary Disease in Cystic FibrosisThe Scientific World JournalVolume 2012 (2012)

PCD SCD CF POChP ASTMA

etiologiadefekt genetyczny

odwracalne uszkodzenie rzsek przez infekcj lub czynniki toksyczne

defekt biaka CFTR

wieloczynni-kowa,palenietytoniu !

wieloczynni-kowa,atopia, nadreaktyw-no

podst. przyczyna zaburze klirensu

wrodzonezaburzeniaruchomoci rzsek

odwracalne zaburzenia ruchomoci rzsek

odwodnienie luzu prowadzcedo wzrostu jego lepkoci zmniejszenie gruboci PCL zaburzajce ruchomo rzsek

metaplazja i hiperplazjakomrek kubkowych, przerost gruczow l. hypersekrecjamucyn

metaplazja komrek kubkowych, hypersekrecjamucyn, zwenie oskrzeli, korki luzowe

Zaburzenia oczyszczania drzewa oskrzelowego

zaburzenia klirensuluzowo-rzskowego

nieprawidowa budowa i czynno

rzsek

zmiany iloci, skadu i wasnoci

luzu oskrzelowego

zaburzenia transportu jonowego, uwodnienia

i gruboci PCL

zaburzenia dronoci drg oddechowych

Zaburzenia czynnoci rzsek prowadz do wielonarzdowej choroby z szerokim spektrum objaww chorobowych i ich zaawansowania.

Zaburzenia funkcjonowania eskalatora luzowo-rzskowego prowadz do przewlekego zakaenia zarwno grnych jak i dolnych drg oddechowych, wywoujcego klasyczne objawy: przewleky kaszel i nieyt nosa oraz jego zatkanie, przewleke zapalenie ucha rodkowego i niedosuch

zaburzenie klirensu luzowo-

rzskowego

mutacja genu rzskowego

dysfunkcja rzsek

zastj luzu

kolonizacja bakteryjna

zapalenie (neutrofilowe)

czynniki ciliostatyczne

uszkodzenia cian oskrzeli

rozstrzeniezaburzenia

czynnoci pucniewydolno oddechowa

PATOGENEZA choroby puc w PCD

PCD obraz kliniczny

OKRES NOWORODKOWY

situs inversus (20-25%)

przewleky katar

zaburzenia oddychaniamimo porodu w terminie

heterotaksja

polisplenia

asplenia

wrodzone wady serca

Wikszo chorych z PCD ma wywiad problemw oddechowych w okresie noworodkowym tachypnoe kaszel hipoksemiaprzypisywane: zapaleniu puc przejciowemu tachypnoe zespoom aspiracyjnym

PCD obraz kliniczny

DZIECISTWO

przewleky kaszel

Przewleky katar lub zatkanie nosa

nawrotowe, ostre zap. ucha lub przewleke zap. wysikowe

wyciek z ucha

niedosuch

przewleky kaszel (zwykle wilgotny)

odkrztuszanie plwociny

palce paeczkowate (zwykle u starszych

z rozstrzeniami)

zaburzenia wydolnoci (pojawiaj si u starszej modziey lub dorosych)

PCD obraz kliniczny

DOROLI przewleke zapalenie

zatok polipy nosa rozstrzenie oskrzeli trudna/atypowa

astma niepodno mska osabienie podnoci

kobiet / cie ektopowe

Czste (> 60% of chorych)

przewleky, produktywny kaszel

nawracajce zap. puc

zaburzenia wentylacji

(u 20%-60% chorych)

situs inversus

PCD metody diagnostyczne

TESTY SCREENINGOWE

test sacharynowy - historia

stenie NO w powietrzu wydychanym z nosa

TEST DIAGNOSTYCZNE

mikroskopia wietlna (czsto i kinetyka ruchu rzsek)

mikroskopia elektronowa (ultrastruktura rzsek)

hodowle komrkowe

diagnostyka molekularna

redni wiek rozpoznania ok. 4 lat, chocia wikszo chorych ma objawy od urodzenia

podatno na zakaenia moe by znacznie ograniczona po wczesnym rozpoznaniu

PCD zdrowi P

54,5 (5-269) 663 (322-1343) < 0,001

64 ( 36,6) 759 (145,8) < 0,0001

13,7 (6,8-27,8) 223,7 (175,5-285,2) < 0,05

59,6 ( 12,2) 505,5 ( 66,8) < 0,001

49 (34-64) 639 (422-890) < 0,01

142 ( 42) 908 ( 33)

zaburzenia klirensuluzowo-rzskowego

nieprawidowa budowa i czynno

rzsek

zmiany iloci, skadu i wasnoci

luzu oskrzelowego

zaburzenia transportu jonowego, uwodnienia

i gruboci PCL

zaburzenia dronoci drg oddechowych

Leczenie zaburze klirensu luzowo-rzskowego

Klirens luzowy u chorych na CF i po inhalacji 7% NaCl

Figure 3.

Morgan KS, Donnelley M, Paganin DM, Fouras A, et al. (2013) Measuring Airway Surface Liquid Depth in Ex Vivo Mouse Airways by X-Ray Imaging for the Assessment of Cystic Fibrosis Airway Therapies. PLoS ONE 8(1): e55822. doi:10.1371/journal.pone.0055822http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055822

http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055822

Elkins M et al. N Engl J Med 2006;354:229-240

Zmiany wartocibezwzgldnychFVC (cz A)

i FEV1 (cz B)

DBRCT, 48 tyg.

164 chorych, >6 r..

2x dz. inhalacje 4 ml7% lub 0,9%NaCl

uatwienie odkrztuszania

zmniejszenie czstoci kaszlu

poprawa oddychania

zmniejszenie mczliwoci

Dzikujemy za uwag