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XXVIII Curso Avanzado de Oncología Médica
Controversias en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello
Miguel Pastor Borgoñón Servicio de Oncología Médica.
Hospital La Fe. Valencia
El Escorial, 16 de junio de 2016
Chemoradiotherapy and Systemic Therapy in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN)
Jan B. Vermorken, MD, PhD Department of Medical Oncology
Antwerp University Hospital Edegem, belgium
XXVIII Curso Avanzado de Oncologia Medica, El Escorial June 16, 2016
Outline of Presentation Important recent findings
Multidisciplinary decision making
Systemic treatment in LA-SCCHN
- concurrent chemoradiotherapy (CCRT)
- Bioradiotherapy (BRT) with cetuximab
- Sequential chemotherapy (ICT→CCRT or BRT)
Systemic therapy in R/M-SCCHN
Conclusions
Important Recent Findings
HPV is a risk factor for OPC (a growing epidemic)
Tumor HPV single strongest predictor of survival (OPC)
EGFR is a second prognostic marker
Anti-EGFR medication is getting major attention
Expanded role of chemotherapy (CCRT, ICT)
Revival of immunology/immunotherapy
Improved irradiation techniques available (IMRT)
New imaging techniques available (PET)
Quality of life of survivors is getting more attention
The 3-year rates of overall survival were 93.0% (95% CI, 88.3 to 97.7) in the low-risk group, 70.8% (95% CI, 60.7 to 80.8) in the intermediate-risk group, and 46.2% (95% CI, 34.7 to 57.7) in the high-risk group.
Ang K et al. N Engl J Med 2010;361:24-35
The Prognostic Significance of Human Papillomavirus in OPC
Treatment of HPV Positive OPC
No guidelines (NCCN) Proposed strategies
A. The use of induction chemotherapy - OPC chemosensitive → predicts outcome - HPV+ subset of OPC often high N stage B. Treatment deintensification* - Reduced RT dose (ECOG 1308; Quarterback trial)1,2 - RT alone, rather than CCRT (ADEPT trial)3 - BRT with cetuximab (RTOG 1016; TROG 12.01, De-
escal) *Candidates for that seems most likely T1-3 and N0-2a stage disease (Quon & Forastiere, 2013)
1 Stage III-IVB resectable HPVOPC: 3x TCE, when CR-54Gy/27 fr, when PR/SD-69.3 Gy/33fr 2Stage III and IV HPVOPC: 3x TPF, when CR/PR randomization between 56 Gy and 70 Gy, when NR standard CCRT
3TORS for T1-4a, N+ (ECE+) HPVOPC, negative margins: RT vs CCRT with cisplatin
E1308: Phase II Study Schema
Cisplatin 75mg/m2 D1 Paclitaxel 90mg/m2
D1,8,15 Cetuximab 250mg/m2
D1,8,15 Q 21 days for 3 cycles
R E S P O N S E
CLINICAL CR Low dose IMRT 54Gy/27fx* +
Cetuximab weekly
CLINICAL PR /SD Full dose IMRT 69.3Gy/33fx* +
Cetuximab weekly
Induction Chemotherapy
Concurrent Chemoradiation
Eligibility
• OPSCC • HPV ISH +
and / or p16+
• Stage III, IVA,B
Cmelak et al. ASCO 2014
Low dose: 2-yr PFS= 80%
High dose: 2-yr PFS= 65%
Concurrent cetuximab and a lower dose of definitive radiation can be successfully used in complete responders to induction
chemotherapy.
Cmelak et al. ASCO 2014
Prognostic Significance of EGFR Expression in SCCHN
High levels of EGFR and TGFα result in reduced disease-free and overall survival
EGFR TGFα
Low
Medium
High p=0.0001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Prop
ortio
n su
rviv
ing
with
NED
0 1 2 3 4 5 6 Years after surgery
p=0.0001
Low
Medium
High
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Prop
ortio
n su
rviv
ing
with
NED
0 1 2 3 4 5 6 Years after surgery
Grandis et al, 1998
Surgery Radiotherapy
Chemotherapy Immunotherapy
Combination therapy
Patient management
Diagnosis and Treatment of SCCHN: A Multidisciplinary Challenge
Postoperative treatment
Imaging of response
Prognostic markers Diagnostic markers
Efficacy Quality of life
Decision Making during MDT Meetings. SCCHN patients
Disease factors (e.g. site, stage, biology [HPV, EGFR], specific risk factors for locoregional or distant relapse) Patient factors (e.g. age, sex, performance status, nutritional status, comorbid chronic disease, oral health, lifestyle habits, socio-economic status) Treatment factors (surgery, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy) What do patients want?
Facts on Induction Chemotherapy (ICT) 2016
Optimal drug delivery: high response rates: transient toxicity1
Improves nutritional status and performance status
Has an established role in organ preservation strategies
No compromise of subsequent RT or surgery2
Response to ICT predicts response to RT3
Is an early systemic treatment of occult disease
Wayne State University PF regimen → OS benefit (MACH-NC)
PF + taxane (TPF) proved to be more efficacious4-6
1Decker et al, Cancer 1983; 2First generation LP trials (Lefebvre et al, 2006); 3Ensley et al, Cancer 1984; 4 Vermorken et al, NEJM 2007, 5Posner et al, NEJM 2007; 6Pointreau et al, JNCI 2000
Treatment Strategies in Locoregionally Advanced SCCHN
Surgery → adjuvant RT or concurrent CRT (CCRT)1
Definitive CCRT (planned or optional surgery [PS or OpS])1*
Altered fractionation radiotherapy (PS or OpS)2* Hypoxic modification of radiotherapy (PS or OpS)3*
Definitive RT + cetuximab (BRT; with PS or OpS)
Induction CT → definitive local therapy (RT, CCRT, BRT)
1MACH-NC meta-analysis; 2MARCH meta-analysis; 3DAHANCA meta-analysis (*all 3 approaches have level IA evidence)
CRT= chemoradiation with cisplatin; BRT= bioradiation
Clinical Practice Guidelines for Patients with Locoregionally Advanced SCCHN
Standard options
Level of evidence
Grade of recommendation
Surgery → RT or CCRT I A
Concomitant CT and RT* I A
Cetuximab plus RT II B
CCRT or ICT → RT for organ preservation
II A
ICT → CCRT (sequential therapy)
Still under evaluation
*in case of mutilating surgery and in nonresectable disease ; Cisplatin dose: 100 mg/m2 x3 during CF-RT Gregoire V et al, Ann Oncol 2010: 21 (suppl 5): VI84-VI86
Standard Treatment Options in R/M-SCCHN (2016)
Resectable disease - Surgery at all times if possible - Postop RT or CCRT (if not complete) 1
Nonresectable disease - RT or CCRT (if no organ dysfunction/morbidiy) 1
Recurrent/Metastatic disease - PF+cetuximab (in fit pts, performance status 0 or 1)2,3 - Single drug therapy with MTX, taxane or cetuximab
(PS2)3 - Best supportive care only (PS3) 2,3
1Strojan et al. Head & Neck- DOI 10.1002/hed.23542; 2Gregoire V et al, Ann Oncol 2010: 21 (suppl 5): VI84-VI86; 3NCCN Guidelines
Enfermedad metastásica y recidivada Definición del problema
Metastásico
Recidiva
2º tumor
Loco-regional
Valoración de tratamiento radical
No RT previa RT previa
CIR +/- ReRT +/- QT Re-RT +/- QT CIR +/- RT +/- QT RT +/- QT
Resecable No resecable Resecable No resecable
TRATAMIENTO COMO R/M INCLUSION EN ENSAYOS CLINICOS
1º diagnóstico
Enfermedad localizada
• Cetuximab weekly until progression or unacceptable toxicity
Control arm (EXTREME) (6 cycles every 3 weeks ) Cisplatin: 100 mg/m2 iv
5FU: 4000 mg/m2 during 96h in continuous infusion
Cetuximab: 400 mg/m2 iv (loading dose), then 250 mg/m2 iv
• Cetuximab every 2 weeks until progression or unacceptable toxicity
Experimental arm (TPEx) (4 cycles every 3 weeks ) Cisplatine: 75 mg/m2 iv Docetaxel: 75 mg/m2 iv
Cetuximab: 400 mg/m2 iv (loading dose), then 250 mg/m2 iv
+ G CSF after each cycle
SCCHN R/M 1st line (N = 416)
Age < 71 y PS < 2 Previous:
cddp < 300mg/m2 anti-EGFR > 1y
R
TPExtreme TRIAL - GORTEC 2014-01 PI: J Guigay
Phase II (R 1:1)
Minimization on : PS
Metastatic status, Previous
cetuximab Country
Primary objective: OS Ancillary studies: QOL, cost-effectiveness, p16 / HPV tumor status
Algoritmo terapéutico (fuera de ensayo clínico) – SEOM/TTCC
Buen PS No comorbilidad
No CDDP Regular PS
Comorbilidad
1ª línea: CDDP-5FU-Cet
2ª línea: Taxol-Cet
(fuera indicación)
Otras opciones: MTX / Otros
1ª línea: Taxol-Cet
(fuera indicación)
2ª línea: Cetuximab
ó MTX
Otras opciones: MTX / Otros
Tratamiento de soporte
Other Novel Targeted Agents in SCCHN
Anti-angiogenesis VEGF VEGFR
Integrin inhibitors
Histone deacetylase inhibitors
PI3K/Akt/mTOR
Proteasome inhibitors
IGFR inhibitors
SRC inhibitors
Role of Immunotherapy in R/M-SCCHN
Immunomodulators have shown ability to enhance the ADCC of cetuximab and to potentiate the effect of CT Adoptive cell therapy Therapeutic vaccines Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 check-point inhibitors may activate T-cell activation Pairing PD-1 and PD-L1 allows cancers to evade the host immune system. PD-1/PD-L1 blockage leads to T-cell-based immune responses.
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué consideramos tumores de Cabeza y
Cuello?
Definición anatómica Definición histológica Definición etiológica Definición funcional
Cáncer de cabeza y cuello
Definición del problema
Definición anatómica Definición histológica Definición etiológica Definición funcional Comité de tumores de cabeza y cuello
ORL Cirugía Máxilofacial
Onco RT Onco Médica Radiología Anatomía Patológica...
Dermatología Neurocirugía...
Cáncer de cabeza y cuello
Definición del problema
EN LA PRACTICA:
Carcinoma epidermoide de laringe, hipofaringe, orofaringe y cavidad oral (y
nasofaringe) Con mucha frecuencia ligado a consumo de
tabaco y alcohol
Quizás más del 80 % de los casos
Cáncer de cabeza y cuello
Definición del problema
Quimioterapia • Monoquimioterapia • Poliquimioterapia
• Dobletes • Tripletes
• Nuevos fármacos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué es tratamiento sistémico?
Tratamientos sistémicos
Tratamientos “biológicos”
• Inhibidores EGFR • Anticuerpos Monoclonales • Inhibidores TK
• Antiangiogénicos • Otros
• Inmunoterapia
Mecanismos de acción radicalmente distintos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué es tratamiento sistémico?
En Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC) No hay tratamiento curativo con sólo QT Es un elemento integrado dentro del tratamiento
curativo (RT / CIR) Neoadyuvante Concomitante Adyuvante
Y es el tratamiento paliativo en enfermedad no susceptible de tratamiento curativo
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué es tratamiento sistémico?
El tratamiento sistémico podría:
Ayudar a las armas locales a alcanzar el objetivo de curación Reducir la toxicidad / mutilación de CIR y RT Facilitar la conservación de órgano / función Reducir el fracaso a distancia
Ser el tratamiento de la enfermedad incurable (no susceptible
de tratamiento local)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Situación actual Dónde estamos
Porqué estamos donde estamos Hacia dónde vamos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Dónde estamos?
La QT tiene un papel establecido en la estrategia terapéutica de numerosas patologías tumorales
Es un tumor quimiosensible (más que muchos otros) Elevado porcentaje de respuestas Aún más elevado en
poliquimioterapia contexto neoadyuvante
Un porcentaje significativo puede ser Respuesta Completa
En la estrategia curativa de los TTCC Su papel no está claro Para algunos directamente no tiene papel
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
La paradoja del tratamiento sistémico
en TTCC
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Dónde estamos?
Es un tumor quimiosensible (más que muchos otros) Es un tumor frecuente
El papel de la QT es criticado Las estrategias de integración siguen siendo objeto de debate Hay pocas cosas claramente establecidas
Los resultados del tratamiento no son buenos (supervivencia,
toxicidad, calidad de vida) Sigue utilizándose (y mucho)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Integración multidisciplinar
Tratamiento curativo (aislado) DESCARTADO Tumores irresecables
Neoadyuvancia CUESTIONADO Concomitancia ACEPTADO
Adyuvancia al tratamiento local Tratamiento aislado DESCARTADO Concomitancia ACEPTADO
Conservación de órgano Neoaduyancia ACEPTADO Concomitancia CUESTIONADO
Tratamiemto paliativo (aislado) ACEPTADO
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Enfermedad de carácter local Área anatómicamente compleja Área funcionalmente importante
Diseminación fundamentalmente linfática Escasa incidencia de metástasis a distancia
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Papel fundamental del tratamiento local Técnicamente difícil Funcionalmente mutilante
Tumor quimiosensible
Necesidad de tratamientos de combinación
Resultados controvertidos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Enfermedad heterogénea Localización Comportamiento clínico
Pacientes heterogéneos Diferencias geográficas Factores de confusión (HPV)
Errores y dificultades metodológicas
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Importante evolución técnica de las armas terapéuticas (RT...)
Variabilidad intercentros (CIR, RT) Dificultad para definir criterios uniformes
(resecabilidad)
Elevada toxicidad Dificultades para valoración de la calidad de vida
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Ensayos clínicos Difíciles de interpretar Difíciles de comparar Difíciles de reproducir
Pocos fármacos nuevos, poco interés de los promotores Dificultades para realizar investigación de calidad Poca aceptación de los resultados, tanto si son positivos
como negativos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Estadios I-II Máxima eficacia (curación) con mínima toxicidad Disminuir la incidencia de 2º tumores
Estadios III-IV Incrementar supervivencia
Control locorregional Reducción de metástasis a distancia
Preservación de órganos ( “función”) Disminuir toxicidad
Enfermedad metastásica/recidivada Incrementar respuestas Incrementar supervivencia Incrementar control sintomático Incrementar calidad de vida
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Ensayos Fase II sí hay quimiosensibilidad
Ensayos fase III no mejora la supervivencia
Metaanálisis diferencias significativas QT/RT QT de inducción con CDDP
Nuevos ensayos fase III resultados dispares
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Años 70’s: identificación de citostáticos activos Utilidad como tratamiento paliativo Altas tasas de respuesta como tratamiento neoadyuvante No claro aumento de supervivencia
Años 80’s: Ensayos aleatorizados QT neoadyuvante (QTI)
Quimiosensibilidad se correlaciona con radiosensibilidad El retraso del tratamiento local no compromete la supervivencia Disminuye la incidencia de metástasis No mejora ni la supervivencia ni el control locorregional Es eficaz en las estrategias de preservación (laringe)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Años 90’s: papel de la QT / RT concomitante Aumento el control locorregional y la supervivencia Aumenta los efectos secundarios agudos y tardíos Mejora la tasa de preservación de órgano Los beneficios son más evidentes en orofaringe, cávum y laringe El aumento del control local conlleva un aumento de las recidivas
metastásicas
Categoría nº ensayos nº pacientes Diferencia (%) p a los 5 años Todos 65 10850 +4% 0,0001 Adyuvante 8 1854 +1% 0,74 Neoadyuvante 31 5269 +2% 0,10 CDDP-5FU 15 2487 +5% 0,01 Otras QT 16 2782 0% 0,91 Concomitante 26 3727 +8% 0,0001
Uso de la QT en TTCC Meta-análisis de Pignon (2000)
Supervivencia global (5 años) para el grupo control: 32% Pignon JP et al. Lancet 2000; 355: 949.
Categoría nº ensayos nº pacientes Diferencia (%) p a los 5 años Todos 65 10850 +4% 0,0001 Adyuvante 8 1854 +1% 0,74 Neoadyuvante 31 5269 +2% 0,10 Concomitante 26 3727 +8% 0,0001
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Años 2000’s: Después del Metanálisis La QT / RT adyuvante aumenta la supervivencia en pacientes de alto
riesgo Cetuximab/RT aumenta la supervivencia en enfermedad localmente
avanzada Cetuximab/PF aumenta la supervivencia en enfermedad avanzada o
recidivada Nuevo interés por la QTI Abordajes ajustados al riesgo HPV como marcador pronóstico (orofaringe)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
El “nuevo” interés por la QTI La RT / QT aumenta la toxicidad
Aguda Tardía Muertes no relacionadas con la neoplasia
El aumento del control local conlleva un aumento de las recidivas a distancia
La adicción de un taxano a la pauta clásica CDDP-5FU conlleva un aumento de la eficacia y un aumento de la supervivencia
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Años 2010’s (por el momento): La QTI/RT-QT no es superior a RT/QT en enfermedad irresecable La QTI seguida de RT es una alternativa a la RT/QT en preservación
de órgano Cetuximab/RT es igual de eficaz (y tóxico) que RT/QT El aumento de las muertes tardías no relacionadas con la neoplasia
compromete la eficacia inicial de la RT/QT
La investigación debe centrarse en grupos de riesgo según factores moleculares (HPV, EGFR,c-MET...)
Ningún otro agente antidiana ha demostrado eficacia Inmunoterapia
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Agentes antidiana Identificación de nuevas dianas Identificación de factores moleculares y/o genéticos de
respuesta, toxicidad o respuesta al tratamiento Desarrollo de nuevas moléculas activas Identificación de nuevas funciones de viejas moléculas Ensayos clínicos con moléculas activas (antiguas o
nuevas) Integración de agentes antidiana en la estrategia de
tratamiento
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Una vez demostrada la quimiosensibilidad Interés en enfermedad curable
Toxicidad de la RT y mutilación de la cirugía Baja curabilidad Conservación de órgano
Interés en enfermedad incurable Cetuximab solo o en combinación Escasos nuevos citostáticos Otros biológicos Inmunoterapia
Interés en La integración multidisciplinar La toxicidad y el soporte Marcadores de respuesta (HPV)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Desarrollo de la QT: muy estancado No fármacos nuevos Escaso interés de los promotores Preguntas ya demasiado estudiadas y aún no respondidas
Desarrollo de tratamientos “biológicos” Metodológicamente más correcto Escasos resultados positivos Actualmente en proceso de estancamiento
Desarrollo de la inmunoterapia Actualmente en curso Centrado en la enfermedad avanzada Pendiente de tener resultados valorables
Take-Home Messages (1) Multidisciplinary teams are essential HPV and EGFR have prognostic importance in SCCHN Patient factors should get major attention in decision making Cytotoxic chemotherapy enhances the efffect of RT (LAHNC)
- Pt-based CCRT has level IA evidence - Cetuximab/RT alternative when CCRT is contra-indicated - ICT → RT a standard option for larynx preservation - Sequential therapy still experimental
TPF is new standard ICT (when indicated)
In R/M SCCHN the PFE regimen is a new standard. Regimens with higher efficacy (and less toxicity) are urgently needed
A plethora of new targeted therapies are in various stages of preclinical and clinical development: how to integrate the active ones is an important goal
Reactivation of immune surveillance by blocking PD1 interaction with its ligands a promising approach for HNC?
Take-Home Messages (2)
Conclusiones
El tratamiento sistémico es parte fundamental de la estrategia terapéutica de los TTCC
Es la herramienta básica en el tratamiento paliativo de los pacientes no susceptibles de tratamiento curativo
Colabora en la estrategia curativa de muchos de los pacientes
Colabora en mejorar las opciones de conservación de órgano
Conclusiones
Debemos mejorar nuestra forma de trabajar con estos pacientes para poder conocer con mayor certeza las mejores opciones de tratamiento
Hay que mejorar el nivel metodológico de nuestros trabajos para obtener resultados fiables que lleven a conclusiones sólidas