標靶藥物治療之注意事項及副作用處置

台大醫院檢驗醫學部/血液腫瘤科

徐思淳醫師

2014年7月12日

CML 標靶藥物

• 第一代

– Imatinib, Glivec (基利克)

• 第二代

– Dasatinib, Sprycel (柏萊)

– Nilotinib, Tasigna (泰息安)

– Bosutinib, Bosulif (台灣未上市)

• 第三代

– Ponatinib, Iclusig (台灣未上市)

標靶藥物的副作用

• 分類

– 血液學副作用

– 非血液學副作用

• 嚴重度分級 （臨床試驗用）

– 第一等：輕微

– 第二等：中度

– 第三等：重度

– 第四等：有生命危險的

– 第五等：死亡

血液學副作用

• 造血功能抑制

– 白血球數目下降 • 中性球數目下降

– 紅血球數目下降

– 血小板數目下降

• 經常在開始用藥的前三個月發生

– 隨著疾病控制進步，漸漸改善

– 少數病人會持續

基利克臨床試驗的血液學副作用

IRIS 臨床試驗 （參與人數：454人）

人數 比率

貧血 Hb <8 g/dL 30 6 %

血小板數目低下 < 50 K/mL 101 19 %

白血球數目低下 < 2000 /mL 115 22 %

中性球數目低下 <1000 /mL 143 27 %

Kantarjian, H. et al. N Engl J Med 2002;346:645-652

血液學副作用發生的原因

慢性期，早期

慢性期，晚期

發病時 治療一個月後 三個月後 白血病細胞

正常幹細胞

血液學副作用是療效！

• 傳統化學治療的骨髓抑制

– 化療藥物傷害正常造血細胞

• 標靶藥物的骨髓抑制

– 標靶藥物專一攻擊白血病細胞

– 正常造血細胞數量不足，才是主因

• 持續使用標靶藥物，隨著白血病細胞數目減少，血球數目會漸漸正常

血液學副作用的處置

• 病患方面

– 按時回診抽血檢查

– 有「容易出血」「發燒」，立刻就醫

• 醫師方面

– 依照副作用的等級調整藥物

– 中度以上：停藥，等待血球數目恢復

– 血球數目恢復後，考慮先行減藥

– 盡量考慮持續使用藥物

– 支持性療法：輸血，白血球生長激素

第二代血液學副作用比較少？

柏萊用於第一線的臨床試驗

中性球數目低下

貧血

血小板數目低下

第二代血液學副作用比較少？

泰息安用於第一線的臨床試驗

血小板數目低下

中性球數目低下

貧血

第二代血液學副作用比較少？

• 柏萊的血液學副作用較基利克稍大

– 壓制多種訊息傳導途徑，骨髓抑制較強

• 泰息安的血液學副作用較基利克稍小

– 嚴重等級的血小板數目低下，仍然稍多

• 目前醫師處方第二代標靶藥物給高危險分數的病人

– 高危險分數的病人，較容易發生血液學副作用

非血液學副作用

• 造血功能抑制之外的副作用

– 全身系統器官組織皆受到影響

– 藥物對於非BCR-ABL的酪胺酸激酶受體仍有作用

• 表現方式

– 各種症狀

– 實驗室數據不正常

• 同類型標靶藥物的副作用多半類似

– 各種副作用的嚴重度不同

基利克的副作用是基準型

• 每種標靶藥物都有基利克擁有的副作用

– 部分項目較基利克輕微

– 部分項目較基利克嚴重

• 使用不同的標靶藥物，若發生同樣的副作用，處置的方式大同小異。

• 因特定副作用換用標靶藥物，換用藥物後，通常不再發生。

• 大部分的副作用，都在治療的早期出現

– 少數過敏症狀，會延遲出現

處理副作用的基本原則

• 向醫師回報

• 醫師依照嚴重程度，決定處理方針

– 第一等級：不一定需要藥物處理

– 第二等級：使用藥物解除症狀

– 第三，四等級：停藥 • 恢復後，減低劑量續用

• 無法續用，則更換藥物

• 可在病友團體聽取病友經驗，修正生活方式，以減少副作用的不適。

– 有時比醫師的建議還好

基利克的常見副作用 任何等級 嚴重

人數 百分比 人數 百分比

水腫 318 60 6 1.1

噁心 293 55 8 1.5

肌肉抽痛 261 49 5 0.9

紅疹 171 32 16 3

腹瀉 152 29 5 0.9

體重增加 137 26 23 4.3

嘔吐 125 23 3 0.6

肌肉酸痛 108 20 1 0.2

關節疼痛 100 19 4 0.8

腹部疼痛 99 19 0 0

疲憊 95 18 2 0.4

胃酸過多 93 17 0 0

全身酸痛 71 13 3 0.6

頭痛 69 13 0 0

皮膚搔癢 46 9 2 0.4

Kantarjian, H. et al. N Engl J Med 2002;346:645-652

基利克還有什麼副作用？

• 黑色素不正常分布

– 通常是消失，也有不正常聚集的案例

– 白斑症

– 髮色灰白化

• 皮膚變薄，容易脫皮

基利克常見副作用的處理

• 水腫

– 以臉部，下肢為大宗

– 隨著一天活動的增加而改善

– 可偶爾使用輕量利尿劑

• 噁心，胃酸

– 原因：基利克的酸度造成對胃黏膜的刺激

– 避免空腹服用基利克

– 用餐時服用，或用餐後服用刺激較小

基利克常見副作用的處理

• 肌肉抽痛，關節疼痛，全身酸痛

– 用藥的前六個月較明顯

– 可使用止痛藥，肌肉鬆弛劑減緩症狀

– 選擇舒適的床墊也有幫助

• 紅疹，皮膚癢

– 類似過敏反應

– 全身都會發生

– 嚴重度通常為1-2等

– 可使用抗組織胺藥物控制

基利克常見副作用的處理

• 腹瀉

– 通常以排便次數增加，或軟便的狀態出現

– 嚴重度通常為1-2等級

– 可使用整腸藥或偶爾使用止瀉藥

– 若發生腸胃炎，必要時可以停藥，待腹瀉停止後，在恢復用藥。

• 黑色素分布異常

– 基利克會抑制黑色素生成

– 注意防曬

第二代標靶藥物的副作用─泰息安

• 較基利克嚴重

– 紅疹

– 肝指數，黃疸指數，胰臟酵素指數上升

– 血糖不耐

– 心血管疾病機率較高

• 較基利克輕微

– 周邊水腫

– 黑色素分布不均（不會變白）

– 腸胃道症狀

第二代標靶藥物的副作用─柏萊

• 較基利克嚴重

– 肋膜積水

– 頭痛

• 較基利克輕微

– 周邊水腫

– 黑色素分布不均（不會變白）

– 腸胃道症狀

– 血中磷離子低下

標靶藥物的心血管副作用發生率 PACE

(2nd Y) ENESTnd(5th Y)

DASASSION(4th

Y)

PON 45/d NIL

600/d

NIL

800/d IM 400/d 100 /d

IM

400/d

Gr. 3/4 Total Total Total Total Total

PAOD 2% 4(1.4%) 5(1.5%) 0 0 0

IHD 6% 11(3.9%) 14(5.1%) 3(1.1%) 10(3.9%) 3(1.2%)

CVA 3% 3(1.1%) 5(1.8%) 1(0.4%) N/A N/A

•PAOD: 周邊動脈阻塞性疾病

•IHD: 缺血性心臟病（心絞痛，心肌梗塞）

•CVA: 腦中風

•PACE研究中，所有等級的心血管副作用發生率> 20%

心血管副作用的預防與處理

• 目前無法預測病人發生心血管副作用的可能性

• 年齡較大，且罹患糖尿病，高血壓，高血脂，或是本來就有缺血性心臟病，腦中風病史的病人即是高危險群。

• 醫師會先考慮治療效果來選擇標靶藥物，若是沒有特殊治療需求（突變，抗藥性）高危險群病人會避免心血管副作用較大的藥物

– 若不得不使用，也會加強追蹤

肋膜積水

標靶藥物發生抗藥性的可能機制

Apperley JF. Lancet Oncol. 2007;8:1018-1029.

食物與藥物的禁忌

• 藥物濃度與治療的影響：

– 上升：療效加強，副作用增加

– 下降：療效減弱，副作用減少

• 泰息安的吸收會因為食物而增加

– 搭配富含油脂的食物，血中藥物濃度會上升到原來濃度的1.5倍

食物的禁忌

• 標靶藥物都是由肝臟解毒酵素「細胞色素 P450 CYP3A4 」代謝，調節CYP3A4的效率，都導致藥物濃度的不穩定

• 誘導CYP3A4，標靶藥物濃度下降

– 烏龍茶

• 抑制CYP3A4，標靶藥物濃度上升

– 葡萄柚（柚子不在內）

– 楊桃

– 人參

藥物禁忌

• 凡是經由CYP3A4代謝的藥物，都會調節標靶藥物的代謝

• 藥物眾多，不及備載，病患就醫時，請提醒醫師自己正在服用標靶藥物。

• 參考網站： (請醫師參考）http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/

• PDF：http://static.medicine.iupui.edu/divisions/clinpharm/content/p450_Table_Oct_11_2009.pdf

穩定的治療是標靶藥物成功的基礎

Chen TC et .al, Int J Clin Pharm. 2014 Feb;36(1):172-81（高雄醫科大學）

規律服藥，四年存活機率：91%

不能規律服藥，四年存活機率：72%

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