姚明醫師 臺大醫院內科部 血液科主治醫師

2014-10-04

目前造血幹細胞移植在

治療慢性骨髓性血癌的角色

1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植？

2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式？

3.造血幹細胞移植的種類？

4.異體造血幹細胞移植的進行方式

5.異體造血幹細胞移植的併發症

6.異體造血幹細胞移植的新趨勢

1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植？

2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式？

3.造血幹細胞移植的種類？

4.異體造血幹細胞移植的進行方式

5.異體造血幹細胞移植的併發症

6.異體造血幹細胞移植的新趨勢

甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人 要考慮造血幹細胞移植？

1. (還未使用基立克治療CML的時代)

– 每一位想治癒CML的病人

2. (後基立克的時代=現在)

– 沒有合適的藥物可以使用時

– 病情轉成急性期

– 出現額外的染色體變化

– 出現T315I突變

1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植？

2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式？

3.造血幹細胞移植的種類？

4.異體造血幹細胞移植的進行方式

5.異體造血幹細胞移植的併發症

6.異體造血幹細胞移植的新趨勢

造血幹細胞移植 Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)

• 骨髓移植 (BMT)

Bone Marrow Transplantation

• 週邊血液幹細胞移植 (PBSCT)

Peripheral Blood Stem Cell Transplantation

• 血液暨骨髓移植 (BMT)

Blood and Marrow Transplantation

• 臍帶血移植 (UCBT)

Umbilical Cord Blood Transplantation

HSC Transplantation

HSC Infusion

Cell therapy

1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植？

2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式？

3.造血幹細胞移植的種類？

4.異體造血幹細胞移植的進行方式

5.異體造血幹細胞移植的併發症

6.異體造血幹細胞移植的新趨勢

造血幹細胞移植發展演進

幹細胞供應者

治療疾病

造血幹細胞來源 骨髓

周邊血液

臍帶血

純化幹細胞

親屬 非親屬 HLA不合親屬

白血病 造血衰竭 免疫不全

淋巴瘤 骨髓瘤 乳癌

迷你移植 各種癌症 自體免疫疾病 基因療法

幹細胞供應者

治療疾病

造血幹細胞來源 骨髓

周邊血液

臍帶血

純化幹細胞

親屬 非親屬 HLA不合親屬

白血病 造血衰竭 免疫不全

淋巴瘤 骨髓瘤 乳癌

迷你移植 各種癌症 自體免疫疾病 基因療法

臍 帶 血 幹 細 胞 移 植

出生時胎盤內含有很多幹細胞,可由臍帶

抽出50-100 cc 血液冰凍保存

臍帶血液之淋巴球不成熟比較不會產生

反排斥反應, 因此HLA配對部分不合亦

可以進行移植

面臨問題:造血功能恢復緩慢,抗癌力量

較弱

Type of BMT

• BMT

• PBSCT

• CBT

• Syngeneic同卵雙胞胎

• Allogeneic異體

– Related親屬

• Sibling兄弟姐妹

• Parent父母/Child子女

• Haploidentical

– Unrelated非親屬

• Autologous自體

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2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式？

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4.異體造血幹細胞移植的進行方式

5.異體造血幹細胞移植的併發症

6.異體造血幹細胞移植的新趨勢

Procedures of Allo-BMT

• Physical examination

• HBV;HCV;HIV checkup

• Autodonation

– 2-4 wk prior to BM harvest

• Admission

– one day prior to BM harvest

• Bone marrow harvest

• Disease in remission (ideally)

• Physical examination

• HBV;HCV;HIV checkup

• Conditioning

High dose therapy/NST

– C/T + total body irradiation (TBI)

• BMT-BM cells infusion

• GvHD prophylaxis – Cyclosporin A/ FK-506

– Methotrexate

Donor Recipient

HLA-A,B,DR matching

現在可以選擇捐周邊血液幹細胞

平常幹細胞停留在骨髓內，血液中含量極少，

但是皮下注射一種刺激白血球的生長因子

（G-CSF）四、五天後，全身骨髓內的幹細

胞被動員起來，釋放到血液中。因此捐贈者

只要到血庫收集白血球即可，有如捐血一般

容易。

Allo-PBSC collection

• G-CSF sc adminerstration to donor for PBSC

mobilization

– G-CSF 10 ug/Kg/d for 5 days

• Leukapheresis to collect PBSC

– Leukapheresis

• aim :CD34+cell > 2x106/Kg patient BW

D-4, D-3, D-2, D-1, D0, D+1 s/p PBSCT

G G G G G

L L

BMT vs PBSCT

• BMT

– Donor

• 全身麻醉

• 住院

– Recipient

• 血液相恢復較慢

• cGvHD機率較低

• PBSCT

– Donor

• G-CSF injection

• 一般不需住院

– Recipient

• 血液相恢復較快

• cGvHD機率較高

Probability of chronic cGVHD in

HLA-Identical Allo-HSCT NTUH 1993-2008.07

0 6 12 18 24

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

months

BMT 10% (n =162)

PBSCT 48% (n =142)

P < 0.0001 P

rob

ab

ilit

y

Extensive cGVHD

BMT 25% (n =162)

PBSCT 70% (n =142)

P < 0.0001

0 6 12 18 24 months

All type cGVHD

Blood component therapy post Allo-BMT

BMT輸血對照表〈舉例 〉

Donor R pRBC Platelet, Plasma

wRBC (FFP, Cryoprecipitate)

O A O A, AB

A B O AB

A AB A, O AB

AB O O A, B, AB

All blood product must be irradiated 自preconditioning起至病人血型改變為止 => 改為donor type PRBC

自preconditioning起至血清抗體改變為止 => 改為donor type Platelets

RBC A B AB O

Plasma Anti-B Anti-A - Anti-A

PLT - Anti-B

1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植？

2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式？

3.造血幹細胞移植的種類？

4.異體造血幹細胞移植的進行方式

5.異體造血幹細胞移植的併發症

6.異體造血幹細胞移植的新趨勢

Complications of BMT

• High dose therapy effect

• Veno-occlusive disease of liver (VOD)

– Jaundice, hepatomegaly, ascites, RUQ pain

• Hemorrhagic cystitis

• Interstitial pneumonitis

• Graft versus host disease (GvHD) in Allo-BMT

• Infection

Skin Stage Skin involvement

0 0

1 0~25%

2 25%~50%

3 >50%

4 >50% with blisters

Gut Stage Stool volume

0 <7 (ml/kg)

1 7~14

2 14~21

3 21~28

4 >28

Liver Stage Bilirubin (mg/dL)

0 <2

1 2~3

2 3~6

3 6~15

4 >15

Acute Graft versus

Host Disease

aGvHD

移植物抗宿主疾病

Overall Grade Organ stage

0 0

1 S1-2

2S3 or S<3 and

G1or L1

3 S>3 and G2 or L2

4 S4 or G4 or L4

Chronic Graft versus Host Disease

cGvHD

Limited Localized skin involvement

Liver dysfunction , or both

Extensive Generalized skin involement

Liver dysfunction, or any of the following:

Chronic active hepatitis, bridging necrosis or cirrhosis

Eye involvement (Schirmer's test <5mm)

Mucosal involvement

Salivary gland involvement

*Scleroderma

*Bronchiolitis obliterant (BO)

PNEUMONIA

VIRAL

FUNGAL

BACTERIAL

RISK

FACTOR

BACTERIAL

---

marrow

infusion

0 50 100 12

NONBACTERIAL

(INTERSTITAL)

DAYS AFTER TRANSPLANT MONTHS

HSV CMV ADENO EBV VZV

CANDIADA ASPERGILLUS

GRAM POS

GRAM NEG TB

ENCAPSULATED

neutropenia ACUTE GVHD + Rx CHRONIC GVHD

PJP

1.甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植？

2.造血幹細胞移植是怎樣的治療方式？

3.造血幹細胞移植的種類？

4.異體造血幹細胞移植的進行方式

5.異體造血幹細胞移植的併發症

6.異體造血幹細胞移植的新趨勢

尋找非親屬骨髓捐贈者機率 人種差異

建立年代 資料庫人數 找到HLA配對 相合機率

美國 1985 3,900,000 ~ 78%

日本 1991 110,000 ~ 75%

台灣 1993 200,000 ~ 60%

幹細胞供應者

治療疾病

造血幹細胞來源 骨髓

周邊血液

臍帶血

純化幹細胞

親屬 非親屬 HLA不合親屬

白血病 造血衰竭 免疫不全

淋巴瘤 骨髓瘤 乳癌

迷你移植 各種癌症 自體免疫疾病 基因療法

HLA白血球抗原不合異體幹細胞移植

• 移植造血幹細胞被排斥

• 嚴重急性植體抗宿主反應 (反排斥)

• 嚴重慢性植體抗宿主反應

• 免疫功能嚴重缺陷

HLA白血球抗原不合異體幹細胞移植 主要問題

捐者捐骨髓+周邊血

MACS 磁性細胞篩選系統 Magnetic Cell Sorting System

超微磁粒 50 nm

CD34單株抗體

CD34抗原

造血 幹細胞

CliniMACS

第三代全自動造血幹細胞篩選純化機

純化造血幹細胞移植

• 自體幹細胞移植– 清除腫瘤細胞

(乳癌，惡性淋巴瘤，骨髓瘤，神經母細胞瘤)

• 異體幹細胞移植– 預防植體抗宿主疾病

(HLA白血球抗原不合)

純化造血幹細胞移植臨床應用

迷你異體造血幹細胞移植 (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell

Mini-transplantation)

• 降低移植前高劑量化療劑量，以減少移植後短

期副作用及長期後遺症

• 縮短抗排斥藥使用期間，加速捐髓者免疫功能

恢復，以發揮排斥腫瘤作用

• 細胞免疫抗癌療法

Cell-based adoptive cancer immunotherapy

Slide preparation and delivery:

Four-Step Process. 雙面刃: GVL 及GVHD

Key issues: separate GVL from GVHD and enhance GVL

Slide preparation and delivery:

Four-Step Process. 將來的趨勢: 利用腫瘤特異性的T細胞攻擊腫瘤

Science 2006; 314:126-129

Slide preparation and delivery:

Four-Step Process. Chimeric antigen receptor (CAR) 驅動細胞