BAB I

PENDAHULUAN

Demam berdarah dengue (DBD) atau dengue hemorrhagic fever (DHF) merupakan penyakit

akut dan dapat sembuh secara sendiri (self-limited illness). Manifestasi klinis dari penyakit ini

adalah demam, nyeri otot, dan/atau nyeri yang disertai leucopenia, ruam, limfadenopati,

trombositopenia dan diathesis hemoragik. Dengue hemorrhagic fever dibedakan dengan demam

dengue biasa karena terjadi kebocoran plasma (plasma leakage) dan trombositopenia secara

simultan. Kebocoran plasma dimanifestasikan dengan hemokonsentrasi dan pada beberapa kasus

yang tergolong severe, kegagalan sirkulasi, shock (dengue shock syndrome) yang berujung pada

kematian merupakan manifestasi dari kebocoran plasma.

Dalam laboratorium, virus dengue dapat bereplikasi pada hewan mamalia seperti tikus, kelinci,

anjing, kelelawar, dan primate. Survei epidemiologi pada hewan ternakdidapatkan antibodi

terhadap virus dengue pada hewan ternak didapatkan antibody terhadap virus dengue pada

hewan kuda, sapi dan babi. Penelitian pada artropoda menunjukkan virus dengue dapat

bereplikasi pada nyamuk genus Aedes (Stegomya) dan Toxorhychites.

DHF banyak tersebar pada daerah tropis dan subtropis seperti Asia Tenggara, Pasifik Barat, dan

Karibia. DHF merupakan endemik di Asia Tenggara dan merupakan penyebab paling banyak

anak-anak dirawat dalam rumah sakit. Insiden DHF di Indonesia 6 hingga 15 per 1000 penduduk

dan pernah meningkat tajam saat kejadian hingga 35 per 1000 penduduk pada tahun 1998. Di

Thailand, dalam periode 1986-1990, 1,1 juta kasus DHF dan lebih dari 10.000 meninggal.

Penularan infeksi virus dengue terjadi melalui vector nyamuk genus Aedes (terutama A. aegypti

dan A. albopictus). Peningkatan kasus dari tahun ke tahun sangat berkaitan dengan sanitasi

lingkungan dengan tersedianya tempat perindukan bagi nyamuk betina yaitu air bersih yang

tergenang. Pada daerah yang sering terjadi wabah, wabah dengue sering dikaitkan dengan

keberadaan musim hujan.

I.1 Etiologi Dengue Hemorrhagic Fever

Dengue hemorrhagic fever (DHF) disebabkan oleh empat serotype dari virus dengue, yang

tergolong dalam genus flavivirus keluarga flaviviridae Terdapat 4 serotipe virus yaitu, DEN-1,

1

DEN-2, DEN-3, dan DEN-4 yang semuanya dapat menyebabkan demam berdarah dengue.

Keempat serotype ditemukan di Indonesia dengan DEN-3 merupakan serotype terbanyak. yang

dibawa oleh nyamuk Aedes aegypti.

Virus dengue berbentuk bulat spheris dengan diameter 40 nm, mempunyai simetri icosahedral.

Virus ini mengandung lipoprotein envelope, nucleocapsid dan rantai tunggal RNA dengan

polaritas positif. RNA dengue mengandung 100 nukleotida yang mengkode dari ujung 3´ ke 5.

Tiga protein structural virus adalah protein C, M dan E. Protein C merupakan nucleocapsid atau

core protein. Sedangkan protein M merupakan membrane-associated protein dan protein E

merupakan major enveloped glycoprotein yang terekspose pada permukaan virion dan

mengandung beberapa antigen tipe spesifik.

I.2 Patogenesis Dengue Hemorrhagic Fever

Pada manusia, virus dengue menginfeksi dan bereplikasi secara efisien di sel Langerhans secara

in vitro dan pada jaringan. Virus tersebut menargetkan sel parenkima hati, dimana terjadi infeksi

yang menyebabkan apoptosis. Infeksi virus ini juga dapat diasosiasikan dengan Limfosit B yang

bersirkulasi.

Terdapat bukti bahwa mekanisme imunopatologis berperan dalam terjadinya DHF dan DSS.

Respon imun yang berperan dalam pathogenesis DHF adalah respon imun humoral berupa

pembentukan antibodiyang berperan dalam proses netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi

komplemen dan sitotoksiksisitas yang dimediasi oleh antibody. Antibodi terhadap virus dengue

berperan dalam mempercepat replikasi virus pada monosit atau makrofag.

Limfosit T baik CD4 (T-helper) dan CD8 (T-sitotoksik) berperan dalam respon imun seluler

terhadap virus dengue. Monosit dan makrofag berperan dalam fagositosis virus dengan

opsonisasi antibodi. Namun, proses fagositosis ini menyebabkan peningkatan replikasi virus dan

sekresi sitokin oleh makrofag.

I.3 Diagnosis dan Manifestasi Klinis Dengue Hemorrhagic Fever

Menurut criteria WHO, DHF dikarakteristikan oleh thrombocytopenia dengan kadar platelet

<100,000/mm3 dan hemoconcentration dengan peningkatan kadar hematokrit >20%. Terdapat

2

minimal satu tanda keboocoran plasma seperti peningkatan hematokrit >20% dibandingkan

dengan standar sesuai dengan unur dan jenis kelamin dan penurunan hematokrit >20% setelah

mendapat terapi cairan, dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya. DSS terdiagnosis jika

terjadi manifestasi berupa hypotension (<20mmHg).

Secara klinis, terdapat demam atau riwayat demam akut dan manifestasi dari pendarahan seperti

petekie, ekimosis, atau purpura, perdarahan mukosa (tersering epistaksis atau perdarahan gusi),

hematesisi dan melena sering terjadi pada pasien DHF. Selain itu, tanda kebocoran plasma

seperti efusi pleura dan asites sering terjadi pada pasien DHF.

Fenomena perdarahan yang paling sering terjadi adalah hasil positif dari tes tourniquet,

venepuncture sites mudah mengalami perdarahan dan memar. Pada beberapa kasus juga terjadi

petechiae pada ekstremitas, axillae, muka dan pallatum yang biasa terlihat pada fase awal febrile.

Petechiae tersebut bersifat Perdarahan pada ginggivinal dan epistaxis jarang terjadi. Perdarahan

gastrointestinal ringan dapat diamati pada febrile period. Ekimosis, atau purpura, perdarahan

mukosa (tersering epistaksis atau perdarahan gusi), hematesisi dan melena sering terjadi pada

pasien DHF.

Pada infeksi virus dengue, terjadi demam tinggi (diatas 390C) dengan pola saddle backed atau

pelana kuda dimana terjadi peak 2 kali. Demam ini merupakan respon inflamasi yang

diakibatkan oleh peningkatan sitokin-sitokin yang “berperang” melawan virus dengue. Demam

biasanya terjadi selama 2-7 hari dan akan turun setelah beberapa hari. Setelah 12-24 jam,

demamnya akan meningkat lagi. Pada waktu fase ini pasien sudah tidak demam, akan tetapi

mempunyai resiko untuk terjadi syok jika tidak mendapatkan pengobatan yang adekuat.

DHF pada anak-anak sering ditunjukkan oleh peningkatan suhu tubuh yang secara tiba-tiba yang

disertai dengan facial flush dan kriteria non speifik lainnya yang menyertai DHF seperti

anoreksia, muntah-muntah, pusing, dan nyeri pada tulang dan sendi. Beberapa pasien mengeluh

nyeri tenggorokan yang dimana sering terjadi infeksi faring. Ketidaknyamanan epigastric,

tenderness pada right costal margin yang disertai dengan nyeri abdomen. Temperature tubuh

biasanya tinggi (diatas 39oC), pada bayi jika sudah mencapai 40-41oC, febrile convulsion sering

terjadi.

DHF dikategorikan menjadi empat derajat atau stadium yang tertera seperti dibawah ini:

3

Stadium I : Demam disertai 2 atau lebih tanda : sakit kepala, nyeri retro-orbital, mialgia,

artralgia dan disertai dengan hasil positif dari tes tourniquet.

Stadium II : Gejala seperti stadium I ditambah perdarahan spontan

Stadium III : Gejala diatas ditambah kegagalan sirkulasi (kulit dingin dan lembab serta

gelisah)

Stadium IV : Syok berat disertai dengan tekanan darah dan nadi tidak terukur atau DSS.

Pasien DSS berpeluang sangat besar untuk mati jika tidak ditangani dengan baik. Pasien dapat

menuju ke arah profound shock, dengan denyut jantung dan tekanan darah yang tidak teratur.

Namun, banyak juga pasien yang tetap sadar meskipun sudah memasuki fase terminal. Durasi

dari DSS ini sangatlah singkat, hanya 12-24 jam atau pengembalian secara cepat setelah

mendapat terapi.

Diagnosis pasti didapatkan dari hasil isolasi virus dengue (cell culture) ataupun deteksi antigen

virus RNA dengue dengan teknik RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction),

namun karena teknik yang lebih rumit , saat ini tes serologis yang mendeteksi adanya antibody

spesifik terhadap dengue berupa antibody total, IgM maupun IgG lebih banyak.

4

BAB II

PEMBAHASAN

Menurut Guidelines WHO 2009, warning sign and symptoms for dengue hemorrhagic fever

(DHF) merupakan tanda-tanda dan gejala spesifik yang merupakan peringatan dari probable

dengue menuju komplikasinya severe dengue. Severe dengue merupakan komplikasi dari

probable dengue dimana terjadi kebocoran plasma yang sangat berat, perdarahan yang sangat

berat dan kelainan organ yang berat.

Adapun warning sign dari dengue adalah nyeri dan lemas pada dada, muntah-muntah secara

persisten, akumulasi cairan, perdarahan mukosa, lethargy, restlessness dan pembesaran hati

hingga lebih dari 2 cm. Untuk kelainan laboratorium, warning dari dengue ditandai dengan

peningkatan Hct yang dibarengi dengan penurunan platelet.

Meningginya permeabilitas pembuluh darah yang mengakibatkan terjadinya renjatan yang

diakibatkan oleh aktivasi system komplemen (classic pathway) oleh kompleks anti dengue-virus

dengue. Sel fagosit mononukleus yang terkena infeksi mengeluarkan monokin dan mediator lain

yang dapat mengakibatkan aktivasi komplemen (alternate pathway) dengan efek meninggikan

permeabilitas dinding pembuluh darah. Ini berakibat pada kebocoran plasma yang ditandai

dengan peningkatan Hct. Karena kebocoran plasma ini, terjadi kegagalan sirkulasi yang dapat

mengakibatkan restlessness karena difusi oksigen ke otak menurun sehingga terjadi hypoxia

jaringan.

Infeksi virus dengue menyebabkan aktivasi makrofag yang memfagositosis kompleks virus-

antibodi non netralisasi sehingga virus bereplikasi di makrofag. Terjadinya infeksi makrofag oleh

virus dengue menyebabkan aktivasi T-helper dan T-sitotoksik sehingga lomfokin dan IFN-ϒ.

IFN-ϒ mengaktivasi monosit sehingga disekresi berbagai mediator inflamasi seperti TNF-α, IL-1

PAF (Platelet Activating Factor). IL-6, histamine dan komplemen C3a dan C5a yang

mengakibatkan terjadinya disfungsi sel endotel dan kebocoran plasma.

Trombositopenia pada infeksi dengue terjadi melalui mekanisme supresi sumsum tulang,

destruksi dan pemendekkan masa hidup trombosit. Gambaran sumsum tulang pada fase awal

infeksi (<5 hari) menunjukkan keadaan hiposeluler dan supresi megakariosit. Destruksi

trombosit trerjadi melalui pengikatan fragmen C3g, terdapatnya antibody VD. Gangguan fungsi

5

trombosit terjadi melalui mekanisme gangguan pelepasan ADP, peningkatan kadar b-

tromboglobulin dan PF4 yang merupakan petanda degranulasi trombosit.

Perdarahan mukosa yang tersering epistaksis atau perdarahan gusi dikaitkan dengan

trombositopenia dan disfungsi platelet. Ini diakibatkan oleh infeksi virus yang terjadi pada sel

endotel yang dapat mengakibatkan fragilitas pada sel endotel. Ini mengakibatkan berbagai

manifestasi perdarahan seperti perdarahan mukosa, bruising dan sebagainya.

Fase paling berbahaya dalam DHF adalah fase hari ke 3-6 dimana terjadi penurunan suhu tubuh

secara cepat yang sering disertai dengan kegagalan sirkulasi. Terjadi juga gejala-gejala seperti

berkeringat, dingin pada ekstremitas, dan perubahan pada tekanan darah dan denyut nadi yang

dapat berujung pada shock.

Menurut CDC Atlanta tahun 2003, warning sign and symptoms for dengue shock syndrome

(DSS) terjadi pada hari ke 3-6 setelah manifestasi atau tanda-tanda dari DHF terjadi. Initial

warning signal atau tanda bahaya awal pada DHF adalah berkurangnya demam, kadar platelet

yang rendah dan penigkatan hematokrit. Sedangkan dangerous sign atau tanda bahaya adalah

nyeri pada abdomen, muntah-muntah yang berkepanjangan, perubahan dari demam menjadi

dingin, penurunan kesadaran dan timbulnya rasa gelisah.

Ada beberapa tanda dari kegagalan sirkulasi diantaranya, kulit terasa dingin, terjadi bentol-

bentol, dan kulit menjadi padat. Peningkatan denyut nadi juga berkaitan dengan kegagalan

sirkulasi. Kegagalan sirkulasi tersebut diperkirakan diakibatkan oleh keadaan trombositopenia

dan vasodilatasi yang menyebabkan peningkatan permeabilitas yang berakibat pada kebocoran

plasma pada DHF. Keadaan tersebut dapat menyebabkan perubahan pada hemostasis yang

berpengaruh terhadap sirkulasi darah. Sirkulasi darah menjadi tidak seimbang sehingga gejala-

gejala seperti kulit terasa dingin, dan peningkatan denyut nadi bisa terjadi.

Suhu tubuh menurun pada penderita DHF disebabkan oleh vasodilatasi yang menyebabkan

kebocoran plasma. Karena terjadi vasodilatasi, terjadi gap-gap pada pembuluh darah yang dapat

menyebabkan keluarnya plasma dari pembuluh darah sehingga sitokin-sitokin yang

menyebabkan suhu tubuh meningkat keluar dari pembuluh darah. Ini menyebabkan penurunan

suhu tubuh secara spontan.

6

Nyeri pada abdomen merupakan tanda dari fase perdarahan saluran gastrointestinal. Nyeri yang

sangat hebat terjadi pada daerah retrosternal. Perdarahan pada saluran gastrointestinal ini sangat

dikaitkan dengan keadaan trombositopenia. Dan terjadi sebelum DSS.

Muntah-muntah yang kadang disertai dengan darah merupakan salah satu tanda bahaya dari

DHF. Muntah disebabkan karena gangguan pada GI tract yang merupakan manifestasi dari

infeksi virus dengue. Muntah yang disertai dengan darah merupakan manifestasi dari perdarahan

pada GI tract. Perdarahan tersebut dikaitkan dengan trombositopoenia yang mengakibatkan

darah sulit membeku sehingga terjadi perdarahan.

7

BAB III

RINGKASAN

Demam berdarah dengue (DBD) atau dengue hemorrhagic fever (DHF) merupakan penyakit

akut dan dapat sembuh secara sendiri (self-limited illness). Dengue hemorrhagic fever dibedakan

dengan demam dengue biasa karena terjadi kebocoran plasma (plasma leakage) dan

trombositopenia secara simultan.

Menurut criteria WHO, DHF dikarakteristikan oleh thrombocytopenia dengan kadar platelet

<100,000/mm3 dan hemoconcentration dengan kadar hematokrit >20%. Terdapat minimal satu

tanda keboocoran plasma seperti peningkatan hematokrit >20% dibandingkan dengan standar

sesuai dengan unur dan jenis kelamin dan penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi

cairan, dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya.

Warning sign and symptoms for dengue hemorrhagic fever (DHF) merupakan tanda-tanda dan

gejala spesifik yang merupakan peringatan dari probable dengue menuju komplikasinya yaitu

Severe dengue. Menurut WHO guidelines 2009, warning sign dari dengue adalah nyeri dan

lemas pada dada, muntah-muntah secara persisten, akumulasi cairan, perdarahan mukosa,

lethargy, restlessness dan pembesaran hati hingga lebih dari 2 cm. Untuk kelainan laboratorium,

warning dari dengue ditandai dengan peningkatan Hct yang dibarengi dengan penurunan platelet.

Menurut CDC Atlanta tahun 2003, warning sign and symptoms for dengue shock syndrome

(DHF) terjadi pada hari ke 3-6 setelah manifestasi atau tanda-tanda dari DHF terjadi. Initial

warning signal atau tanda bahaya awal pada DHF adalah berkurangnya demam, kadar platelet

yang rendah dan penigkatan hematokrit. Sedangkan dangerous sign atau tanda bahaya adalah

nyeri pada abdomen, muntah-muntah yang persisten, perubahan dari demam menjadi dingin,

penurunan kesadaran dan timbulnya rasa gelisah.

8