Vrozené poruchy krevního srážení

P. Smejkal

Poruchy krevního srážení

• Stavy, kdy se v důsledku chybění nebo nedostatečné (nadbytečné) funkce některé z látek potřebných pro krevní srážení objevuje sklon ke krvácivým nebo trombotickým příhodám

Rozdělení poruch krevního srážení

Dle dědičnosti:• Vrozené- porucha tvorby - nedostatečná tvorba, dysproteinemie• Získané- porucha tvorby - zvýšený obrat- spotřeba - ztráty Dle projevů:• Hypokoagulační poruchy – vedou ke krvácivým

projevům• Hyperkoagulační poruchy- projevy TEN

Vrozené krvácivé stavydělení

• cévní stěna (Ehler-Danlos, Rendu-Osler) • trombocyto-

– penie (TAR, Wiskot-Aldrich, Grey platelet sy)

– patie (Glanzmann-Nageli, Bernard- Soulier)• plazmatické koagulace

– hemofilie– von Willebrandova choroba– defekty ostatních koagulačních faktorů– a2-antiplazmin, PAI-1, protein Z ?

Krvácivé projevy

Nález Prim.hemostáza Koagulopatie

Petechie typické vzácné

Hluboké hematomy

vzácné typické

Ekchymózy malé, mnohočetné velké a solitární

Kloubní vzácné typické

Slizniční spontánně po traumatu

Pozdní vzácné typické

Z ran perzistentní, profuzní

minimální

Vznik krvác. ihned odloženě

Krvácivé projevy - laboratoř

• Počet trombocytů, aPTT, PT, fibrinogen, (TT, ReT)

• doba krvácení, PFA-100, vWF:RCo• ověření počtu a morfologie trombocytů• specifické vyšetření jednotlivých faktorů či

trombocytárních funkcí

Frekvence hereditárních (AR) defektů koagulačních faktorů - homozygoti

faktor odhadovaná prevalence v populaci• Fibrinogen 1 : 1 000 000• FII 1 : 2 000 000• FV 1 : 1 000 000• FVII 1 : 300 000 – 500 000• FV+VIII 1 : 2 000 000• FVIII (XR) 50 – 80 : 1 000 000• FIX (XR) 10 – 15 : 1 000 000• FX 1 : 1 000 000• FXI 1 : 1 000 000 (Ashkenazi 8%

heterozygoti)• FXIII 1 : 1 000 000• MvW (AD) 100 – 1 000 : 1 000 000

HEMOFÍLIE - výskyt

• Sporadický výskyt v rodině (25 - 30%)– po generace přenos pouze ženami, tj. bez

klinické manifestace– nová mutace

• 100-160/milion mužů

• Hemofilie A (FVIII) 1/5000 – 10000 chlapců

• Hemofilie B (FIX) 1/30000-500000 chlapců

HEMOFÍLIE A/B - dědičnost

• X-recesivně dědičná

• vázaná na pohlavní chromozom X

• onemocní muži, ženy jsou přenašečky• jistá přenašečka

– dcera hemofilika– matka více než jednoho hemofilika/více než

jedné jisté přenašečky– matka jednoho hemofilika + pozitivní

rodinná anamnéza

Dědičnost hemofílie – X-recesivní(rodokmen)

Působení FVIII a IX v koagulační kaskádě – TENÁZA

FIX XIIa FVIIa-TF XIa

FIXa

FVIIIa FVIII

FX FXa

FVa FV

FII FIIa

fibrinogen FIBRIN

Hemofilie A, B - diagnostika

• krvácení: - 10% při porodu (ICH)

- 50% do 1 roku (klouby, svaly)

- 70% do 1,5 roku• aPTT (+ inhibitor FVIII )• těžká < 1% FVIII / FIX

- časté spont. krvácení (1 x měs.)

• středně těžká 1 - 5% FVIII / FIX

- spont. krvácení méně často• lehká 5 - 40% FVIII / FIX

- krvácení potraumatické

HEMOFÍLIE - diagnostika

hemofílie

m.v.Willebrand

• aPTT - N

• PT (Quick) N N

• doba krvácení N N

• stanovení FVIII vWF, FVIII

HEMOFÍLIE – prenatální diagnostika

• u těžké hemofilie především

• nutnost UZV ověření délky gravidity

• odběr choriových klků 10. – 12. týden

• amniocentéza 14. – 16. týden

• 40% těžké hemofilie A:– inverze v intronu 22

Hemofílie – způsoby léčby koncentráty

Profylaxe• primární:

– dle věku:• zahájení:

– < 2 roky– před prvním krvácením do kloubů

– dle prvního krvácení:• zahájení:

– po prvním krvácení do kloubu – nezávisle na věku

• sekundární (v ČR od konce 90. let)• krátkodobáOn demand

Hemofílie - léčba

• FVIII:C 1 j. / kg ~ 2% t2 = 12 h• FIX:C 1 j. / kg ~ 1% t2 = 18 h

• děti snížení:– recovery o 30 - 50%– t2 o 30 - 50%– rFIX recovery, stejný t2

Hemofílie - profylaxe• hladina faktoru > 1 - 2%

• A: FVIII 25 – 40 j./kg 3 x týdně

• B: FIX 25 – 40 j./kg 2 x týdně• 2 - 3 x vyšší spotřeba (dražší) než léčba on demand• pokles:

– život ohrožujících krvácení– krvácení do kloubů – klinické i radiologické kloubní skóre

• příznivý vliv na riziko vzniku inhibitoru oproti on demand riziko iFVIII při expozici koncentrátům < 6–12

měsíců

Léčba hemofílie

krvácení(operace)

FVIII (%) FIX (%)

min. hladina první týden

(%)

intervaly podání

délka podávání

drobné kloubní a sval.

krvácení

30 - 40 25 - 30

12 - 24 h.24 - 48 h.

1–3 dávky1–2 dávky

malé operace fraktury

50 – 60 40 – 50

30 - 50 30 - 40

12 h.12 - 24 h.

6-10 dnů6-10 dnů

pokročilé svalové krvác.

50 – 80 40 – 60

30 – 50 30 – 40

8 – 12 h.12 – 24 h.

9 – 14 dnů9-14 dnů

velké operacekrvác. do CNS

70 – 10060 – 80

50 – 7040 – 60

4 – 12 h.6 – 24 h.

14-21 dnů14-21 dnů

HEMOFÍLIE - výskyt inhibitoru

• alloprotilátky

• protilátky většinou třídy IgG

• 1 BU / ml = inhibice ve směsi na 50%

– Bethesda jednotka• PUP (previous untreated patient) s těžkou

hemofílií A:– medián 12 ED (9 – 36), do 40-50 ED, oj. > 100

ED– medián věk věku 2 roky (1,7 – 3,3)

HEMOFÍLIE - chování inhibitoru

Responder "Low" "High"

• odpověď na 0/pomalý vzestup titru

podání FVIII vzestup titru

• titr inhibitoru < 5 B.U./ml > 5 B.U./ml

• výskyt cca 20-50% cca 50-80%

HEMOFÍLIE - stanovení inhibitoru

Metoda Bethesda Old Oxford New Oxford

FVIII norm.plazma koncentráty FVIII

inkubace

při 37°C 2 hod. 1 hod. 4 hod.

definice inhibice

1 U/ml 0,5 U FVIII 0,75 U FVIII 0,5 U FVIII

Inhibitor – prevalence (počet v určitém okamžiku)

• neselektovaná populace hemofiliků 5 - 7%*Wight J., Haemophilia 2003

• těžká hemofílie A 8 – 44%

VB, Francie (1500 těžké HA) 12 – 13%

• lehká a stř. těžká hemofílie A 3 – 13%

• hemofilie B 1,5 – 3%*Textbook of Hemophilia, Blackwell Publishing 2005

Inhibitor – incidence u hemofílie A (počet během určitého období)

koncentrát n FVIII <2%

inhibitor total (%)

inhibitor

> 10 BU / ml

inhibitor

> 5 BU / ml

Lusher 03 ReFacto 101 32 12 16

Gruppo 98 Recombinate 72 32 11 13

Lusher 04 Kogenate 64 38 16 23

Lusher 91 Monoclonate 25 24 16 20

Ehrenforth 92 pd inter.pur. 27 52 41 44

Addiego 93 low.pur+KP 89 28 21 24

de Biasi 94 různé 48 22 17 19

HEMOFÍLIE – inhibitor - léčba krvácení

• koncentráty lidského FVIII (< 5 BU/ml)• koncentráty vepřového FVIII – riziko parvoviru• koncentráty aktivovaných faktorů

protrombinového komplexu FEIBA 100 j/kg á 12h

• koncentrát rFVIIa NovoSeven– 90-120 µg/kg á 2-3 h. do zástavy krvácení

• DDAVP• plazmaferéza (s imunoadsorpcí imunoglobulinů)• koncentráty protrombin. komplexu

Imunotoleranční léčba (ITI - immune tolerance induction)

• Bonnský protokol– 200 j / kg / den + Feiba 200 j / kg / den– úspěšnost 85%

• Malmö– IAPF iFVIII < 10 BU + FVIII > 30% 10–14 D + CFS

12-15 mg/kg D 1-2, 2-3 mg/kg D 3-10 + IgG 2,5-5 g/kg D1 + 0,4 g/kg D4+5

– úspěšnost 47%

• low dose (< 50 j / kg / D)– u LR – úspěšnost 67%

Možnosti ortopedické léčby• synoviortéza • synovektomie

– artroskopická (kolena, kotníky)– otevřená (i lokty)

• totální protéza - záchrana funkce kloubu– kolena, kyčle

• artrodéza – znehybnění– odstranění bolesti– při infekci TP kolene

Defekty ostatních koagulačních faktorů

• dědičnost AR

• vzácné - těžké defekty 1 / 1 000 000(homozygoti, dvojití heterozygoti)

• dysfibrinogenemie (AD, krvácení i TEN)

• snížení: - fibrinogen, F II, V, VII, X, XI, XII FXIII, protein Z, 2AP, PAI, PK, HMW kininogen

• zvýšení: - tPA

Prokoagulační faktory u novorozence

Stabilní hladina: • fibrinogen > 1,5 g / l• FVIII > 50%• FV, FXIII > 30 – 40%Snížení u novorozenců: • FII, FVII > 25% 40-60%• FIX, FX, FXI, FXII > 10-15% 30-50%

- 1/2 roku - 18 let > 50% (80-85% hladiny v dospělosti)- v dospělosti > 55 -70%

Zvýšení u novorozenců: • vWF - normalizace po 3 měsících

Koagulogram u novorozence

• PT d1 d90d180

< 1,6 INR < 1,26 INR < 1,2 INR

• aPTT

< 1,6 R < 1,5 R < 1,28 R

Inhibitory koagulace u novorozence

Snížení: • AT III > 40% (60%) normalizace 4. – 6- měsíc

> 15% (40%) 30. – 36. týden• PC > 15% (35%)

> 30% 3. měsíc > 40% 6. měsíc – 5 let

> 45% 5 – 10 let > 55% 11 – 10 let• PS > 15% (35%) > 55% po 3. měsíci • HCII > 10% (45%) > 50% po 6. měsíci

Zvýšení: 2MG > 100% normalizace ve 20 letech

Vliv gravidity: Fbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, PAI PS

Vliv HAK:Fbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, FII, X, XI PS, AT III

Vliv zánětu: Fbg, FV, FVII, FVIII, vWFFVII, FVIII, vWF 1AT, PAI, tPA, 2MG, Plg

Vliv fyz. i psych. stresu:Fbg, FVII, FVIII, vWFtPA2AP, Plg

Hypofibrinogenemie (afibrinogenemie)

• AR– < 1g/l prodlužuje aPTT, PT, TČ– funkční aktivita stejná jako antigen

- koncentrát (MP, kryoprotein)

- hemostatická hladina 0,5 - 0,6 g / l

- při krvácení dosáhnout >1,0 g / l

- profylaxe v těhotenství

Dysfibrinogenemie• Diagnostika:

TT i reptilázový čas, ale i normální i – Antigen > funkční aktivita (Clauss)

• Fenotyp (většinou AD):– Asymptomatické 55% (A Arg 16 His)– Krvácení 25% (A Gly 17 Val)– Trombóza 20% (Arg 554 cys)

• Screening trombofilie• Popsáno 330 mutací• Terapie:

– Krvácení: jako u afibrinogenemie– Trombózy: LMWH, kumariny– Potraty

• LMWH• substituce

Renální amyloidóza:• mutace v řetězci A • kuagulační fu v normě• terapie

• transplantace jater

Defekty koagulačních faktorů

• FII - těžký defekt nepopsán(4-10%)– 20 - 40% aPTT, PT– koncentrát protrombin. komplexu, MP

• FVII - PT– 10 - 25%

- koncentrát FVII, rFVIIa, protr. komplexu, MP

• FX - PT, aPTT– 20%– získaný u amyloidozy– koncentrát protrombin. komplexu, MP

Defekty koagulačních faktorů

• FV – až ¼ kvalitativní defeket aPTT, PT– 25%– MP, trombokoncentrát

• FXI – aPTT– 20 – 30% (50%)– vyšetření z čerstvě odebrané plazmy– TAFI krvácení v místě fibrinolýzy– závažnost krvácivých projevů neodpovídá tíži defektu– koncentrát trombogenní, MP

Defekt FXIII

• koagulogram v normě rozpustnost koagula v močovině• krvácení z pupečníku, špatné hojení ran, potraty• 1-3% (30-50%)• koncentrát FXIII, MP

- profylaxe á 4 - 5 týdnů (ICH)

- á 3 týdny v graviditě při opak. abortech

Kombinované defekty

typ

• I FV+VIII (ERGIC-53)

• II FVIII+IX• III FII+VII+IX+X, PC, PS, porucha:

- karboxylace - reduktázy vit. K

• IV FVII+VIII

• V FVIII+IX+XI

• VI FIX+XI

Defekt FV + FVIII

• AR

• Defekt proteinu ERGIC-53

– Intracelulární transport

– Normální syntéza FV a FVIII

– Porucha uvolnění do cirkulace

• Hladina většinou 4 – 20%

– Méně závažné krvácivé projevy

– Není popsán ICH perinatálně

• Terapie

– ČZP

– Koncentráty FVIII

Defekty koagulačních faktorů

2AP– AR euglobulinová lýza, TT– intramedulární hematomy

- krvácení s věkem- TA 40 mg/kg/den- MP – neefektivní u homozygotů

• PAI-1– AR euglobulinová lýza, TT– reak. akutní fáze - sek. u amyloidozy

Defekty koagulačních faktorů

• FXII – aPTT– není indikace MP– suspektní trombofilní stav

• prekalikren, HMW kininogen - aPTT • - není indikace MP

• PZ – ZK v normě, u části patologie Rumpel-Leede– úloha při vazbě IIa na fosfolipidy– kofaktor při inaktivaci FXa ZPI– klinická významnost ne zcela jasná