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NÚMERO

56

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2

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ISSN: 0326-4610

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Dra. Andrea Pechín

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2

Sumario | ContentsVolúmen 56 #2 2019

MONOGRAFÍA / MONOGRAPHY

TRABAJO ORIGINAL / ORIGINAL RESEARCHES

CASO CLINICO / CASE REPORTS

Prolactina como inmunomodulador en las enfermedades autoinmunesPissoni C., Nieto L., Raña M., Yabbur M., Lezcano L., Saltos M., Fenili C., Kozak A.

43

Estudio de la expresión del receptor de vitamina D en la ontogenia del testículo y en tumoresde células de leydig: posible interacción con el sistema histaminérgicoVarela, M. L.; Abiuso, A.m.b.; Berensztein, E.; Besio Moreno, M.; Belgorosky, A.; Pignataro, O. P.; Knoblovits, P.; Suárez, S.;

Costanzo, P. R. Y Mondillo, C.

05

Riesgo dinámico en cáncer diferenciado de tiroides: comparación entre pacientes ablacionadoscon aquellos no ablacionados de bajo riesgo y riesgo intermedio de recurrenciaAbelleira E; Bueno F, Pitoia F

15

In�uencia de los hábitos alimentarios y condiciones de trabajo en la prevalencia de sobrepesoy obesidad de trabajadores informales de la ciudad de MedellínGarzón Duque MO, Cardona-Arango MD, Segura-Cardona AM, Rodríguez-Ospina FL, Molina CF, Restrepo Ochoa DA

23

Enfermedad celiaca en individuos con autoinmunidad tiroideaque concurren a un centrode atención publica de la provincia de misionesManulak, MA; López, MS, Haseitel, M; Fermoselle, G; Mir, CN.

34

RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO

04

Osteoprotegerina como indicador diagnostico y de progresión en cáncer de próstataGalvez P., Izaguirre A., Torres M. C., Zawada L., Varsavsky M., Kozak, A.

49

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2

Trabajo Original

Estudio de la expresión del receptor de vitamina D en laontogenia del testículo y en tumores de células de leydig:posible interacción con el sistema histaminérgico

1 1 2 1 2Varela, M. L. ; Abiuso, A.m.b. ; Berensztein, E. ; Besio Moreno, M. ; Belgorosky, A. ;

1 3 3 3 1Pignataro, O. P. ; Knoblovits, P. ; Suárez, S. ; Costanzo, P. R. Y Mondillo, C.

*Autor para correspondencia: carolina.mondillo@gmail.com

La vitamina D (VD), un esteroide pleiotrópico, ha sido relacionada con la función

reproductiva masculina, pero aún no se ha estudiado la expresión de su receptor (RVD)

en el desarrollo testicular. RVD regula la expresión de componentes del sistema

histaminérgico, y la histamina (HA) modula la esteroidogénesis en células de Leydig

(CL). Se ha relacionado a la deficiencia de VD con múltiples patologías, entre ellas

cáncer. Los tumores de células de Leydig (TCL) son los más frecuentes del intersticio

testicular, y al malignizar no responden a radio/quimioterapia. VD fue descripta como

tratamiento para varios tumores, pero se desconoce su aplicación en TCL. Por lo

expuesto, hemos estudiado la expresión de RVD en la ontogenia de testículo de rata,

evaluando su correlación con los niveles de testosterona séricos (T) y el contenido de

HA; y además evaluamos la expresión de RVD en testículo humano fetal, neonatal,

prepuberal, TCL e hiperplasia de CL.En testículo de rata, se observó un aumento en la expresión de RVD en CL con la edad,

en línea con el incremento de T, y en contraposición con la disminución del contenido

de HA, lo cual fue consistente con la reducción en los niveles de la enzima que cataliza

su síntesis, HDC. Esto sugiere que la VD podría ejercer una función en el desarrollo

testicular normal, ya sea en forma directa sobre las CL o mediante la regulación de la

expresión de componentes del sistema histaminérgico (HDC y/o receptores de HA).

Por su parte, el TCL humano presentó sobreexpresión de RVD y HDC. Considerando

que las hormonas esteroideas se encuentran aumentadas en esta patología y funcionan

como factores de crecimiento, si el calcitriol pudiera modular la esteroidogénesis

podría tener una aplicación terapéutica.

R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Aceptado el 15 de noviembre de 2018

Recibido el 17 de agosto de 2018

Historia del artículo:

Palabras clave:

Vitamina D

Células de Leydig

Leydigioma

Tumor Pediátrico

Histamina

RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO

05

1 Laboratorio de Endocrinología Molecular y Transducción de Señales, Instituto de Biología y Medicina Experimental 2(IBYME-CONICET), Vuelta de Obligado 2490 (C1428ADN), Buenos Aires, Argentina. Servicio de Endocrinología, Hospital

3de Pediatría “Prof. Dr.Juan P. Garrahan”, Combate de los Pozos 1881 (C1245 AAM) C.A.B.A., Argentina. Servicio de

Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear, Hospital Italiano de Buenos Aires. Juan D. Perón 4190 (C1181ACH)

C.A.B.A., Argentina.

Vitamin D (VD) is a steroid hormone traditionally related to bone health. However,

several authors have associated VD with reproduction and steroidogenesis in males.

The presence of VD receptor (VDR) and the enzymes involved in its activation had been

reported in several cell types of the testes. Until now, nobody has studied RVD

expression during testicular development. In addition, VDR in association with its co-

activators or co-repressors, regulates the expression of several genes, including those

related to the histaminergic system. Previously, we demonstrated that histamine (HA)

can modulate steroidogenesis in Leydig cells (LC) in a concentration-dependent

manner. Also, we observed a decrease in the endogenous HA content, consistent with

the previously described decrease of HDC (histidine decarboxylase, the enzyme

responsible of HA synthesis) levels, during LC ontogeny. Epidemiologic studies

strongly suggest that a relationship exists between VD deficiency and multiple

pathologies, particularly cancer. Leydig cell tumors (LCT) are rare endocrine tumors

ofunknown etiology, which originate in the testicular interstitium. The incidence

worldwide is 1-3% in adults and 4% in prepubertal boys, but recent publications

indicate that these figures have been increasing. While usually benign, approximately

10% of LCT in adults become malignant and do not respond to chemo or radiotherapy. It

is imperative to deeply investigate the biology of LCT, to identify new therapeutic

targets. The potential role of calcitriol (1α,25(OH)2-vitamin-D3) in cancer treatment

has been described for several types of tumors, but it remains unexplored in LCT. Thus,

as a first step, it is worth evaluating VDR expression in LCT.In view of the aforecited

evidence, herein we studied VDR expression during the rat testicular ontogeny,

evaluating a possible correlation withserum testosterone (T) levels in blood,

endogenous levels of HA and the previously described HDC expression levels. We also

analized VDR expression in human testes corresponding to three different stages of

development (fetal, neonatal and juvenile), in LCT and in LC hyperplasia.

Methods: Rat testes of different ages (7, 21, 35, 90 y 240 days), human fetal, neonatal

and pre pubertal testes, a human LCT and a human LC hyperplasia; were used for

detection of VDR by immunohistochemistry.

Results: In the rat testes, VDR expression increased with age in LC, in line with the

increase in serum testosterone; and in contrast with the decrease in the endogenous

content of HA and HDC levels. Likewise, we detected an increase in VDR expression

with age in the human testes samples. LCT presentedVDR and HDC overexpression.

We also detected VDR in LC hyperplasia.

Conclusions: Given that VDR testicular expression increases with age in LC, as well as

testosterone serum levels, it is reasonable to speculate thatVD may play a role in normal

testicular development, either acting directly on LC or by regulating one of more

components of the histaminergic system (HDC or HA receptors). Considering that VDR

is overexpressed in LCT, and that steroids are increased in this pathology (and act like

growth factors); if calcitriol could modulate steroidogenesis, it could have a therapeutic

role.

A B S T R A C T

Pediatric tumor

Vitamin D

Keywords:

Leydig Cell

Leydigioma

Histamine

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 06

INTRODUCCIÓN

Lo expuesto resalta la necesidad de conocer más profundamente

la biología de los TCL, a fin de identificar nuevos blancos para

su tratamiento. Al respecto, en publicaciones previas se ha

reportado el potencial uso terapéutico del calcitriol en cáncer de

mama, de próstata y colorrectal, en los que los niveles de VD

circulantes correlacionan con un mejor pronóstico y una mayor 17-20sobrevida . Sin embargo, poco se conoce aún acerca de su

posible aplicación en TCL. En este contexto, resulta

fundamental como un primer paso, investigar la expresión de

RVD en estos tumores.

En el presente trabajo se planteó analizar la expresión RVD en la

ontogenia de testículo de rata, evaluando una posible

correlación con los niveles de testosterona (T) circulantes y el

Estudios epidemiológicos recientes han sugerido fuertemente

que la deficiencia de VD no sólo se relaciona con raquitismo y

osteomalacia, sino también con mayor riesgo de diabetes y de

enfermedades cardiovasculares, infecciosas, autoinmunes y 12,13oncológicas . Los tumores de células de Leydig (TCL) son un

tipo poco común de tumores endócrinos, de etiología aún

desconocida, que se originan en el intersticio testicular.

Comprenden del 1-3% de las neoplasias testiculares en adultos

y el 4% en niños prepuberales, pero su incidencia se encuentra

en aumento . S i b ien son normalmente benignos ,

aproximadamente un 10% de los TCL en pacientes adultos 14-16maligniza y no responde a radioterapia y/o quimioterapia .

La vitamina D (VD) es una hormona esteroidea pleiotrópica

tradicionalmente vinculada con la salud mineral ósea. Sin

embargo, se ha demostrado ampliamente que el calcitriol

(1α,25(OH) -vitaminaD ), la forma activa de la VD, interviene 2 3

1-3en la regulación de múltiples procesos fisiológicos . En este

sentido, varios trabajos han relacionado a la VD con la función

reproductiva masculina reportando la presencia del receptor de

VD (RVD), y de las enzimas capaces de metabolizarla, en

distintos tipos celulares del testículo4, e incluso, se ha expuesto

una correlación con la producción de los esteroides sexuales, 5 -7testosterona y estradiol, en dicha gónada . A la fecha, no se ha

estudiado la expresión de RVD a lo largo del desarrollo

testicular normal. El RVD es miembro de la familia de

receptores nucleares, y se encuentra presente en la mayoría de

las células del cuerpo. Mediante su unión al calcitriol, y

asociado a co-activadores o co-represores, regula de manera 8directa o indirecta entre el 3–5% del genoma humano . Entre los

genes regulados por RVD se incluye HRH1, que codifica para el 9receptor a histamina (HA) subtipo H1 .Trabajos previos de

nuestro grupo han demostrado que la HA, mediante su

interacción con HRH1 y los subtipos de receptores

histaminérgicos H2 y H4 (HRH2 y HRH4, respectivamente)

modula la esteroidogénesis en células de Leydig, en forma 10bifásica y concentración-dependiente . Asimismo, hemos

observado una disminución de la enzima que cataliza la síntesis

de HA a partir de L-Histidina, Histidina descarboxilasa (HDC), 11durante la ontogenia de las células de Leydig .

El calcitriol fue generosamente donado por el Dr. Alejandro

Curino (Laboratorio de Biología del Cáncer, INIBIBB-

CONICET, Bahía Blanca, Argentina). La testosterona,

histamina dehidrocloruro, 3,3-diaminobenzidina (DAB),

HEPES, carbón activado, fueron comprados a Sigma-Aldrich

Chemical Co. (St. Louis, MO, EEUU). El dextrano T-70 y la

gelatina para RIA de esteroides fueron de Pharmacia

(Amersham-Pharmacia, Reino Unido) y Panreac Química S.A.

(Barcelona, España), respectivamente. El medio Ham's/F12,

fue comprado a Sigma-Aldrich Chemical Co (St. Louis, MO,

EEUU). El suero de caballo, el suero fetal bovino y la solución

de tripsina/EDTA (0,25% /1 mM) fueron obtenidas en Gibco

Laboratories (Grand Island, NY, EEUU). La penicilina-

estreptomicina se compró en Invitrogen (Carlsbad, CA). El

material de cultivo utilizado fue de Corning y Falcon. Para la

preparación de los medios, se utilizaron unidades filtrantes de

acetato de celulosa (0,22 µm) de Corning Incorporated 3(Corning, NY, US). La [2,3,4,5- H]- Testosterona (80

Ci/mmoL) fue obtenida de Amersham International

(Buckinghamshire, GB). El anticuerpo anti-Testosterona fue

una donación del Dr. GD Niswender (Animal Reproduction,

Biotechnology Lab, Colorado State University, Fort Collins,

EEUU). Los demás reactivos utilizados fueron del mejor grado

disponible y obtenidos de los proveedores usuales.

Reactivos generales

Material Clínico

MATERIAL Y MÉTODOS

contenido endógeno de HA. Asimismo, se estudió la expresión

de RVD en testículo humano fetal, neonatal y juvenil, y también

en TCL e hiperplasia de células de Leydig. Finalmente, se

investigó la potencial regulación de la expresión génica de RVD

por calcitriol, HA y testosterona en TCL, empleando el modelo

de células de Leydig tumorales de rata R2C, ya validado para el

estudio de Leydigiomas debido a la similitud que presentan con 16-21el fenotipo de los TCL .

Inmunohistoquímica en cortes de testículo

Todas las muestras de material humano fueron obtenidas a partir

de biopsias de pacientes pediátricos, con su correspondiente

consentimiento informado firmado por los padres de los

pacientes antes de las cirugías. El diseño del estudio, los

procedimientos de recolección de muestras y el formulario para

el consentimiento informado fue aprobado por el Comité de

Ética del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan (Buenos Aires,

Argentina). La utilización de muestras humanas se realizó de

acuerdo a la Declaración de Helsinki (Ratificada en 2013).

Se utilizaron muestras de testículo normal fetales, neonatales y

prepuberales, hiperplasias de Leydig y tumores de Leydig,

cortadas en secciones de 10 µm, las cuales se incubaron con

anticuerpo primario monoclonal anti-receptor de vitamina D

hecho en ratón (Concentración 1:50, sc-13133, Santa Cruz, CA,

USA). Luego se incubaron con anticuerpo secundario anti-ratón

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 07

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 08

Cuantificación de los niveles de esteroides en suero de rata

Se utilizaron ratas macho de la cepa Sprague-Dawley de 7, 21,

35, 90 y 240 días, criadas en el bioterio del Instituto de Biología

y Medicina Experimental, respetándose en todo momento las

reglas de la “Guía para el cuidado y utilización de animales de

laboratorio” del Instituto Nacional de Salud de los Estados

Unidos (NIH).

Para medir los niveles de testosterona en suero de rata,

inmediatamente luego de sacrificar al animal por asfixia en

cámara de CO , se tomó una muestra de sangre por punción 2

cardíaca. Después de la formación del coágulo el tubo fue

centrifugado a 800 x g por 15 minutos a 4°C y el suero obtenido

se separó y se reservó a -20°C. Los esteroides se extrajeron del

suero mediante una separación en fase orgánica. Para ello se

tomó una alícuota de 200 µl de suero y se la colocó en un tubo de

vidrio cónico. Se agregaron 2,5 mL de éter etílico (fase

orgánica), se agitó en un vórtex en forma continua por 30

segundos y se dejó decantar por 15 minutos a -70°C. La fase

orgánica superior conteniendo los esteroides fue recuperada y

con la fase inferior (suero) se repitió una vez más el proceso de

extracción. Los dos extractos orgánicos se juntaron en un único

tubo y se llevó a evaporación bajo flujo continuo de N , sobre 2

una plancha caliente. El extracto seco se disolvió en 300 µL de

buffer RIA y se reservó a -20°C hasta la posterior determinación

de testosterona.

Inmunohistoquímica en testículos de rata

hecho en caballo (Vector Laboratories, CA, EE.UU.). La

inmunomarca se generó por el método de estreptavidina-

biotina y peroxidasa, según indicaciones del fabricante (DAKO

Catalyzed Signal Amplification System, HRP, Dako

Cytomation, CA, EE.UU.). Se realizaron controles negativos

reemplazando el anticuerpo primario por suero de ratón según

correspondiera. En este caso no se detectó inmunoreactividad.

Extracción de Testosterona de suero de rata

Los testículos de ratas se fijaron en Bouin y se incluyeron en

parafina. Se utilizaron secciones de 10 µm, las cuales se

incubaron con anticuerpo primario policlonal anti-histamina

hecho en conejo (concentración 1:100, HIST12-A, Alpha

Diagnostics International, TX, EE.UU.) o con anticuerpo

primario monoclonal anti-receptor de vitamina D hecho en

ratón (Concentración 1:50, sc-13133, Santa Cruz, CA, USA).

Luego se incubaron con anticuerpo secundario biotinilado anti-

conejo hecho en cabra o anticuerpo secundario anti-ratón hecho

en caballo (Vector Laboratories, CA, EE.UU.) según

corresponda. La inmunomarca se generó por el método de

estreptavidina-biotina y peroxidasa, según indicaciones del

fabricante (DAKO Catalyzed Signal Amplification System,

HRP, Dako Cytomation, CA, EE.UU.). Se realizaron controles

negativos reemplazando el anticuerpo primario por suero de

conejo o ratón según correspondiera. En ninguno de los dos

casos se detectó inmunoreactividad.

Modelo animal

Para cuantificar los niveles de esteroides en el suero de ratas, se

empleó la técnica de radioinmunoensayo (RIA). La

cuantificación de testosterona se realizó por duplicado. Se

utilizaron anticuerpos específicos previamente titulados para

determinar la dilución óptima a usar, correspondiente al 40% de

unión de la hormona tritiada de referencia (aproximadamente

10000 cpm). Brevemente, alícuotas de 100 µl del medio de

incubación (o de la dilución adecuada) fueron transferidas a

tubos de plástico, donde se agregaron 200 µL de buffer RIA

(Na2HPO4 40 mM; NaH2PO4 30 mM; NaCl 150 mM; azida

sódica 0,01% y gelatina 0,1%; pH 7,0), 100 µL de hormona

tritiada y 100 µL de la dilución óptima del anticuerpo. Las

muestras fueron incubadas durante 16 h a 4°C. Finalizada la

incubación, la hormona libre se separó de la unida al anticuerpo

mediante el agregado de 0,2 mL de una suspensión de carbón

(Norit A; 0,5% P/V)-dextrano (dextrano 70; 0.05% P/V) en

buffer RIA, y posterior centrifugación a 1400 x g durante 10

min. Los sobrenadantes fueron transferidos a viales de conteo, a

los que se les agregó 1,5 mL de líquido de centelleo (Opti/Phase

Hi Safe 3, ETC, Buenos Aires, Argentina). La radioactividad de

los mismos se determinó utilizando un contador de centelleo

líquido Perkin-Elmer Tri Carb 2800TR (65% de eficiencia). El

rango de utilidad del ensayo fue de 25 a 1600 pg/tubo para

progesterona, y de 12,5 a 800 pg/tubo para testosterona

(volumen final/tubo: 500 μL). Los coeficientes de variación

intra e interensayo en ambos casos fueron menores al 12%.

Dosaje de esteroides por Radioinunoensayo (RIA)

Cultivo de células de Leydig tumorales R2C

La línea de células de Leydig tumorales de rata R2C fue

comprada a la ATCC (# 58649146). Se cultivó en medio rico en

nutrientes Ham's/F12, conteniendo 1,2 g/L de bicarbonato de

sodio, Glutamina 2 mM, Penicilina 100 U/mL y Estreptomicina

100 µg/mL, suplementado con suero de caballo al 12,5% y

suero fetal bovino al 2,5% (medio de crecimiento), a 37°C en

una atmósfera de 5% de Co . 2

Cuantificación de niveles de mensajero por RT-qPCR

Se trataron células de Leydig tumorales R2C con testosterona

(10 µM, disuelta en PBS), calcitriol (1 nM, disuelta en alcohol

isopropílico), histamina (1 µM y 1 nM, disuelta en PBS), PBS

(control vehículo de T y HA) o alcohol isopropílico (control

vehículo del calcitriol) isopropilico, durante 5 h y se determinó

mediante RT-qPCR la expresión de RVD. Brevemente, se

extrajo RNA total de las células R2C usando TRIzol Reagent

(Thermo Fischer Scientific) de acuerdo al protocolo del

vendedor. Se realizó la transcripción reversa del RNA usando

primers aleatorios y la enzima MMLV (Promega, Madison, WI,

EEUU). La PCR en tiempo real se realizó utilizando SYBR

Green PCR Master Mix (Roche, Basilea, Suiza) en el equipo

Step One Real Time PCR (Applied Biosystems, Foster City,

CA, EEUU) usando primers específicos para RVD (5'-TGA

CCC CAC CTA CGC TGA CT-3'; 5'-CCT TGG AGA ATA GCT 22CCC TGT ACT-3, previamente utilizado ). Los parámetros

configurados fueron 95°C durante 10 minutos, seguido de 40

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 09

RESULTADOS

En los testículos de ratas de 7 días se detectó una intensa

inmunomarca de HA en nidos de células de Leydig fetales (Fig.

2 a). En los cortes de 21 días de edad se observaron células de

Leydig marcadas, pero en menor proporción (Fig. 2 b). A los 35

días de edad se detectó una marca más sutil y difusa en el

citoplasma de células de Leydig (Fig. 2 c). A los 90 días de edad

la inmunomarca de HA disminuyó en el intersticio, y,

particularmente en las células de Leydig no se observó marca en

su citoplasma (Fig. 2 d). Este patrón también se obtuvo en los

cortes de 240 días de edad (Fig. 2 e).

ciclos a 95 °C durante 15 segundos, 60 segundos a 60°C. Como

gen de referencia para relativizar se utilizó GAPDH (5′- GGG

TGT GAA CCA CGA GAA AT -3′; 5′- ACT GTG GTC ATG 23AGC CCT TC -3′, previamente utilizado ).

Los datos fueron analizados usando el programa Graph Pad

Prism 6 (Graph Pad Software Inc., CA, EEUU) y contrastados

mediante un ANOVA de una vía, seguidos del test de Tukey para

comparaciones múltiples. Para comprar la media de dos grupos

se utilizó el test T de Student. En todos los casos un p< 0,05 fue

considerado estadísticamente significativo para tres ensayos

independientes.

Expresión del receptor de vitamina D en la ontogenia del

testículo de rata.

Análisis estadístico

A los 7 días de edad, se detectó expresión de RVD en los túbulos

seminíferos, así como también en las células peritubulares.

Particularmente, se observó una marca conspicua en los nidos

de células de Leydig fetales (Fig. 1 a). A los 21 días de edad, la

inmunomarca en el túbulo seminífero disminuyó, en las células

peritubulares se mantuvo, mientras que el intersticio no se

detectó (Fig. 1 b). A los 35 días de edad se observó un aumento

de la marca en el intersticio, y, particularmente, una clara

expresión de RVD en las células de Leydig. Las células

peritubulares y el túbulo seminífero mantuvieron la misma

expresión que en la edad previa (Fig. 1 c). A los 90 días de edad

la rata ya ha alcanzado la pubertad y produce espermatozoides,

los cuales se pueden visualizar claramente en la luz del túbulo. A

esta edad, se observó un aumento en la expresión de RVD en el

intersticio, con marcación abundante en las células de Leydig.

Por otro lado, se observó una disminución en la inmunomarca

de las células peritubulares y un aumento en el túbulo

seminífero. Por último, a los 240 días de edad las células de

Leydig mantuvieron una alta expresión de RVD. En las células

peritubulares no se vio alterada su expresión y se vio un

aumento moderado en el túbulo seminífero (Fig. 1 c).

Contenido endógeno de histamina en células de Leydig en la

ontogenia del testículo de rata.

En cuando a las condiciones patológicas evaluadas, en las

hiperplasias de células de Leydig se detectó marca positiva para

RVD, pero menor que la observada en el tumor de células de

Leydig. Este último, a su vez, poseía una sobreexpresión de

RVD, aún mayor que la observada en las células de Leydig

fetales (Tabla I).

Con el fin de evaluar la modulación de la expresión génica de

RVD, se trataron células de Leydig tumorales de rata (R2C) con

posibles estimuladores de la misma, y se analizaron los niveles

de expresión relativa. En presencia del estímulo de calcitriol (1

nM) se obtuvo un aumento de 180 veces respecto al control (p<

0,05). En igual medida, se vio un aumento estimulado por

testosterona (10 µM) (p< 0,01), mientras que la histamina

(1nM) logró producir un aumento significativo de la expresión

de RVD (p< 0,05), pero de menor magnitud que testosterona y

calcitriol (Fig. 4).

Expresión del receptor de vitamina D en células de Leydig

en testículo humano de distintos grupos etarios y

condiciones patológicas.

Modulación in vitro de la expresión génica de RVD en

células de Leydig tumorales de rata, R2C.

Concentración de testosterona en suero de rata a distintas

edades.

En las condiciones normales, se observó que en cortes de

testículos fetales la expresión de RVD en las células de Leydig

fetales resultó positiva, y muy intensa, y menor que en la

observada en cortes de neonatales. En el caso del testículo

prepuberal se observó un intersticio mayormente negativo

(Tabla I).

Se observó que conforme aumenta la edad aumenta la

concentración de testosterona en suero de ratas macho (Fig. 3).

Figura 1:

Inmunohistoquímica del receptor de Vitamina D (RVD) en cortes de testículo

de rata de distintas edades (expresada en días).

Ampliación del intersticio testicular (abajo a la izquierda).

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 10

Figura 2: Inmunohistoquímica de Histamina en cortes de testículo de rata de

distintas edades (expresada en días).

Ampliación del intersticio (abajo a la izquierda).

Figura 3: Concentración de testosterona (pg/mL) en suero de ratas de distintas

edades, expresada en días.

Figura 4: Expresión génica relativa del receptor de vitamina D (RVD) en

células de Leydig tumorales murinas R2C expuestas a testosterona (10 µM),

calcitriol (1 nM) e histamina (1 µM y 1 nM). En todos los casos la expresión

génica fue relativizada a la expresión de GAPDH.

Tabla I. Inmunomarcación del receptor de vitamina D (RVD) en células de Leydig en cortes de testículo de humano normales de distintos grupos etarios (fetal, neonatal y prepuberal) y en dos condiciones patológicas (hiperplasia de células de Leydig y tumor de células de Leydig [TLC]).– ausencia de inmunomarcación, + marcación moderada, ++ marcación media, y +++ marcación abundante.

Previamente se ha relacionado a la VD con la función 24,25reproductiva masculina, particularmente con la fertilidad y

26,27la producción de esteroides sexuales . En el presente trabajo,

se evaluó la expresión del receptor de vitamina D (RVD) en las

células de Leydig durante la ontogenia testicular, como un

primer paso hacia la comprensión del papel de la VD a lo largo

del desarrollo testicular normal.

En mamíferos, las células de Leydig (CL) existen en dos

poblaciones, las fetales y las adultas, y se encuentran presentes 28en distintos momentos del desarrollo testicular . Estos tipos

celulares difieren en su morfología y propiedades bioquímicas,

pero poseen una función en común, la producción de

andrógenos. Las células de Leydig fetales (CLF) se desarrollan

in utero, y son las responsables de la producción de testosterona 29gestacional , que tiene el rol clave de la diferenciación del

30sistema urogenital masculino . En el testículo de rata se pueden 31identificar grandes nidos de CLF hasta los 21 días de edad . Las

células de Leydig adultas (CLA) surgen en la pubertad, y 32provienen de un linaje distinto al de las fetales . En este trabajo,

en los cortes de rata de 7 y 21 días de edad, fue posible reconocer

a las CLF por su ubicación intersticial, su agrupación en nidos y

su morfología esférica. Estas células mostraron altos contenidos

de histamina endógena (HA) y una elevada expresión de RVD.

Esto último se vio replicado en los cortes de testículo fetal y

neonatal de humano. Previamente nuestro grupo demostró que

las CL de ratas de 7 y 21 días de edad presentan elevados niveles

de expresión de la enzima histidina descarboxilasa (HDC), que 11cataliza la producción de HA , lo cual explicaría el alto

contenido endógeno de HA observado. Asimismo, nuestro

grupo reportó que la HA en concentraciones de orden

micromolar resulta inhibitoria para la esteroidogénesis en CL,

en tanto que concentraciones del orden nanomolar potencian 10,33efectos estimulatorios sobre dicho proceso . Teniendo en

cuenta estas evidencias, es posible que la HA sea un

componente regulador de la producción del pico de andrógenos, 3 0secretado por las CLF, responsable de la diferenciación sexual .

Por su parte, RVD podría modular la susceptibilidad de las CL a

las acciones de la HA, dado que, unido a ligando, RVD modula 9la expresión génica de los receptores de HA tipo 1 (HRH1) y

34tipo 4 (HRH4) . Asimismo, RVD podría exacerbar la

producción de HA endógena, ya que se ha visto que aumenta la 34expresión génica de HDC . Independientemente, RVD unido a

ligando es capaz de inducir la producción de testosterona por 35parte de las CL , así como también de modular la expresión de

26,27aromatasa y la producción de estrógenos .

Al analizar los cortes de testículo de 35, 90 y 240 días de edad no

se encontraron CLF remanentes, y las inmunomarcas

observadas se encontraron en CL inmaduras (en el caso de 35 36días de edad) o en CLA (en el caso de 90 y 240 días de edad) .

En dichos tipos celulares no se encontró HA. Nuevamente, estos

DISCUSIÓN

resultados concuerdan con lo observado para la expresión de 1 1HDC, que disminuye en el testículo conforme avanza la edad .

En el caso de RVD, se vio que en CLA su expresión aumentaba

con la edad, lo cual fue concordante con el aumento de

testosterona sérica (T). Al respecto, si bien se ha correlacionado

previamente a la VD y la T, sin poder determinar claramente qué 37hormona precede a la otra , se ha visto que los suplementos de

38, 41VD aumentan los niveles de T . En el testículo prepuberal

humano no se detectó expresión de RVD. Esto puede deberse a

que en dicho corte no se observaron CLA, sino solo CL

inmaduras o incluso progenitoras. Es posible que RVD cumpla

un rol como modulador de la esteroidogénesis luego de la

pubertad, asociado a CLA, pero no a CL de estadios menos

diferenciados.

En base a las publicaciones que muestran una correlación entre la hipovitaminosis D, y la incidencia y supervivencia en cáncer

18, 47, 53, se ha propuesto al calcitriol, compuesto activo de VD,

como tratamiento oncológico (a modo preventivo y en 54, 56combinación con otras terapias) . En concordancia, si bien en

el presente trabajo no fue posible saber si el origen del TCL tenía

relación con los niveles séricos de VD, se detectó alta expresión

de RVD. Por otro lado, resultados previos empleando la línea

de células de Leydig tumorales de rata R2C - el modelo más

ampliamente utilizado para el estudio de Leydigiomas -

mostraron que el tratamiento con calcitriol disminuye la 34 23expresión de aromatasa , que se encuentra aumentada en TCL ,

y al mismo tiempo aumenta los niveles del receptor HRH1, que 34media la respuesta antiproliferativa de HA (en contraposición a

la respuesta proliferativa que se produciría por la unión de la HA 10al receptor HRH2) . A su vez, en este trabajo se observó que

tanto la T como la HA fomentan la expresión de RVD en R2C.

Estos hallazgos permitirían explicar la sobreexpresión de RVD

observada en el TCL estudiado, ya que los TCL sintetizan

esteroides en forma constitutiva y poseen elevados niveles de 57HDC . Se ha postulado que RVD en ausencia de ligando,

aumenta la proliferación celular, y que este efecto se disipa en 58presencia de ligando . Así, la sobreexpresión de RVD en

En trabajos previos se ha reportado que la VD es un importante

modulador de la diferenciación celular y la proliferación de

células normales y tumorales, y que es capaz de regular la

proliferación, apoptosis y adhesión celular en distintos tipos de

células tumorales, modificando la capacidad de angiogénesis, 42, 45invasión y metástasis . Por ello, en este trabajo se analizó la

presencia de RVD en hiperplasia de CL y tumores de CL (TCL).

Particularmente en el caso de las hiperplasias, se observó que

presentaban inmunomarca de RVD. Las hiperplasias de CL se

originan a partir de una desregulación de la relación entre LH

(hormona luteinizante) y T. A su vez, se ha visto que los ratones 46knockout para RVD desarrollan más hiperplasias de CL . Esto

plantea a posibilidad de que la VD regule la relación entre LH y

T, y en condiciones de hipovitaminosis, este balance se pierda

dando lugar a la hiperplasia. Sin duda, estudios más profundos

permitirán corroborar esta hipótesis.

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 11

En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que la VD está

involucrada en múltiples vías en las CL, como lo son la

esteroidogénesis y la regulación del sistema histaminérgico, en

condiciones normales y patológicas. Resulta entonces

prometedor considerar a la VD como un posible tratamiento

adicional en TLC, lo cual amerita la realización de estudios más

exhaustivos al respecto.

BIBLIOGRAFÍA

condiciones de hipovitaminosis resultaría contraproducente.

Esta observación cobra mayor importancia si se considera que

la prevalencia de la deficiencia de la vitamina D (VD) es más

alta de lo que tradicionalmente se ha supuesto, inclusive en

regiones tropicales donde hay mejor exposición solar. Esta

deficiencia se está convirtiendo en una situación epidémica en

aumento, aún no bien reconocida, con serias implicancias en la 13,48,59salud de la población .

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Trabajo Original

Riesgo dinámico en cáncer diferenciado de tiroides: comparaciónentre pacientes ablacionados con aquellos no ablacionados debajo riesgo y riesgo intermedio de recurrencia

Abelleira E; Bueno F, Pitoia FDivisión Endocrinología, Hospital de Clínicas ¨José de San Martín¨, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

*Autor para correspondencia: fpitoia@intramed.net

En conclusión, los pacientes ablacionados de bajo RR y riesgo intermedio presentaron

una mayor frecuencia de REI que los no ablacionados adecuadamente seleccionados, al

tener en cuenta el RR inicial. En cambio, al comparar pacientes ablacionados de bajo

RR estático vs. no ablacionados de bajo riesgo dinámico, la REI fue similar. Estos

resultados avalan la conducta de no ablacionar a aquellos pacientes de riesgo

intermedio de recurrencia que presentan en el seguimiento un bajo riesgo dinámico.

Se incluyeron 412 pacientes, 309 ablacionados (Grupo 1: G1), y 103 no ablacionados

(Grupo 2: G2). El G1 también incluyó a 29 pacientes que fueron ablacionados al

observar el riesgo dinámico (Tg bajo terapia hormonal > 5 ng/ml).

Los objetivos de este trabajo fueron comparar pacientes ablacionados de bajo RR y

riesgo intermedio estático que recibieron ablación inmediatamente luego de la cirugía

vs. los no ablacionados de bajo riesgo dinámico. Secundariamente, comparar la

población de pacientes ablacionados de bajo riesgo estático vs. los no ablacionados de

bajo riesgo dinámico.

La frecuencia de respuesta estructural incompleta (REI) al inicio y al final del

seguimiento fue mayor en el grupo de pacientes ablacionados de bajo RR y riesgo

intermedio estático comparados con los no ablacionados de bajo riesgo dinámico

(11,3% vs 0,9%: p=˂0,001). La frecuencia de respuesta excelente al final del

seguimiento fue mayor en los no ablacionados de bajo riesgo dinámico vs.

ablacionados de bajo RR y riesgo intermedio estático (72,8% vs 62,1%: p=0,058).

El enfoque actual de los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) es

individualizado de acuerdo al riesgo de recurrencia (RR) de la enfermedad. La

clasificación estática del RR inicial podría mejorarse al aplicar el denominado riesgo

dinámico, que resulta de adicionar al RR, los hallazgos que surgen durante el

seguimiento.

R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Historia del artículo:

Recibido el 14 de mayo de 2018

Aceptado el 11 de setiembre de 2018

no ablacionados

riesgo dinámico

Palabras clave:

cáncer de tiroides

respuesta estructural incompleta

RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 15

We included 412 patients, they were divided in two groups Group 1 (G1): n=309 ablated

patients and Group 2 (G2): n=103 non-ablated patients. G1 also included 29 patients

who received remnant ablation considering the dynamic risk (Tg levels > 5 ng/ml).

In conclusion, low and intermediate static RR ablated patients had a higher frequency of

SIR compared with non-ablated patients in the dynamic risk assessment. In contrast, the

frequency of SIR was similar when ablated patients of low static RR were compared

with those non-ablated patients of low dynamic risk. These results show how the

dynamic RR helps to move those intermediate RR patients on the low RR decreasing the

need for RRA.

The current approach of patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) is

individualized according to the risk of recurrence (RR) of the disease. The static

classification of the initial RR could be improved by applying the dynamic risk of

recurrence to decide remnant ablation. The dynamic risk definition arise from the

findings obtained during the initial follow-up.

The aim of this is to compare with low manuscript the response to treatment in patients

and intermediate static RR in whom the decision for radioiodine remnant ablation

(RRA) was performed immediately after surgery with those non-ablated patients with

low dynamic RR. Secondary, to compare the responses to treatment in ablated patients

with low static RR compared with those non-ablated low dynamic RR.

The initial structural incomplete response (SIR) was greater in G1 compared with G2

(11.3% vs 0.9%: p = ˂0.001). The frequency of an excellent response at the end of

follow-up was similar in G2 compared with low initial RR of G1 (72.8% vs. 62.1%: p =

0.058).

A B S T R A C T

Keywords:

structural incomplete response

dynamic risk

thyroid cancer

without remnant ablation

INTRODUCCIÓNEl enfoque de los pacientes con carcinoma diferenciado de

tiroides (CDT) presentó un cambio radical en los últimos años,

con una tendencia mundial hacia el tratamiento y seguimiento

individualizado de acuerdo al riesgo de recurrencia (RR) de la

enfermedad (1,2). La estratificación por RR fue propuesta casi

concomitantemente por la American Thyroid Association

(ATA) y por la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT),

entre otras sociedades en el mundo (1-5). Estos sistemas de

clasificación, originalmente diseñados para establecer la

probabilidad de respuesta estructural incompleta, fueron

adicionalmente validados para ser predictivos de múltiples

otros resultados clínicos importantes en el seguimiento del

paciente con CDT: la frecuencia de respuesta inicial excelente,

de recurrencia luego de haber alcanzado esta respuesta, y la de

ser considerado sin evidencia de enfermedad a largo plazo (2, 5-

10). Por otra parte, varios investigadores demostraron que la

clasificación estática del riesgo de recurrencia inicial podría

mejorarse aplicando el denominado riesgo dinámico, que

resulta de adicionar al RR estático inicial, los hallazgos que

aparecen en el seguimiento del paciente (6,7,11). Este riesgo

dinámico adiciona: i) los niveles de tiroglobulina (Tg) hallados

luego de la cirugía (12) al momento de la ablación con

radioyodo, ii) los medidos en la respuesta inicial al tratamiento

bajo terapia hormonal de reemplazo y, iii) los hallazgos

ecográficos, entre otras variables, las que podrían modificar la

probabilidad inicial de presentar una respuesta estructural

incompleta en el seguimiento (2).

La ablación con radioyodo no demostró reducir la mortalidad ni

prolongar la sobrevida libre de enfermedad en esta población,

aunque probablemente podría facilitar el seguimiento. Por otro

Históricamente, en Latinoamérica, la administración de RAI

fue rutinaria en todos los pacientes independientemente del RR,

y recién en el año 2009, con la publicación de las guías

regionales, comenzó a implementarse un menor uso de

radioyodo en pacientes con microcarcinomas unifocales (3).

Los pacientes de bajo riesgo de recurrencia que han recibido

RAI tienen una frecuencia de respuesta estructural incompleta

que oscila entre el 3 al 7%. De hecho, todos los pacientes

incluidos en nuestra base de datos hasta el año 2011 habían

recibido RAI. Actualmente, el 15% de los pacientes de nuestra

base de datos no recibió RAI luego de la TT, lo que demuestra el

cambio ocurrido luego de la implementación de estas guías

internacionales y nacionales (1-3,5).

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 16

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 17

lado, es cuestionable la necesidad de efectuar ablación con el

objetivo de facilitar la detección temprana de recurrencia, ya

que ésta será fácilmente evidenciable por la tendencia de

tiroglobulina y su anticuerpo, y por la ecografía de la región

cervical (2).

La evaluación de la respuesta inicial al tratamiento (usualmente

entre los 6-18 meses) es una herramienta utilizada para redefinir

conductas terapéuticas y de seguimiento a largo plazo, las

cuales fueron ampliamente descriptas y validadas para

pacientes tratados con tiroidectomía total (TT) y ablación con

radioyodo (RAI) (6-10). En el año 2014, Momesso y Tuttle (13)

propusieron por primera vez las definiciones de respuestas al

tratamiento para pacientes tratados con lobectomía y/o

tiroidectomía total sin RAI. Sin embargo, son escasos los

estudios que validan las respuestas en pacientes no

ablacionados, entre ellos la reciente publicación de validación

en nuestra población no ablacionada con RAI (14,15,16).

Los objetivos de esta investigación fueron: i) comparar

pacientes ablacionados de bajo riesgo y riesgo intermedio de

recurrencia inicial y de alto riesgo dinámico en el seguimiento

con aquellos no ablacionados de bajo riesgo dinámico, ii)

comparar la población de ablacionados de bajo riesgo inicial

con aquellos no ablacionados de bajo riesgo dinámico.

PACIENTES Y MÉTODOS

Fueron incluidos 412 pacientes, 309 ablacionados (Grupo 1:

G1), y 103 no ablacionados (Grupo 2: G2). El 22% (n=29)

pacientes del G2 con niveles de Tg bajo terapia hormonal > 5

ng/ml en el riesgo dinámico fueron ablacionados (Figura I). El

G1 incluyó a nuestra cohorte histórica de pacientes de bajo

riesgo y riesgo intermedio de recurrencia que hasta el año 2011

habían recibido RAI inmediatamente luego de la cirugía, la

mayoría de estos pacientes fueron ablacionados con dosis ≥ 100

mCi (Tabla I). El G1 incluyó además aquellos de alto riesgo

dinámico en el seguimiento (9,4% de la población total del G1).

Desde ese momento hasta la actualidad, la decisión de ablación

se basó en el riesgo dinámico (6).

Se incluyeron pacientes mayores de 18 años, con carcinoma

papilar de tiroides, de bajo riesgo y riesgo intermedio de

recurrencia según ATA (2), con un período de seguimiento

mínimo de 12 meses. Adicionalmente, cada paciente debía

contar con al menos dos determinaciones de Tg y anticuerpos

antitiroglobulina (aTg).

La evaluación luego del tratamiento inicial se realizó con la

medición de Tg y aTg aproximadamente a los 30, 90 y 180 días

postquirúrgicos, y posteriormente, de manera semestral. A

partir del sexto mes de seguimiento, se adicionó ecografía de

partes blandas de cuello con un transductor lineal de 11 MHz, la

cual se repitió semestralmente (Figura II).

Evaluación del riesgo dinámico en pacientes no

ablacionados (G2)

Riesgo dinámico

Bajo riesgo dinámico: se aplicaron los siguientes criterios para

definir esta variable:

a) Respuesta inicial excelente

Luego de definir la respuesta inicial al tratamiento, los pacientes

se re-clasificaron de acuerdo a la estratificación por riesgo

dinámico en bajo riesgo dinámico o baja probabilidad de

recurrencia y alto riesgo dinámico o elevada probabilidad de

recurrencia (6).

b) Niveles de Tg bajo terapia hormonal < 5 ng/mL

c) Niveles estables o decrecientes de Tg en el tiempo o niveles

estables o decrecientes de aTg, medidos con la misma

metodología,

a) Respuesta estructural incompleta inicial,

b) Niveles de Tg > 5 ng/mL bajo terapia hormonal,

c) Niveles de Tg crecientes bajo terapia hormonal o tras

estimulación durante el seguimiento,

d) Niveles crecientes de aTg medidos por la misma

metodología.

Alto riesgo dinámico: se aplicaron los siguientes criterios para

definir esta variable:

Medición de Tg y aTg

El riesgo de mortalidad fue establecido con el Sistema de

Estadificación de la American Joint Committee on Cancer

/International Union against Cancer (AJCC/UICC) 8va ed,

(Estadios TNM I, II, III, IV) (17).

Estadificación inicial

Respuesta inicial y al final del seguimiento en grupo de

pacientes ablacionados (G1): se evaluó la respuesta luego del

tratamiento quirúrgico y la ablación con radioyodo. Se

consideraron los valores de Tg bajo terapia hormonal, de Tg

estimulada luego de la suspensión hormonal o la administración

de TSH recombinante (rhTSH), los hallazgos de la ecografía de

cuello, del rastreo corporal diagnóstico o de las imágenes

Los valores de Tg se midieron con método quimioluminiscente

(ICMA Immulite 2000) con una sensibilidad analítica (SA) de

0,2 ng/ml y una sensibilidad funcional (SF) de 0,3 ng/ml, y por

método electroquimioluminiscente (ICMA) Elecsys 1010

(Roche) con una SA de 0,04 ng/ml y SF de 0,1 ng/ml. Los

ensayos para medición de aTg fueron e l método

electroquimioluminiscente Elecsys Anti-Tg (RSR Ltd.,

Pentwyn, Cardiff, UK), y el método quimioluminiscente

Immulite 2000 Anti-TG Ab (Siemens). Para ambos ensayos, los

valores >20 UI/mL se consideraron positivos.

Para la clasificación de RR se utilizaron los lineamientos de la

American Thyroid Association (2), la cual define como i) bajo

riesgo: pacientes con tumores intratiroideos, N0 clínico ó N1 ≤ 5

con micrometástasis (<0.2 cm), ausencia de metástasis locales y

a distancia, sin histología agresiva y resección macroscópica

completa; ii) riesgo intermedio: pacientes con tumores con

invasión microscópica de tejidos blandos peritiroideos,

histología agresiva, invasión vascular (<4 focos), N1 clínico o >

5 ganglios comprometidos < 3 cm.

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 18

Análisis estadístico

Datos expresados como promedio ± o mediana (rango). Las

comparaciones categóricas fueron realizadas usando el test

exacto de Chi-cuadrado con el test exacto de Fischer o test de

Mann Whitney. Los valores de p ≤ 0,05 fueron considerados

estadísticamente significativos.

Respuesta al final del seguimiento: Sin evidencia de

enfermedad (SEE): cuando se reunían las mismas

características de respuesta excelente inicial, luego de 36 meses

de seguimiento. Las definiciones de Respuesta indeterminada,

bioquímica incompleta y estructural incompleta fueron las

mismas que las utilizadas para la respuesta inicial al

tratamiento.

Las características basales de los pacientes ablacionados (G1)

y no ablacionados (G2) pueden observarse en la Tabla I. En

ambas poblaciones predominó el sexo femenino. La media de

tamaño tumoral fue de 2,09 ± 1,44 cm en ablacionados, y

seccionales (Tomografía Axial Computada, FDG-PET/TC y/o

Resonancia Magnética Nuclear) si se hubieran realizado. Se

definieron según los lineamientos de la ATA (2).

Respuesta Inicial al Seguimiento: Excelente (RE): Tg bajo

terapia hormonal (TH) y estimulados <1 ng/ml y anticuerpos

antitiroglobulina (aTg) negativos, Rastreo corporal total

diagnóstico con 2-5 mCi 131I demostrando captación ausente o

<0,1 % en el lecho tiroideo, ecografía de cuello y partes blandas

sin evidencia de alteraciones; Indeterminada (RI): niveles de Tg

indetectables bajo TH y estimulados entre 1-10 ng/ml sin

evidencia clara de enfermedad estructural, aTg estables o en

descenso medidos por la misma metodología y / o alteraciones

inespecíficas por imágenes; Bioquímica incompleta (RBI): Tg

bajo TH >1 ng/ml y/o estimulada, tras suspensión hormonal o

rhTSH, mayores a 10 ng/ml, o niveles aTg crecientes medidos

por la misma metodología, sin hallazgos patológicos o

inespecíficos en la ecografía de partes blandas de cuello;

Estructural incompleta (REI): evidencia de enfermedad loco-

regional o metástasis a distancia.

Respuesta inicial y al final del seguimiento en grupo no

ablacionados (G2): para la evaluación de las respuestas al

tratamiento se usaron las definiciones previamente publicadas y

validadas (13, 14, 15). Se definieron las respuestas como:

Excelente (RE): Tg bajo terapia hormonal (TH) <0,2 ng/ml o

estimulada <2 ng/ml con anticuerpos antitiroglobulina (aTg)

negativos; Indeterminada (RI): Tg bajo TH entre 0,2 ng/ml y 5

ng/ml, Tg estimulada entre 2 y 10 ng/ml, o pacientes con niveles

de aTg estables o en descenso, con hallazgos inespecíficos por

imágenes; Bioquímica incompleta (RBI): Tg bajo TH >5 ng/ml

o estimulada >10 ng/ml, o niveles de Tg o aTg en ascenso con

niveles similares de TSH, e imágenes negativas; Estructural

incompleta (REI): evidencia de enfermedad loco-regional o

metástasis a distancia.

RESULTADOS

Los pacientes ablacionados de bajo riesgo de recurrencia inicial

presentaron una frecuencia de respuesta estructural incompleta

del 3%, y los no ablacionados de bajo riesgo dinámico del 0,9%

(p=0,366) (Figura V).

Evaluación comparativa de pacientes ablacionados

(pacientes de bajo riesgo y riesgo intermedio estático y alto

riesgo dinámico) y no ablacionados de bajo riesgo dinámico

Las validaciones de las respuestas al tratamiento en pacientes

tratados con TT y RAI demostraron que un paciente de bajo

riesgo puede presentar una frecuencia de respuesta excelente al

final del seguimiento entre 78-91% y estructural incompleta

entre el 3-9%; y un paciente de riesgo intermedio entre 52-63%

y 21-34%, respectivamente (6-9,11).

Con respecto a las respuestas indeterminada y bioquímica

incompleta, estas fueron del 20% y 6,5% en el G1, y del 24,3% y

1,9% en el G2, respectivamente (Figura IV).

1,28 ± 0,53 cm en no ablacionados (p=0,001). Hubo

compromiso ganglionar (N1a/b) en el 42,1% del G1, y en el

3,9% del G2 (p=<0,001). Histológicamente predominó el

carcinoma papilar (CP) variante clásica en ambas

poblaciones, seguido por el CP variante folicular. En la

cohorte no ablacionada el 87,4% y el 12,6%, y en la

población ablacionada el 71,9 y el 28,1% fueron clasificados

como bajo e intermedio RR, basados en la American Thyroid

Association. El seguimiento en meses fue de 83,93 ± 53,88 en

G1, y 37,89 ± 24,93 en G2 (p=<0,001).

Respuesta inicial

Los pacientes del G1 presentaron una respuesta inicial

excelente en el 44,6% de los casos, y el 16,5% presentó una

respuesta inicial estructural incompleta. Por otro lado, el 27,8%

de los pacientes presentaron inicialmente una respuesta

indeterminada, y el 11% respuesta bioquímica incompleta. Los

pacientes pertenecientes al G2 presentaron una respuesta inicial

excelente en el 55,3%, e indeterminada en el 44,7% de los casos.

En este grupo ningún paciente presentó respuesta bioquímica ni

estructural incompleta (Figura III).

Respuesta al final del seguimiento

Los pacientes ablacionados (G1) evolucionaron con una

respuesta excelente en el 62,1% de los casos, comparados con el

72,8% en el grupo de pacientes no ablacionados (G2) (p=0,058).

Por otro lado, los pacientes del G1 presentaron una respuesta

estructural incompleta en el 11,3% comparado al 0,9% en el G2

(p=<0,001).

Evaluación comparativa de pacientes ablacionados de bajo

riesgo de recurrencia inicial y no ablacionados de bajo

riesgo dinámico

DISCUSIÓN

Nuestra hipótesis respecto a la elevada frecuencia de respuesta

estructural incompleta observada en este estudio en pacientes

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 19

tratados con radioyodo comparados con los no ablacionados se

relacionaría con la inclusión en el grupo de pacientes

ablacionados de pacientes de alta probabilidad de recurrencia

definidos con el riesgo dinámico. Por otro lado, la baja

frecuencia de respuesta estructural incompleta en pacientes no

ablacionados comparados con aquellos de bajo riesgo y riesgo

intermedio tratados con radioyodo se relacionaría a la adecuada

selección de aquellos que no se beneficiarían con la ablación con

radioyodo.

La aplicación del riesgo dinámico de recurrencia en nuestro

estudio constituyó una herramienta útil para predecir con mayor

certeza la probabilidad de respuesta excelente al final del

seguimiento, comparado con los sistemas estáticos de

clasificación de RR iniciales. En la mayoría de los pacientes no

ablacionados incluidos en este estudio, los niveles de Tg

evolucionaron espontáneamente a niveles indetectables, lo que

demuestra el beneficio de la evaluación dinámica para decidir la

RAI.

CONCLUSIONESLos pacientes ablacionados de bajo riesgo dinámico presentan

una mayor frecuencia de respuesta excelente cuando se los

compara con los pacientes ablacionados de bajo riesgo y riesgo

intermedio de recurrencia estático. Esto demuestra que el riesgo

dinámico es una herramienta efectiva en pacientes con CDT

tratados con tiroidectomía total sin ablación con radioyodo. La

decisión de la ablación con radioyodo debiera realizarse en

pacientes con estos RR utilizando el riesgo dinámico ya que esta

situación no amerita una conducta postquirúrgica inmediata ni

urgente. Cuando estos pacientes son apropiadamente

seleccionados tienen un pronóstico excelente con una baja

frecuencia de respuesta estructural incompleta en el

seguimiento. Esta frecuencia de respuesta estructural

incompleta es inclusive menor a la observada en pacientes de

bajo riesgo estático ablacionados.

Declaración de conflicto de intereses

Fabián Pitoia es consultor de los laboratorios Bayer,

Genzyme−Sanofi y Raffo. El resto de los autores no presenta

conflictos de interés.

Aspectos éticos referidos al paciente

Para esta publicación se contó con el consentimiento

informado de los pacientes.

Variables

ABLACIONADOS (G1)

(n=309)

NO ABLACIONADOS (G2)

(n=103) p

Sexo Femenino Masculino

88,3% (n=273) 11,7% (n=36)

86,4% (n=89) 13,6% (n=14)

0,603

Edad Media +/- DS Mediana (rango)

45,2 ± 15,1 45 (19-84)

49,4 ± 17,7 46 (21-90)

0,020

Tamaño tumoral Medio (cm) Mediana (rango)

2,09 ± 1,44 1,7 (0,2-8)

1,28 ± 1,34 0,9 (0,1-9)

0,001

Histología: CP variante clásica CP variante folicular CP variante esclerosante oculto CP variante oncocítica CP variante células altas <40%

73,8% (n=228) 21,7% (n=67)

1,3% (n=4)

0,9% (n=3) 2,3% (n=7)

78,6% (n=81) 16,5% (n=17)

1,9% (n=2)

1,9% (n=2) 1% (n=1)

0,596

Clasificación Tumor (T) T1a T1b T2 T3 (tamaño) T3 (ETE)

24,6% (n=76) 25,6 % (n=79) 18,1 % (n=56) 23 % (n=71) 8,7 % (n=27)

63,1% (n=65) 18,4 % (n=19)

5,8 % (n=6) 3,9 % (n=4) 8,7 % (n=9)

<0,001

Compromiso Ganglionar (N) Nx/No N1a N1b

57,9% (n=179) 14,9 % (n=46) 27,2 % (n=84)

96,1% (n=99) 2,9 % (n=3) 1 % (n=1)

<0,001

Riesgo ATA2

Bajo Intermedio

71,9% (n=222) 28,1% (n=87)

87,4% (n=90) 12,6% (n=13)

0,001

Seguimiento (meses) 83,93 ± 53,88 37,89 ± 24,93 <0,001

Dosis Inicial I131 30 mCi (n, %) 50 mCi (n. %) 100 mCi (n, %) 150 mCi (n, %) 200 mCi (n, %) 250 mCi (n, %) Media +/- DS Mediana (rango)

21 (6,8) 4 (1,2)

166 (54) 97 (31) 18 (6) 3 (1)

115,23 ± 41,98 100 (30-250)

-- --

--

Dosis Total I131 Media +/- DS Mediana (rango)

242,36 ± 213,64 150 (30-1800)

-- --

--

Tabla I: Características basales de los pacientes incluidos en el estudio

DS: desvío estándar; CP: carcinoma papilar; ETE: extensión tiroidea extensa; ATA: American Thyroid Association

Figura I: pacientes incluidos: cohorte total: grupos 1 y 2

Figura II: Evaluación del riesgo dinámico en población no ablacionada

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 20

Figura III: Evaluación comparativa de la respuesta inicial al seguimiento enpacientes ablacionados de bajo riesgo y riesgo intermedio de recurrencia inicial y no ablacionados de bajo riesgo dinámico

Figura IV: Evaluación comparativa de la respuesta al final del seguimientoen pacientes ablacionados de bajo riesgo y riesgo intermedio de recurrenciainicial y no ablacionados de bajo riesgo dinámico

Figura V: Evaluación comparativa de pacientes ablacionados de bajo riesgoinicial y no ablacionados de bajo riesgo dinámico

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Trabajo Original

In�uencia de los hábitos alimentarios y condiciones de trabajoen la prevalencia de sobrepeso y obesidad de trabajadores informales de la ciudad de Medellín

1 1 1 2 1Garzón Duque MO , Cardona-Arango MD , Segura-Cardona AM , Rodríguez-Ospina FL , Molina CF ,

1Restrepo Ochoa DA

*Autor para correspondencia: mgarzon@ces.edu.co; mgarzonduque@gmail.com

Métodos: estudio descriptivo transversal, con fuentes primarias de información a un censo de 686 trabajadores. Se aplicó encuesta asistida. Con Índice de Masa Corporal se definió Sobrepeso y obesidad. Análisis univariado, bivariado y regresión logística predictiva. Resultados: edad 50 años (± 11,76), escolaridad cinco años, 10 horas de trabajo al día, y 23 años en su labor. Sobrepeso 42,3% (290), obesidad 26,2% (180), 28,9% (198) sedentarios, 25,5% (175) consumía licor y, 16,8% (115) cigarrillo, 79,6% (546) consumía alimentos en su trabajo y 53,4% (366) sin horario establecido. Preferían alimentos hervidos, asados y fritos. Mayor IMC para quienes percibían tener sobre peso/obesidad (P<0,001. RP=13,96. IC: 8,28;23,53), y consumían alimentos al vapor (p=0,019. RP=1,59. IC:1,08; 2,33), <IMC en fumadores (p=0,002. RP=0,48. IC: 0,30;0,76). Conclusión: sobre peso/obesidad en estos trabajadores informales, aporta a configurar su perfil de vulnerabilidad laboral. Esta condición puede ser revertida.

Objetivo: determinar los hábitos alimentarios, estilos de vida y condiciones laborales, que influyen en el sobre peso y la obesidad de trabajadores informales, Medellín. 2016

R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Palabras clave:

hábitos alimentarios

estilo de vida

Trabajadores informales

Aceptado el 11 de diciembre de 2018

sobrepeso

Historia del artículo:

Recibido el 29 de octubre de 2018

obesidad

RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO

23

Universidad CES – Medellín, Colombia. 2 Universidad de Antioquia – Facultad Nacional de Salud Pública, Medellín, Colombia.

Objective: Determine the eating habits, lifestyles and working conditions that influence the overweight and obesity of informal workers, Medellín. 2016

Methods: cross-sectional descriptive study, with primary sources of information to a census of 686 workers. Assisted survey was applied. Body Weight Index was defined as Overweight and Obesity. Univariate analysis, bivariate and predictive logistic regression. Results: age 50 years (± 11.76), schooling five years, 10 hours of work per day, and 23 years of work. Overweight 42.3% (290), obesity 26.2% (180), 28.9% (198) sedentary, 25.5% (175) consumed liquor and, 16.8% (115) cigarette, 79.6 % (546) consumed food at work and 53.4% (366) without established hours. They preferred boiled, roasted and fried foods. Higher BMI for those who perceived to have overweight / obesity (p<0.001. RP=13.96. IC: 8.28;23.53), and consumed steamed foods (p=0.019. RP=1.59. IC:1.08;2.33), <BMI in smokers (p=0.002. RP =0.48. IC: 0.30;0.76). Conclusion: about weight/obesity in these informal workers, contributes to configure their profile of labor vulnerability. This condition can be reversed.

A B S T R A C T

Keywords:

Informal workers

overweight

obesity

lifestyle

eating habits

Las condiciones alimentarias y nutricionales de trabajadores del sector formal han sido poco estudiadas, y cuando se hacen,

8, 11presentan resultados preocupantes , razón por la cual, es preciso estudiar estas condiciones para trabajadores del sector informal, con características de subsistencia, incluyendo las particularidades de su labor, para aportar evidencia en términos de su condición alimentaria y nutricional, que puede ser parte de la vulnerabilidad que se concentra y manifiesta en esta población, a través de sus condiciones de sobre peso y obesidad. De otro lado, es pertinente aportar información para facilitar la implementación de la estrategia de salud y seguridad en el trabajo para población informal en Colombia, estipulada en el

12plan decenal de salud pública 2012-2021 , y en la política de 13seguridad alimentaria de Medellín .

En trabajadores informales, han reportado prevalencias de 7-9sobre peso y obesidad por encima del 30% , y si se tiene en

cuenta que la informalidad en América Latina está alrededor del 1050% . Esta situación es preocupante, dadas las complicaciones

que se derivan de estas condiciones, tales como enfermedades crónicas y degenerativas, que han sido relacionadas con el sobre

4, 5peso y la obesidad .

Los ajustes económicos han derivado cambios estructurales en 1países en vía de desarrollo , donde la forma de vivir y trabajar se

ve alterada por la reconfiguración de los sectores productivos, donde los trabajadores informales, son quienes se ven más

2abocados a realizar labores de subsistencia , por sus escasos niveles de escolaridad, débiles lazos con la economía formal y dificultades para afiliarse al sistema general de seguridad

3social .

Éstas condiciones pueden alterar los estilos de vida y hábitos alimentarios en la población trabajadora, donde el sedentarismo, consumo de alimentos ricos en grasas, harinas y

4-6azucares , y los escasos espacios de tiempo para su consumo de alimentos, han desencadenado problemas con consecuencias poco dimensionadas, que también pudieran estar relacionadas

5con el sobre peso y la obesidad de trabajadores con empleos informales.

También es necesario ir más allá de señalar el riesgo que podrían representar para la salud pública, los trabajadores informales,

14-16por los alimentos que venden , entendiendo que ellos también están en riesgo alimentario y nutricional, acompañado de las consecuencias que de ello se derivan.

Por las razones anteriormente expuestas se quiso determinar los hábitos alimentarios, estilos de vida y condiciones de trabajo, que influyen en el sobre peso y la obesidad de un grupo de trabajadores informales “vendedores” de Medellín, para aportar información a través de indicadores, que faciliten la configuración de su condición de vulnerabilidad laboral.

MÉTODOS

INTRODUCCIÓN

Diseño: exploratorio - transversal con fuentes primarias de información, derivado de la tesis doctoral “condiciones ambientales, laborales, sociales, demográficas, económicas y de salud que determinan el perfil de vulnerabilidad laboral de un grupo de trabajadores informales “venteros” del centro de Medellín” 2015-2019.

Población: censo de 686 trabajadores, contactados en sus

Variables: desenlace: Índice de Masa Corporal (IMC), tomado por investigadora principal y una profesional, previa estandarización para la toma de datos, utilizando báscula digital con botones marca Tezzio (TB-30036), sensor detector de alta precisión, pantalla I.C.D, capacidad de 150 kg., graduación de 0,1 kg., calibrada diariamente y ubicada en el mismo lugar. Talla tomada con tallimetro, con margen de error <2mm. Se solicitó al trabajador retirarse zapatos, elementos de vestir, y accesorios que pudieran dar lugar a sobrevalorar peso o talla. Se calculó

2 2IMC (Peso/talla =kg/m ), como indicador utilizado para identificar sobre peso y obesidad (SO) en adultos (nota

17descriptiva 311 OMS-2015) .

El estudio y sus actividades, fueron concertados con los trabajadores y sus líderes en un proceso de construcción del conocimiento de 13 años. Se incluyeron individuos mayores de 18 años, con ≥5 años en su oficio, que conocieran el estudio, sus procedimientos, beneficios, alcances, limitaciones y su decisión de participar. Excluidos quienes dejaron su oficio ≥1 año, respondieran ≤50% de la encuesta o estuvieran bajo el efecto de sustancias psicoactivas. Estudio aprobado por el Comité Institucional de Ética - Universidad CES, Medellín. Acta No.84-código 470 de 2015. Se tomó consentimiento informado por escrito previa toma de datos a cada uno de los trabajadores.

Análisis: descriptivo y bivariado para explorar asociaciones no causales entre las variables explicativas y el SO. Se realizaron

2pruebas de asociación estadística Chi , para el cálculo de las RP con IC: 95% en análisis bivariado. Prueba de normalidad K-S para verificar distribución de los datos y definir las pruebas bivariadas. El peso, IMC, escolaridad, ingresos mes, personas a cargo del trabajador, horas de trabajo al día, días de trabajo a la semana, antigüedad en el oficio y en el sector de venta, litros de agua/día, y número de deposiciones, fueron re-categorizadas para análisis bivariado y multivariado.

Calculo de frecuencias y porcentajes para: sexo, estado civil, afiliación a salud, tipo de afiliación, estrato socioeconómico, cabeza de familia, tipo y tipología de venta, actividad física, consumo de: agua, vitaminas, licor y cigarrillo, uso de salero en la mesa, autopercepción de peso, con quien, y donde consume alimentos, actividades que realiza cuando consumen alimentos, comidas al día, método de cocción, apetito, estado de ánimo, y estreñimiento.

puestos de venta, reuniones y asambleas gremiales a través de sus líderes y la investigadora principal. Datos tomados mediante la aplicación de encuesta asistida, en una de sus sedes gremiales.

Se utilizó el IMC re-categorizado según estándares establecidos 17para uso nutricional ; 1. IMC <18,5 peso inferior al normal, 2.

IMC ≥18.5 ≤24.9 normal, 3. IMC >24,9≤29,9 sobre peso, 4. IMC ≥30 obesidad. Para análisis bivariado y multivariado: 1. IMC :>24,9 sobre peso/obesidad (SO), y 2. IMC ≤24,9 bajo peso-peso/normal. Como variables explicativas, se tomaron las condiciones sociodemográficas, laborales, estilos de vida y hábitos alimentarios.

Los trabajadores se agruparon según productos de venta en: cosecha y perecederos, bebidas picadura y dulce, comidas rápidas, mercancía y cacharro. Esta última como categoría de referencia. También fueron recategorizadas condiciones sociodemográficas, laborales, estilos de vida y hábitos

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RESULTADOS

alimentarios.

Análisis multivariado con Regresión Logística múltiple, para identificar factores que aportaran a predecir SO con la opción adelante Wald. Variables ingresadas de menor a mayor pavor de p, según resultados del análisis bivariado, y cumpliendo criterio de Hosmen Lemenchow (p<0,25). Se seleccionó el modelo más

2parsimonioso y con mayor capacidad predictiva (R Naguelkerke). Las pruebas se trabajaron con confianza del 95%

®y error del 5,0%. Los cálculos fueron realizados en SPSS , versión 21 (licencia de la Universidad CES). Diagramación de las tablas y textos en el programa Excell y Word.

Características sociodemográficas

Estilos de vida, hábitos alimentarios e IMC (SO)

Se exploró la actividad física, consumo de agua, suplementos alimentarios, cigarrillo, licor y hábitos que podrían aportar a la predicción de SO. Según IMC, 68,5% estaba en condición de SO, 42,3% en sobre peso y 26,2% de obesos (tabla 2).

El 28,9% no realizaba actividad física, y 27,8% era poco activo (definir que parámetros se utilizaron para este estado). En general, bebían agua diariamente, consumía suplementos alimentarios (24,8%), consumían licor una vez a la semana (25,5%) y 17,2% consumían tabaco (tabla 2)

Se observó una discrepancia entre su IMC y la autopercepción que tenían de su peso. El 48,7% considero tener peso adecuado, un 39,7% considero que estaban en sobre peso, y 0,9% se consideraba obeso (tabla 1). Sin embargo, su IMC promedio era de (27,60 (IC:27,22;27,99) el cual indica que los trabajadores estarían en condición de sobrepeso (tabla 2).

El 23,6% reporto usar salero en la mesa, y 52,8% consumía los alimentos sólo. Los lugares preferidos para el consumo de alimentos fueron: comedor (51,0%), habitación (26,1%) y sala (19,0%) y el 79,6% consumía los alimentos en el puesto de trabajo (tabla 1).

El 48,8% consumía tres comidas diariamente y el 44,1% solo consumía una o dos: fundamentalmente almuerzo (88,0%) y desayuno (80,6%). Preferían alimentos asados (40,8%), fritos (32,4%) y al vapor (31,5%). El 53,4% no tenía horario definido para consumir alimentos, y consideraban buena (49,3%), y muy buena (35,6%) la higiene de los mismos. Un 66,6% combinaba el consumo de alimentos y atención a clientes, el 63,0% manipulaba dinero cuando consumía los alimentos, y el 32,7% tomaba el tiempo exclusivo para alimentarse (tabla 2).

Un 69,0% refirió tener buen apetito y 35,7% consideró que el estado de ánimo influía su consumo de alimentos. El 18,7% presentaba estreñimiento (tabla 2).

Condiciones laborales

El 75,0% tenía tipo de venta semi-estacionaria, y 17,8% estacionaria, 58,8% vendía mercancía y cacharro, el 15,6%

Mayor proporción de hombres (57,6%), con edad promedio de 50,17 años (IC: 49,29;51,05. La escolaridad, fue de 5,45 +/- 3,14 años. El 25,5% ocupaba viviendas de estrato socioeconómico bajo-bajo, y 46,8% en estrato bajo. El 86,3% eran jefes de familia, el 50,0% con ingresos mensuales de U$ 208,3 o menos, con tres personas a su cargo (tabla 1).

productos de cosecha-perecederos, y el 15,3% comidas rápidas-bebidas, picadura y dulce. Trabajaban 10 horas al día, seis días a la semana, con aproximadamente 23 años en su oficio y 14 años en el mismo sector de venta (tabla 2).

Similar proporción de casados (26,1%) y en unión libre (21,3%), 30,7% de solteros y 16,2% separados (tabla 3)

De cada 100 trabajadores 97 estaban afiliados al subsistema de salud, y aproximadamente 82,0% estaba en el régimen subsidiado (tabla 3). El 17,7% de afiliados al régimen contributivo, lo eran fundamentalmente en condición de beneficiarios.

Quienes tenían SO eran menores (un año), que aquellos que presentaron bajo peso o un peso normal (t-Student=-1,72. IC95%: -2,22;1,88). La condición biológica, estado civil, posición en el hogar, tipo de afiliación al Sistema General de Seguridad Social en Salud y estrato socioeconómico de la vivienda, no se asociaron de manera estadísticamente significativa a la condición de SO. No obstante, las mujeres y quienes eran cabeza de familia presentaban mayor SO (26% y 39%) (tabla 3).

Quienes tenían entre 45 y 59 años presentaban menor condición de SO (57,0%), que aquellos que tenían entre 18 y 29 años (RP=0,43. IC95%: 0,20;0,93). De igual forma, menor SO se observó en los trabajadores que vendían productos de cosecha y perecederos (52,0%) y bebidas-picadura/dulce-comidas (21,0%), en comparación con aquellos que vendían mercancía y cacharro (tabla 3). También se observó que quienes tenían permiso para trabajar presentaban 11,0% más SO, que aquellos que no lo tenían (tabla 3).

Estilos de vida y hábitos alimentarios que influyen en la condición de sobre peso y obesidad

Condiciones sociodemográficas y laborales que influyen en la condición de SO

Con relación al método de cocción, aunque no fueron asociaciones estadísticamente significativas, se observó una mayor presencia de SO en quienes consumían alimentos asados (39,0%), al vapor (27%), fritos (26,0%) y horneados (23,0%), y fue menor esta condición en quienes tenían horario para el consumo de alimentos (25,0%). Se observó una asociación, entre mayor SO y consumir alimentos, al mismo tiempo que se adecuaba el puesto de venta y conversaban con otros trabajadores (23,0% y 13,0%) (tabla 4).

Se observó menor SO en quienes se consideraban activos (14,0%) y sedentarios (13,0%). Particularmente quienes consumían agua, presentaban más SO (14,0%) que quienes no la consumían. No consumir suplementos alimenticios (RP=0,68. IC95%: 0,47;0,97), ni tabaco (RP=0,39.IC 95%:0,26;0,59) se asoció con menor SO, y menor SO en aquellos que no consumían licor (27%) (RP=0,73.IC 95%:0,51;1,04). Se observó más SO en trabajadores que refirieron consumir alimentos solos (24,0%), y dos comidas al día (24,0%) (tabla 4).

Se identificó menor prevalencia (p=0,02) de sobre peso/obesidad (RP=0,62. IC95%: 0,41;0,92) en quienes cenaban diariamente, comparándolos con aquellos que no lo hacían. El SO fue mayor en quienes desayunaban y almorzaban (tabla 4).

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Tabla 1: Estadísticos descriptivos condiciones sociodemográficas, laborales, hábitos alimentarios y de estilos de vida del grupo

de trabajadores participantes en el estudio. N=686

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La probabilidad de presentar SO, en quienes consideraban tener esta condición es de 0,076 si las demás condiciones permanecen constantes. Esta probabilidad puede ser de 0,508 para quienes fumaban, de 0,667 para aquellos que consumían alimentos al

El modelo alcanzó convergencia y parsimonia, con percepción de peso, hábito de fumar, consumir alimentos al vapor y tipología de venta, explicando el 33,5% del SO en estos trabajadores, el 66,5% restante puede estar explicado por otras variables no incluidas en este análisis. La bondad y ajuste del modelo, muestra que los valores observados son (aproximadamente) iguales a los esperados (H-L: P=0,653). Este ajusta adecuadamente y puede ser útil para predecir SO en los trabajadores participantes en el estudio. (eq.1)

Fue menor el sobrepeso y la obesidad en quienes refirieron tener buen (41,0%) y regular (29,0%) apetito. Por cada trabajador que percibía tener bajo peso o peso adecuado y presentaba SO según IMC, se observaron 14,57 trabajadores que percibían estar en SO, y presentaban esta condición, según IMC (p<0,001) /tabla 4).

Ingresaron al modelo, las variables de menor a mayor valor de p, (Hosmer – Lemeshow: p<0,25): autopercepción de peso, consumo de cigarrillo, cenar, consumir suplementos alimenticios, edad, consumir alimentos asados y licor, horario para alimentarse, sexo, con quien consumían los alimentos, cabeza de familia, consumo de alimentos al vapor o fritos, tipología de venta y apetito (Tablas 3 y 4).

Condiciones que aportan a la predicción de sobre peso/obesidad en los trabajadores

Sobrepeso/obesidad= 1/е

– ( - 0,058 +2.636 * percepción peso (sobrepeso/obesidad) - 0, 734

hábito d fumar + 0,462 * consumo alimentos al vapor – 0,225 *vender

mercancía y cacharro + 0,548 *Vender productos de cosecha y

perecederos (eq1)

Variable X (±DE) Me (Rq) IC para media

del 95%

Prueba de normalidad

K - S Condiciones sociodemográficas Edad años cumplidos 50,17 (11,76) 50(15) 49,29 ; 51,05 0,200 Escolaridad en años 5,45(3,14) 5(5) 5,19 ; 5,70 0,000 Promedio ingresos mes 593,565(273,104) 600,000(300,000) 573,092 ; 614,038 0,000 Personas a cargo trabajador 2,59 (1,80) 2(3) 2,46 ; 2,73 0,000 Condiciones laborales Horas trabajo al día 10,24(2,28) 10(3) 10,07 ; 10,41 0,000 Días trabajo semana 6,25(0,55) 6(1) 6,21; 6,29 0,000 Antigüedad en el oficio 23,47(10,99) 21(15) 22,64 ; 24,29 0,000 Antigüedad sector 14,01(8,29) 13(10,0) 13,47 ; 14,72 0,000 Hábitos y estilos de vida Peso del trabajador 71,27 (13,78) 70,00 (78,90) 70,24 ; 72,30 0,200 IMC 27,60 (5,11) 27,00 (44,49) 27,22 ; 27,99 0,012 Litros de agua día 2,07 (1,50) 2,27 (8) 1,87 ; 2,27 0,000 Defecaciones día 1,60 (0,81) 1,00 (6,00) 1,54 ; 1,67 0,000

Aunque no fue significativa la tipología de venta, aporta a la predicción del modelo, observándose que quienes vendían mercancía-cacharro y productos de cosecha-perecederos, presentaban menor SO que quienes vendían bebidas, picadura o alimentos, siendo este mayor porcentaje del 48,7 y el 9,9 respectivamente (tabla 5).

vapor, en tanto que para quienes vendían mercancía-cacharro, y productos de cosecha-perecederos, es de 0,753 y de 0,545 respectivamente, siempre que las demás condiciones incluidas en el modelo permanezcan constantes. (eq.1)

La prevalencia de SO, en quienes percibían tener esta condición fue 12,96 veces mayor (p<0,001) que en quienes percibían estar en bajo-peso/adecuado (RP=13,96. IC95%: 8,28;23,53), considerando que las demás variables permanecen constantes. Además, quienes no fumaban presentaban 52,0% (p=0,002. RP=0,48. IC95%:0,30;0,76) menor condición de SO, considerando que las demás variables permanezcan constantes. Se observó un 58,0% mayor SO en quienes consumían alimentos al vapor (p=0,019. RP=1,58. IC95%: 1,08;2,33). (tabla 5).

*K–S = los datos presentan una distribución normal si p>0,05

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Estilos de vida - Hábitos Frecuencia % Hábitos alimentarios Frecuencia %

Estilos de vida Número de comidas al día

Actividad física Una y Dos 302 44,1

Sedentario 198 28,9 Tres 335 48,8

Poco activo 191 27,8 Más de tres 48 7,0

Activo 195 28,4 Que comidas consume al día

Muy activo 101 14,7 Tragos 10 1,5 Consumo de agua Desayuno 553 80,6

Si 623 90,8 Media mañana 24 3,5 No 59 8,6 Almuerzo 604 88,0

Consume suplementos vitamínicos Algo 42 6,1 Si 170 24,8 Comida 536 78,1 No 514 74,9 Merienda 14 2,0

Consumo licor Método de cocción de los alimentos

Si 175 25,5 Al vapor 216 31,5 No 509 74,2 Asado 280 40,8

Consumo cigarrillo Horneado 171 24,9 Si 118 17,2 Hervido 515 75,1

No 567 82,7 Frito 222 32,4

Hábitos alimentarios y características nutricionales Todas las anteriores 63 9,2 Autopercepción de peso Tiene horario para el consumo de alimentos

Bajo peso 64 9,3 Si 318 46,4

Peso adecuado 334 48,7 No 366 53,4 Sobrepeso 272 39,7 Cuando consume alimentos en su puesto de venta Obeso 6 0,9 Solo está comiendo 224 32,7

Valoración del Índice de Masa Corpora l (IMC) Come y adecua puesto 52 7,6 Peso inferior a lo normal 9 1,3 Come y atiende clientes 457 66,6

Peso normal 205 29,9 Come y manipula dinero 432 63,0

Peso sup. a lo normal 290 42,3 Come y conversa comp. 199 29,0 Obesidad 180 26,2 Higiene de alimentos de consume

Uso de salero en la mesa Muy buena 224 35,6

Si 162 23,6 Buena 338 49,3

No 522 76,1 Regular 94 13,7

Cuando consume alimentos los hace; Mala 4 0,6

Solo 362 52,8 Apetito

Acompañado 323 47,1 Bueno 474 69,1 Lugar de consumo alimentos Regular 187 27,3

Comedor casa 350 51,0 Malo 24 3,5

Sala casa 130 19,0 Estado de ánimo influye consumo de alimentos

Habitación casa 179 26,1 Si 245 35,7 Cocina de la casa 67 9,8 No 440 64,3 Puesto de trabajo 546 79,6 Estreñimiento En restaurante 137 20,0 Si 128 18,7 Otro puesto de trabajo 6 0,9 No 557 81,2

Tabla 2: Distribución de frecuencias y porcentajes de estilos de vida y hábitos alimentarios del grupo de trabajadores participantes en el

estudio. N=686

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Variable IMC

Total

Chi2

(valor p) RP

(IC: 95%) SP - Obeso BP - Normal

Sexo Hombre 260(65,9%) 134(34,1%) 394

3,21 (0,07) 0,74 (0,53 ; 1,03) Mujer 210(72,4%) 80(27,6%) 290 Estado civil Solt., viudo y sep. 243(62,5%) 116(37,5%) 359

0,37 (0,54) 0,90 (0,65 ; 1,25) Casado- unión libre 227(69,8%) 98(30,2%) 325 Edad recategorizada 18 a 29 años 16(55,2%) 13(44,8%) 29

9,98 (0,02)

1 30 a 44 años 127(66,8%) 63(33,2%) 190 0,61 (0,28 ; 1,35) 45 a 59 años 233 (74,2%) 81(25,8%) 314 0,43 (0,20 ; 0,93) 60 y más años 94(62,3%) 57(37,7%) 151 0,75 (0,33 ; 1,66) Tipo de afiliación Subsidiado 368(67,8%) 175(32,2%) 543

1,08 (0,29) 0,80 (0,53 ; 1,21) Contributivo y otro 102(72,3%) 39(27,7%) 141 Cabeza de familia Si 412(69,7%) 179(30,3%) 591

2,01 (0,15) 1,39 (0,88 ; 2,19) No 58(62,4%) 35(37,6%) 933 Estrato socioeconómico vivienda trabajador Bajo - bajo 116 (66,3%) 59(33,7%) 175

0,82 (0,66) 1

Bajo 224 (70,2%) 95(29,8%) 319 1,10 (0,71 ; 1,71) Medio – Bajo/medio 130 (68,4%) 60(31,6%) 190 0,92 (0,63 ; 1,36) Condiciones laborales Tipo de venta Ambulante 22(68,8%) 10(31,2%) 32 1 Semi - estaciónario 362(68,3%) 168(31,7%) 530 0,22 (0,89) 1,02 (0,47 ; 2,20) Estacionario 86(70,5%) 36(29,5%) 122 0,92 (0,40 ; 2,14) Tipología de venta Mercancía/cacharro 262(65,2%) 140(34,8%) 402

3,80 (0,18)

1 Cosecha/perecederos 85(79,4%) 22(20,6%) 107 0,48 (0,09 ; 0,81) Bebidas-picadura y dulce- comidas

123(70,7%) 51(29,3%) 174 0,79(0,54 ; 1,16)

Permiso para trabajar Si 291(69,6%) 127(30,4%) 418

0,41 (0,52) 1,11 (0,80 ; 1,55) No 179(67,3%) 87(32,7%) 266 Antigüedad en el oficio Entre 5 y 10 años 56(69,1%) 25(30,9%) 81

0,27 (0,96)

1 Entre 11 y 20 años 175(68,4%) 81(31,6%) 256 1,04(0,60 ; 1,78) Entre 21 y 30 años 133(70,0%) 57(30,0%) 190 0,96(0,55 ; 1,69) Más de 30 años 106(67,5%) 51(32,5%) 157 1,08(0,60 ; 1,92) Horas de trabajo al día Entre 4 y 8 86(67,7%) 41(32,3%) 127

0,07 (0,79) 0,94 (0,62 ; 1,43) Más de 8 384(68,9%) 173(25,3%) 557

*Diferencia estadísticamente significativas cuando p <0,05

Tabla 3: Condiciones sociodemográficas y laborales asociados al sobrepeso y la obesidad de un grupo de trabajadores informales

“venteros” del centro de Medellín. 2016. N=686

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Tabla 4: Estilos de vida y hábitos alimentarios asociados al sobrepeso y la obesidad de un grupo de trabajadores informales “venteros”

del centro de Medellín. 2016. N=686

Variable IMC

Total Chi2

(valor p) RP

(IC: 95%) SP - Obeso BP - Normal Estilos de vida Actividad física Muy activo 68(67,3%) 33(32,7%) 101 1 Sedentario 139(70,2%) 59(29,8%) 198 1,29 (0,73) 0,87(0,52 ; 1,46) Poco activo 126(66,0%) 65(34,0%) 191 1,06(0,64 ; 1,87) Activo 137(70,6%) 57(29,4%) 194 0,86(0,51 ; 1,44) Consumo agua Si 429(69,0%) 193(31,0%) 622

0,21(0,64) 1,14 (0,65 ; 1,98) No 41(66,1%) 21(33,9%) 59 Consumo suplementos alimenticios Si 105(62,1%) 64(37,9%) 169

4,46 (0,03) 0,68 (0,47 ; 0,97) No 364(70,8%) 150(29,2%) 514 Consumo licor Si 111(63,4%) 64(36,6%) 175

3,00 (0,08) 0,73 (0,51 ; 1,04) No 358(70,5%) 150(29,5%) 508

Consumo cigarrillo Si 60(50,8%) 58(49,2%) 118

21,17 (0,00) 0,39 (0,26 ; 0,59) No 410(72,4%) 156(27,6%) 566 Hábitos alimentarios Salero mesa Si 111(68,5%) 51(31,5%) 162

0,00 (0,96) 0,99 (0,68 ; 1,45) No 358(68,7%) 163(31,3%) 521 Con quien consumo alimentos Solo(a) 256(70,9%) 105(29,1%) 361

1,72 (0,19) 1,24 (0,90 ; 1,72) Acompañado(a) 214(66,3%) 109(33,7%) 323 Lugar consumo alimentos Comedor casa Si 241(68,9%) 109(31,1%) 350 0,00 (0,93) 1,01 (0,73 ; 1,40) No 229(68,6%) 105(31,4%) 334 Sala casa Si 91(70,0%) 39(30,0%) 130

0,12 (0,72) 1,08 (0,71 ; 1,63) No 379(68,4%) 175(31,6%) 554 Habitación casa Si 122(61,2%) 57(31,8%) 179

0,03 (0,85) 0,97 (0,67 ; 1,39) No 348(68,9%) 157(31,1%) 505 Cocina casa Si 45(67,2%) 22(32,8%) 67

0,08(0,77) 0,92 (0,54 ; 1,58) No 425(68,9%) 192(31,1%) 617 Puesto de venta Si 373(68,4%) 142(31,6%) 545 0,09 (0,76) 0,94 (0,63 ; 1,41) No 97(68,9%) 42(30,2%) 139 En restaurante Si 91(66,4) 46(33,6%) 137

0,42 (0,52) 0,88 (0,59 ; 1,31) No 379(69,3%) 168(30,7%) 547 Número de comidas día Una 29(61,7%) 18(38,3%) 47

3,69 (0,29)

1 Dos 185(72,8%) 69(27,2%) 254 1,24 (0,54 ; 2,88) Tres 224(66,9%) 111(31,1%) 335 0,75 (0,38 ; 1,44) Más de tres 32(66,7%) 16(31,3%) 48 0,99 (0,52 ; 1,89) Que comidas consume al día Desayuno Si 382(69,2%) 170(30,8%) 552

0,32 (0,57) 1,12 (0,75 ; 1,68) No 88(66,7%) 44(33,3%) 132 Almuerzo Si 417(69,2%) 186(30,8%) 603

0,49 (0,49) 1,18 (0,73 ; 1,93) No 53(65,4%) 28(34,6%) 81

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 30

Variable IMC

Total Chi2

(valor p) RP

(IC: 95%) SP - Obeso BP - Normal Estilos de vida Que comidas consume al día Cena Si 357(66,6%) 179(33,4%) 536

5,12 (0,02) 0,62 (0,41 ; 0,94) No 113(76,4%) 35(23,6%) 148 Método cocción Vapor Si 156(72,2%) 60(27,8%) 216

1,81 (0,18) 1,27 (0,89 ; 1,82) No 314(67,1%) 154(32,9%) 468 Asado Si 204(72,9%) 76(27,1%) 280

3,78 (0,05) 1,39 (0,98 ; 1,94) No 266(65,8%) 138(34,2%) 404 Horneado Si 123(71,9%) 48(28,1%) 171

1,09 (0,29) 1,23 (0,84 ; 1,79) No 347(67,6%) 166(34,2%) 513 Hervido Si 354(68,7%) 161(31,3%) 515

0,00 (0,98) 1,00 (0,69 ; 1,46) No 116(68,6%) 53(31,4%) 169 Frito Si 160(72,1%) 62(27,9%) 222

1,72 (0,18) 1,26 (0,89 ; 1,80) No 310(67,1%) 152(32,9%) 462 Horario para consumo alimentos Si 2018(65,4%) 110(34,6%) 318

3,02 (0,08) 0,75 (0,54 ; 1,04) No 262(71,6%) 104(28,4%) 366 Actividades cuando consume alimentos Solo consume alimentos Si 149(54,2%) 75(45,8%) 224

0,75 (0,39) 0,86 (0,61 ; 1,21) No 321(69,8%) 139(30,2%) 460 Consumo alimentos y adecúa puesto de venta Si 37(71,1%) 15(28,9%) 52

1,56(0,69) 1,13 (0,61 ; 2,11) No 433(68,5%) 199(31,5%) 632 Consumo de alimentos y atención a clientes Si 316(69,1%) 141(30,9%) 457

0,12 (0,73) 1,06 (0,75 ; 1,50) No 154(67,8%) 73(32,2%) 227 Consumo de alimentos y manipulación de dinero Si 297(68,7%) 135(31,3%) 432

0,00 (0,98) 1,00 (0,72 ; 1,40) No 173(68,6%) 79(31,4%) 252 Consumo de alimentos y conversa con compañeros Si 143(71,8%) 56(28,2%) 199

1,29 (0,26) 1,23 (0,86 ; 1,77) No 327(67,4%) 158(32,6%) 485 Estado de ánimo influye en el consumo de alimentos Si 168(68,6) 77(31,4%) 245

0,00 (0,95) 0,99 (0,71 ; 1,39) No 302(68,8%) 137(31,2%) 439 Apetito Bueno 332(70,2%) 141(29,8%) 473

1,49 (0,22)

0,59 (0,26 ; 1,37) Regular 124(66,3%) 63(33,7%) 187 0,71 (0,30 ; 1,69) Malo 14(58,3%) 10(41,7%) 24 1 Auto percepción peso Sobrepeso/obeso 269(93,7%) 18(6,3%) 287

143,93(0,00) 14,57

(8,69;24,42) Bajo peso/adecuado 201(50,6%) 196(49,4%) 397

Tabla 4: Estilos de vida y hábitos alimentarios asociados al sobrepeso y la obesidad de un grupo de trabajadores informales “venteros”

del centro de Medellín. 2016. N=686

*Diferencias estadísticamente significativas cuanto P <0,05

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Caso Clínico

Enfermedad celiaca en individuos con autoinmunidad tiroideaqueconcurren a un centro de atención publica de la provincia de misiones.

1, 4 2, 4 3 4 4Manulak, MA ; López, MS ;Haseitel, M ; Fermoselle, G ; Mir, CN .

*Autor para correspondencia: alejandramanulak@gmail.com

En 292 individuos con enfermedad tiroidea autoinmune, 241 (82%) sujetos con tiroiditis de Hashimoto y 51 (18%) con enfermedad de Graves- Basedow, se hallaron 18 pacientes con serología positiva para enfermedad celíaca y se confirmaron 16 celíacos. La frecuencia de enfermedad celíaca en la enfermedad tiroidea autoinmune fue 5,47% (IC 95%: 3,16- 8,74%). Entre los celíacos detectados, 15 (94%) de ellos tenían tiroiditis de Hashimoto, no encontrándose relación entre las formas clínicas de enfermedad tiroidea autoinmune y enfermedad celíaca.

La enfermedad tiroidea autoinmune es el trastorno tiroideo más frecuente en áreas geográficas no deficientes en yodo y es la más común entre las enfermedades autoinmunes. Comprende entidades clínicas como tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves-Basedow que pueden llevar a la sobreproducción de hormonas tiroideas o causar destrucción glandular e hipotiroidismo.

La enfermedad celíaca es una enfermedad autoinmune crónica y sistémica, precipitada por la ingestión de proteínas del gluten que afecta el intestino delgado en individuos genéticamente predispuestos. Los sujetos con autoinmunidad tiroidea pertenecen a los grupos de riesgo para desarrollar enfermedad celíaca, ya que por sus características genéticas o inmunológicas tienen mayor riesgo de desarrollarla.

El objetivo fue determinar la frecuencia de enfermedad celíaca y describir su relación con las formas clínicas de enfermedad tiroidea autoinmune en individuos mayores de quince años que consultaron en un hospital público de referencia provincial durante los años 2015-2017.

Se realizó un estudio transversal y descriptivo, en el que se determinó hormonas tiroideas, anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y antitiroglobulina por método quimioluminiscencia para conocer el estado de la función tiroidea de los individuos con enfermedad tiroidea autoinmune. La enfermedad celíaca se buscó mediante valoración en suero de anticuerpos anti-transglutaminasa tisular humana de tipo IgA por técnica ELISA más dosaje de IgA total y se confirmó con la realización de biopsia endoscópica de intestino delgado.

R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

transglutaminasa

Historia del artículo:

Recibido el 21 de setiembre de 2018

Aceptado el 7 de enero de 2019

Palabras clave:

enfermedad celíaca

autoinmunidad tiroidea

anticuerpos tiroideos

RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO

34

Laboratorio de Alta Complejidad Misiones, Parque de la Salud Dr. Ramón Madariaga; 2: Laboratorio del Hospital Provincial

de Pediatría, Dr. Fernando Barreyro. 3: Hospital Escuela de Agudos Dr. Ramón Madariaga. 4: Facultad de Ciencias Exactas,

Químicas y Naturales; Universidad Nacional de Misiones.

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In 292 individuals with autoimmune thyroid disease, 241 (82%) subjects with Hashimoto's thyroiditis and 51 (18%) with Graves-Basedow's disease, 18 patients with positive serology for celiac disease were found and 16 celiac patients were confirmed. The frequency of celiac disease in autoimmune thyroid disease was 5.47% (CI 95%: 3.16- 8.74%). Among the celiacs detected, 15 (94%) of them had Hashimoto's thyroiditis, and no relationship was found between the clinical forms of autoimmune thyroid disease and celiac disease.

A transversal and descriptive study, thyroid hormones, thyroid antiperoxidase antibodies and antithyroglobulin were determined by chemiluminescence method to determine the thyroid function status of individuals with autoimmune thyroid disease. The celiac disease scrrening was performed through the serum measurement of IgA-type human tissue anti-transglutaminase antibodies by ELISA technique and total IgA, and was confirmed with endoscopic small bowel biopsy.

Autoimmune thyroid disease is most frequent thyroid disorder in non-deficient iodine geographic areas and the most common among autoimmune diseases. It includes clinical entities such as Hashimoto's thyroiditis and Graves- Basedow's disease that can lead to overproduction of thyroid hormones or cause glandular destruction and hypothyroidism.

The objective was to determine the frequency of celiac disease and describe its relationship with the clinical forms of autoimmune thyroid disease in individuals older than fifteen years who consulted in a public provincial reference hospital during the years 2015-2017.

Celiac disease is a chronic and systemic autoimmune disease, precipitated by the ingestion of gluten proteins that affect the small intestine in genetically predisposed individuals. Subjects with thyroid autoimmunity belong to risk groups to develop celiac disease, because their genetic or immunological characteristics are at greater risk of developing it.

A B S T R A C T

INTRODUCCIÓNLa enfermedad tiroidea autoinmune (ETA) es un trastorno autoinmune complejo y poligénico, órgano- específico que lleva a la sobreproducción de hormonas tiroideas (hipertiroidismo) o bien causa destrucción glandular y

1-4disminución de la producción hormonal (hipotiroidismo). Es el trastorno tiroideo más frecuente en áreas geográficas no deficientes en yodo y la más común de las enfermedades

5,6autoinmunes . Comprende a un grupo de entidades clínicas bien definidas o síndromes, como la tiroiditis de Hashimoto (TH) y la enfermedad de Graves-Basedow (EGB) y otras variaciones de estos síndromes como el hipotiroidismo

5,7-11autoinmune atrófico, tiroiditis silente y la tiroiditis posparto , todos ellas unidas entre sí por mecanismos inmunológicos estrechamente relacionados y transición de un cuadro clínico al otro dentro del mismo individuo a lo largo del tiempo; los fenotipos probablemente difieren debido al tipo específico de

7-11respuesta inmunológica que se produce .Una de las características invariables de la ETA es la producción de anticuerpos hacia los principales autoantígenos de la tiroides, específicamente, los anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (TPOAb);anticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb) y los anti-

9receptor de tirotrofina (TRAb) .

La prevalencia de EC realizada por cribado serológico en población general es del orden del 1% entre las naciones occidentales y aquellas orientales que incorporan alimentos a base de trigo en sus dietas;mientras que suele ser menor en regiones orientales con bajo consumo de gluten y es más alta en

La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad crónica, inmunomediada, sistémica, provocada por la exposición a las proteínas del gluten del trigo, centeno, cebada y avena de los alimentos, que afectan la mucosa del intestino delgado en individuos genéticamente predispuestos. Se caracteriza por una combinación variable de síntomas y signos, la presencia de anticuerpos específicos, un HLA tipo DQ2/DQ8 específico y

12-17enteropatía .

El diagnóstico de EC se realiza mediante la combinación de los 12hallazgos clínicos, serológicos e histopatológicos . Los

marcadores séricos son de gran utilidad como indicadores de EC, si bien la biopsia intestinal sigue siendo el patrón oro para

12,13,15,18establecer el diagnóstico . Los anticuerpos anti-transglutaminasa tisular humana de tipo IgA (atTG-IgA) se han mostrado como los marcadores más útiles y hoy en día existe acuerdo generalizado en utilizarlos para el cribado de

12,13,16EC .El tratamiento más efectivo es una dieta libre de gluten 1estricta de por vida .

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13Según el modelo propuesto por Richard Logan en 1991 la epidemiología de la EC tiene las características de un iceberg donde los casos diagnosticados se encuentran por encima de la línea del agua y los casos no diagnosticados en la porción sumergida. La estrategia más aceptada para investigar los casos no diagnosticados de EC es el cribado en grupos de riesgo reconocidos, mediante un proceso de búsqueda sistemática de

12la enfermedad . Es por ello que el objetivo de este trabajo fue determinar la frecuencia de enfermedad celíaca y describir su relación con las formas clínicas de enfermedad tiroidea autoinmune en individuos mayores de quince años que consultaron en un hospital público de referencia provincial durante los años 2015-2017.

MATERIAL Y MÉTODOSSe realizó un estudio descriptivo de corte transversal. La muestra se conformó por292 individuos mayores de quince años con diagnóstico de ETA previamente confirmado, que consultaron de modo consecutivo al Laboratorio de Alta Complejidad Misiones (LACMI) del Parque de la Salud Misiones Dr. Ramón Madariaga de la ciudad de Posadas, Misiones y firmaron el consentimiento informado aprobado por el comité de ética del Parque de la Salud Misiones en el periodo comprendido entre junio de 2015 y noviembre de 2017.

13La EC puede afectar a cualquier grupo etario y determinar 12,13,18,20diversas formas clínicas de presentación ya sea clásica, no

clásicao asintomática, estos últimos casos suelen descubrirse por hallazgos endoscópicos o por rastreo en la población general y en grupos de riesgo donde se encuentran los familiares de primer grado de pacientes celíacos y los sujetos con enfermedades autoinmunes asociadas como ETA, diabetes mellitus tipo I, hepatitis autoinmune, síndrome de Sjögren, nefropatía por depósitos IgA, miocardiopatías y enfermedades genéticas como síndrome de Down o de Turner.

Para conocer el estado de la función tiroidea de los individuos con ETA, a cada consultante se le determinó en muestra de suero con ayuno de 8 horas,tirotrofina u hormona estimulante de tiroides (TSH), triyodotironina total (T3), tiroxina total (T4), tiroxina libre (T4l) y anticuerpos tiroideos (TPOAb y TgAb) por método Quimioluminiscencia en equipo Inmulite 2000-Siemens. La misma muestra se utilizó para la búsqueda de anticuerpos específicos de EC mediante el dosaje de anticuerpos atTG-IgA por método de enzimoinmunoensayo (ELISA, kit-ORGENTEC) que se cuantificó con lector de placas Stat Fax 303 (Awareness) más dosaje de IgA total por método Inmunoturbidimétrico en equipo DimensionRxL-Siemens.

Aquellos individuos que presentaron valores de atTG-IgA mayor al valor de corte de 10 U/ml(serología positiva)e IgA dentro de los límites de referencia fueron invitados a realizar biopsia endoscópica de intestino delgado, que se efectuaron por un médico gastroenterólogo con gastroscopio Olympus 180 y bajo anestesia general. Las muestras de biopsias se analizaron por un médico anatomopatólogo y los hallazgos histológicos se clasificaron según los criterios de Marsh modificados por

21-23Oberhuber (Marsh 0, 1, 2, 3a, 3b y 3c). La EC se diagnosticó

los niños Saharawi en el Sahara Occidental alNorte de África, 4,12,13,19,20donde se encontró una incidencia de EC de 5,6% .

36

RESULTADOSLa edad promedio de los 292 individuos con ETA estudiados fue 45 ± 13 años, la mayoría fueron mujeres (89%). Se encontraron 241 (82%) sujetos con diagnóstico de TH y 51 (18%) con EGB Las tablas I y II muestran los valores medios de hormonas .y anticuerpos tiroideos en los individuos con TH y EGB respectivamente, según el estado de la función tiroidea.Entre las TH, 135 (56%) sujetos se encontraban eutiroideos al momento del estudio, 51 (21%) hipotiroideos subclínicos y 55 (23%) hipotiroideos manifiestos. Entre las EGB, 11 (22%) se hallaban eutiroideos, 39 (76%) hipertiroideos manifiestos y 1 (2%) hipotiroideo; no se encontró ningún paciente con

Se excluyeron todos aquellos pacientes que se negaron a realizar la biopsia endoscópica de intestino delgado, los que presentaron algunas de las contraindicaciones de este procedimiento y los que no consumían gluten al momento de la biopsia.

El diagnóstico de ETA de los participantes del estudio fue realizado por la presencia de TPOAb positivo (> 10 UI/ml) y/o TgAb positivo (> 15 UI/ml) y características clínicas evaluadas por médico endocrinólogo.Las formas clínicas de ETA se clasificaron como TH y EGB. TH se definió por la presencia de anticuerpos tiroideos (TgAb y/o TPOAb), estado eutiroideo, h ipot i ro id ismo manifies to o subcl ín ico y c l ín ica

24compatible (bocio difuso y firme).EGB se definió por clínica 25,26compatible (bocio, exoftalmos y mixedema pretibial) y la

presencia de hipertiroidismo bioquímico y/o anticuerpos tiroideos (TgAb y TPOAb). El dosaje de TRAb no se determinó por dificultades metodológicas.

en aquellos que presentaron serología positiva y biopsia con 12-14hallazgos histológicos tipo Marsh 2 y 3 .

El estado de la función tiroidea se clasificó como eutiroideos: pacientes con TSH y hormonas periféricas dentro de valores de referenciadescriptos por fabricante (TSH: 0,35-4,94 uUI/ml;T3: 70-170 ng/dl; T4:4,5-12,5 ug/dl; T4l: 0,8-1,9 ng/dl); hipotiroidismo subclínico: pacientes con TSH entre 4,94 y 10,00uUI/ml asociada a hormonas periféricasdentro de los

27valores de referencia ; hipotiroidismo clínico o manifiesto: pacientes con TSH 4,94 uUI/ml asociada a T3, T4 y/o T4l

2 7bajas (menores al l ímite infer ior de referencia) ; hipertiroidismo subclínico: pacientes con TSH < 0,01 uUI/ml asociada a hormonas periféricas dentro de los valores de

28referencia ; hipertiroidismo clínico o manifiesto: pacientes con 28TSH 0,01 uUI/ml y T3, T4 y/o T4l elevadas (mayores al límite

inferior de referencia).

El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el uso de un programa estadístico de libre acceso. Los datos continuos con distribución normal se presentaroncomo media ± desvío estándar, los no paramétricos como mediana y percentiles (p25 y p75), los datos categóricos con frecuencia y porcentaje. La comparación entre grupos se realizó para los datos continuosmediante eltest de t de Student o Wilcoxon a dos colas, según corresponday para los datos categóricos

2tabulaciones cruzadas mediante prueba de chi-cuadrado ( ), cuando los valores esperados fueran menores a cinco se utilizó la prueba exacta de Fisher.Se consideró un p-valor menor a 0,05 como estadísticamente significativo.

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 37

hipertiroidismo subclínico.

Los TPOAb presentaron positividad en el 91% (n: 265) de los ETA, 90% (n: 217) de las TH y 94% (n: 48) de las EGB con mediana de 399,0 UI/ml (133,0-1000,0 UI/ml); los TgAb fueron positivos en 52% (n: 151) de los ETA, 52% (n: 125) de los TH y 43% (n:22) de los EGB y su mediana fue 253,0 UI/ml (81,3-754,0 UI/ml). Ambos anticuerpos fueron positivos en el 42% (n: 100) de las TH y en el 43%(n: 22) de las EGB.

Todos los individuos diagnosticados con EC fueron de sexo femenino, con edades medias de 42 ± 10 años, 15 (94%) eran TH, de los cuales 7 (47%) tenían función tiroidea normal, 5 (33%) con hipotiroidismo subclínico y 3 (20%) hipotiroidismo manifiesto. Se encontró un solo individuo con EGB y EC (6%), el mismo se encontraba hipertiroideo manifiesto. Se hallaron 13 (81%) celíacos con valores de atTG-IgA ≥ 100 U/ml y lesiones de la mucosa digestiva del tipo Marsh 3. Además, 9 (56%) de ellos tenían atrofias vellositarias totales correspondiente a la clasificación Marsh 3c.

Se realizó una comparación de valores de hormonas tiroideas y anticuerpos tiroideos positivos entre los ETA con diagnóstico de EC y no celíacos; los resultados se muestran en la tabla III. Se encontró que los valores de T4l son significativamente menores entre los ETA celíacos comparados con los no celíacos (p=0,004).

Se hallaron 18 pacientes con serología positiva para EC, encontrándose histopatología compatible con EC en 16 de ellos. Ninguno de ellos presentó déficit selectivo de IgA total. La frecuencia de EC hallada en la población con ETA fue 5,47% (IC 95%: 3,16- 8,74%).

Con el objetivo de analizar si existe relación entre las formas clínicas de presentación de ETA y EC, se comparó la proporción de celíacos que se presentaron en los individuos con TH y EGB, no existiendo relación entre ellas (p= 0,224).

Función

tiroidea TSH (uUI/ml)

T3

(ng/dl)

T4

(ug/dl)

T4l

(ng/dl)

TPOAb

(UI/ml)

TgAb

(UI/ml)

Eutiroideo s

n=135 2,25 ±1,44 111 ± 22 8,9 ± 1,6 1,1 ± 0,2

239

(69 - 772)

42

(20 -

205)

Hipotiroideos

subclínico s

n=51

7,63 ± 1,45 108 ± 18 8,4 ± 1,7 1,0± 0,2

278

(75 -

1000)

48

(20 -

450)

Hipotiroideos

manifiestos

n=55

26,48± 23,85 79 ± 31 5,5 ± 2,2 0,7 ± 0,2

766

(150 -

1000)

47

(20 -

500)

Función

tiroidea

TSH

(uUI/ml)

T3

(ng/dl)

T4

(ug/dl)

T4l

(ng/dl)

TPOAb

(UI/ml)

TgAb

(UI/ml)

Eutiroideos

n=11 2,1± 1,2 98± 18 8,5± 2,1 1,2± 0,3

220

(54 - 1000)

38

(20 -

151)

Hipertiroideos

manifiestos

n=39

<0,01 264± 142 15,9±

4,5 2,7± 1,2

613

(207 -

1000)

49

(20 -

469)

Hipotiroideo

manifiesto

n=1

24,50 90 8,7 0,7 118 20

Tabla I. Valores medios de hormonas y anticuerpos tiroideos en los

individuos con tiroiditis de Hashimoto clasificados según el estado de la

función tiroidea(n=241).

Referencias: TSH: tirotrofina; T3: triyodotironina; T4: tiroxina total; T4l:

tiroxina libre: TPOAb: anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea; TgAb:

anticuerpos anti-tiroglobulina.

TSH, T3, T4 yT4l expresados en media ± desvío estándar; TPOAb y TgAb

expresados en mediana y percentiles (p25 y p75). Valores de referencia

descriptos por fabricante TSH: 0,35- 4,94 uUI/ml; T3: 70- 170 ng/dl; T4:

4,5- 12,5 ug/dl; T4l: 0,8- 1,9 ng/dl; TPOAb < 10 UI/ml; TgAb < 15 UI/ml.

Tabla II. Valores medios de hormonas y anticuerpos tiroideos en los

individuos con enfermedad de Graves-Basedowclasificados según el

estado de la función tiroidea (n=51).

Referencias:TSH: tirotrofina; T3: triyodotironina; T4: tiroxina total; T4l:

tiroxina libre: TPOAb: anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea; TgAb: anticuerpos

anti-tiroglobulina.

TSH, T3, T4 y T4l expresados en media ± desvío estándar; TPOAb y TgAb

expresados en mediana y percentiles (p25 y p75). Valores de referencia

descriptos por fabricante TSH: 0,35-4,94 uUI/ml; T3: 70- 170 ng/dl; T4: 4,5-

12,5 ug/dl; T4l: 0,8- 1,9 ng/dl; TPOAb< 10 UI/ml; TgAb< 15 UI/ml.

Variable EC

n=16

No EC

n=276

Total

n=292 p-valor

TSH (uUI/ml) a

Me (P25-P75)

5,71

(2,42 – 11,81)

3,18

(0,84 – 8,50)

3,21

(0,85 – 8,60) 0,185

T3 (ng/dl)a

Me (P25-P75)

108

(93 – 123)

107

(89 – 128)

107

(89 – 127) 0,820

T4 (ug/dl)a

Me (P25-P75)

7,6

(6,3 – 9,3)

8,7

(6,9 – 10,5)

8,5

(6,8 – 10,5) 0,103

T4l (ng/dl)a

Me (P25-P75)

0,8

(0,7 – 0,9)

1,1

(0,9 – 1,2)

1,0

(0,8 – 1,2) 0,004

TPOAb

positivo, n (%) b

15 (94%) 250 (91%) 265 (91%) 0,870

TgAb positivo,

n (%) b 9 (56%) 142 (51%) 151 (52%) 0,709

Tabla III: Valores medianos de hormonas tiroideasy porcentajes de

anticuerpos tiroideos positivos en los individuos estudiados clasificados

según la presencia de enfermedad celíaca.

Referencias: EC: enfermedad celíaca; TSH: tirotrofina; T3: triyodotironina; T4:

tiroxina total; T4l: tiroxina libre: TPOAb: anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea;

TgAb: anticuerpos anti-tiroglobulina; ds: desvío estándar; Me: mediana; p25:

percentil 25; p75: percentil 75.a: prueba de Wilcoxon; b: prueba de

chi-cuadrado (�2); p-valor < 0,05 estadísticamente significativo.

Valores de referencia descriptos por fabricante TSH: 0,35-4,94 uUI/ml; T3:

70- 170 ng/dl; T4: 4,5- 12,5 ug/dl; T4l: 0,8- 1,9 ng/dl; TPOAb< 10 UI/ml;

TgAb< 15 UI/ml.

La ETA y EC son enfermedades autoinmunes que ocurren en 12-17individuos genéticamente predispuestos , la primera es

órgano específica y la segunda sistémica con un disparador externo conocido, el gluten de la dieta. Ambas expresaron predominio del sexo femenino(89% en ETA y 100% en EC), estos hallazgos son habituales en la literatura que abarca

1,12,13,19,29-33patologías de naturaleza autoinmune .

DISCUSIÓN

La ETA incluye varias formas clínicas de presentación o 5,7-10síndromes , donde laTH y la EGB son las más comunes. En

los individuos estudiados, la mayoría fueron TH (82%) y solo el 18% fueron EGB. Esta relación entre formas clínicas también

34fue descrito por Cuoco y col. , quien estudió a 92 pacientes con ETA, hallando que el 75% de ellos eran TH y el 25% EGB.

En los individuos con EGB, la gran mayoría se encontraban hipertiroideos (76%); esto coincide con lo aportado por la

26,37bibliografía , indicando que esta patología se expresa mayoritariamente como hiperfunción y puede evolucionar a hipotiroidismo.

Respecto al estado de la función tiroidea de los celíacos

Los TPOAb fueron positivos en aproximadamente el 90% de los ETA, sean TH o EGB; los TgAb presentaron positividad en la mitad de los ETA, tanto TH como EGB y solo el 42% de las TH y el 43% de las EGB tuvieron ambos anticuerpos positivos. La bibliografía nos indica que los TPOAb resultan positivos en 85 a 100% de los casos de ETA, mientras que los TgAb se evidencian en el 56 a 100% y aunque los anticuerpos tiroideos

10están siempre presentes en la ETA , no siempre ambos anticuerpos son positivos. El porcentaje disímil tiene que ver con la patogenia de la enfermedad autoinmune; diferencias en el microambiente local concluyen en una respuesta inapropiada a

8autoantígenos tiroideos y una expresión fenotípica distinta .

En una revisión sobre tiroiditis crónica autoinmune hecha por 35Collin y col. , refieren que entre 50- 75% de los sujetos con

anticuerpos tiroideos positivos son eutiroideos, 25- 50% tienen hipotiroidismo subclínico y 5- 10% tienen

36hipotiroidismo manifiesto. Yanes Quesada y col. encuentra en población cubana con TH, 58% de eutiroideos, 24% hipotiroidismo subclínico y 17% de hipotiroidismo clínico. Nuestros resultados coinciden con dichos autores en el porcentaje hallado de función tiroidea normal, pero la cantidad de sujetos con hipotiroidismo clínico es mayor que aquellos con estado subclínico. Teniendo en cuenta que los ETA incluidos tenían diagnóstico previo del mismo, estas discrepancias halladas en nuestro estudio, podrían representar una evolución de la enfermedad hacia estados más avanzados de disfunción tiroidea.

En el presente estudio, se buscó EC en un grupo de riesgo como la ETA.La frecuencia encontrada (5,48%) confirma, al igual que

3,9,29,38-43lo demostrado por numerosos autores en todo el mundo , que la EC se presenta en este grupo con mayor prevalencia que

4,12,13,18,44-49en la población general (1%) . En una revisión hecha 40por Kumar en 2001 en población estadounidense, la

prevalencia global de EC se estima en 2-4,8% en ETA. Cifras 29similares se han publicado en Italia en 2001, donde Volta y col.

informan que la prevalencia de EC es del 3,2% en 220 pacientes con ETA en comparación con 0,4% en los controles. En un

38metanálisis de varios autores hecha por Chng y col. en 2007 se informa una prevalencia de EC del orden de 2- 5% en los

41trastornos autoinmunes de la tiroides. Mainardi y col. en 2002 encontraron una frecuencia menor (2%), al igual que Ventura y

30col. en Brasil, quienes hallaron una prevalencia de 1,8%. 48Sharma y col. en 220 individuos de la India encontraron una

49frecuencia mayor de 8,6% en 2016. Collin y col. en 1994 estudiaron a 83 pacientes con ETA, encontrando presencia de anticuerpos antigliadina y antiendomisio positivos en cinco pacientes, con una prevalencia de 4,8% en comparación con

40,4% en el grupo control. El mismo autor en 2002 hace una revisión de asociaciones entre ETA y EC, encontrando en varios estudios de tamizaje serológico una prevalencia de EC de 2-4% y recomiendan que los endocrinólogos deben considerar la EC en diferentes condiciones autoinmunes donde la prevalencia de la enfermedad es claramente más alta que en la población general.

Este estudio mostró mayor frecuencia de EC en la ETA que en la

prevaleció el eutiroidismo, seguido del hipotiroidismo subclínico y menor número de individuos con hipotirodismo

10clínico. Marsiglia manifiesta que en la historia natural de la ETA se presentan varios estadios clínicos, caracterizados siempre por positividad de anticuerpos tiroideos, presencia o no de bocio y distintos estados de función tiroidea, siendo frecuente de encontrar eutiroidismo.

En la EC, existe un tratamiento dietético efectivo que puede 19,33,38,48,52,53proporcionar beneficios en la salud general y además,

ser beneficiosa en el tratamiento de la enfermedad 4,54endocrinológica subyacente .Debido a que el pronóstico de la

enfermedad correctamente diagnosticada y tratada es excelente, un retraso en el diagnóstico genera una alta repercusión

25individual y social, creando además un alto costo sanitario .

Los valores de T4l fueron menores entre los ETA celíacos de reciente diagnóstico comparados con los no celíacos, los cuales recibían reemplazo hormonal de la función tiroidea. Uno de los fundamentos que se propone para este hallazgo es que en aquellos pacientes hipotiroideos tratados con levotiroxina la

31,48absorción puede verse afectada por la presencia de EC , afectando los niveles séricos de tiroxina o su fracción libre, T4l. Aunque este hecho no ha sido evaluado en este estudio; el daño de la mucosa, la presencia de alimentos no digeridos y el aumento de agua neto en el lumen intestinal en los enfermos celíacos predisponen a esta situación. La recuperación parcial de la estructura de la mucosa después de una dieta libre de gluten puede ser suficiente para mejorar la absorción de T4,

31,48,50,51reducir las dosis terapéuticas y mejorar el hipotiroidismo .La frecuencia de EC en pacientes con TH es mayor que en los EGB (3,4% - 6,4% frente al 0%- 3,8%) en la bibliografía

49,52revisada , lo que coincide con lo hallado en nuestro estudio (6,22% frente a 1,96%). La mayoría de los celíacos tenían TH (94%) y no se encontró relación entre las formas clínicas de

33ETA y EC. Mehrdad y col. en pacientes iraníes reportaron que todos los pacientes celíacos detectados padecían TH, sin relación estadística significativa entre las enfermedades.

31Texeira y col. en pacientes del sur de Brasil, no encontraron diferencia entre grupos cuando comparo los celíacos con EGB y

53TH. Sin embargo, en el estudio hecho por Hadithi y col. en holandeses, se encontró relación entre TH y EC. Los pacientes con dos o más enfermedades autoinmunes, como EC y ETA, suelen presentar síntomas inespecíficos e incluso ser totalmente asintomáticos, lo que amplía el espectro de

33,52diagnósticos diferenciales .En el presente estudio se observó que la EC puede estar presente con títulos altos de anticuerpos (75% con atTG-IgA >100 U/ml) y hallazgos histológicos con alto compromiso de la mucosa (81% con Marsh 3) revelando que esta enfermedad sigue siendo una afección esquiva en su

53diagnóstico y presentación clínica .Los afectados por enfermedades autoinmunes pasan años con

13un diagnóstico incorrecto; Bai y col. refieren que cuando un paciente presenta alguna otra enfermedad autoinmune además de EC, esta última entidad es frecuentemente silente y lo habitual es que la otra enfermedad autoinmune sea diagnosticada primero. En los adultos, la EC es diagnosticada en promedio más de 10 años después de que el paciente presenta

13,44sus primeros síntomas .El diagnóstico tardío, o la ausencia del mismo, se encuentran relacionados con la continuidad de la

12,31,47enfermedad y sus complicaciones a largo plazo .

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 38

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 39

población general y permitió la detección de enfermos celíacos en grupos de alto riesgo quienes no habían sido pesquisados con anterioridad.

Declaración de conflicto de interesesLos autores del artículo declaran no poseer conflicto de intereses, no existen conflictos financieros o personales que hayan influenciado inapropiadamente la investigación.

Los autores de la investigación agradecen a los colaboradores de esta investigación: los servicios de endocrinología, gastroenterología y anatomía patológica del Hospital Escuela de Agudos Dr. Ramón Madariaga, el sector de endocrinología del LACMI, los técnicos del laboratorio de referencia provincial de enfermedad celíaca en Laboratorio del Hospital Provincial de Pediatría, Dr. Fernando Barreyro y a los individuos participantes del estudio, quienes con su participación gratuita y voluntaria hicieron posible este estudio.

Agradecimientos:El presente trabajo de investigación fue realizado con el apoyo del programa de becas “Ramón Carrillo-Arturo Oñativia”, categoría individual, otorgada por el Ministerio de Salud de la Nación, a través de la Comisión Nacional Salud Investiga.

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IV Curso de Bioquímicos Especialistas en Endocrinología de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo

*Autor para correspondencia: andrea.kozak@hospitalitaliano.org.ar

En las últimas décadas se ha descripto que la Prolactina (PRL) estaría involucrada como inmunomodulador en la patogénesis y fisiopatología de ciertas Enfermedades Autoinmunes. Se ha demostrado que la PRL estimula la proliferación de linfocitos T, lo cual es necesario para la activación de dicha estirpe celular. Además, niveles aumentados de PRL alteran el desarrollo de Linfocitos B en el bazo y favorecen el desarrollo de células presentadoras de antígenos. Se observó la asociación de hiperprolactinemia en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Se analizó que la Dopamina (DA), como neurotransmisor, tiene un efecto crucial en la mayoría de las células inmunes, encontrándose disminuida en pacientes con LES activa. El estudio de los mecanismos de regulación de la PRL de origen linfocitario ayudará a una mejor comprensión de la respuesta inmunológica y la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes. Se propone el tratamiento con dopaminérgicos en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes.

R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Historia del artículo:

Aceptado el 16 de noviembre de 2018

Recibido el 25 de julio de 2018

A B S T R A C T

RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO

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It corroborated through investigations of the last decade that this hormone is involved in the pathogenesis and pathophysiology of certain autoimmune diseases. PRL stimulates the proliferation of T lymphocytes, which is necessary for the activation and proliferation of said cell line. So also, increased levels of PRL alter the development of B lymphocytes in the spleen and favor the development of antigen-presenting cells.

Therefore, it was visualized that the regulatory mechanisms of PRL of lymphocytic origin will help a better understanding of the immune response and the pathophysiology of autoimmune diseases immune. It is proposed dopaminergic treatment in patients with SLE and other autoimmune disease.

The association of hyperprolactinemia was seen in patients with Systemic Lupus Erythematosus (SLE). It was analyzed that Dopamine, as a neurotransmitter it has a crucial effect on most immune cells, founding lessened in patients with active disease.

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Por último, presentaremos algunas estrategias terapéuticas que modulan los efectos de la PRL en estas enfermedades.

Los genes que codifican la PRL, la hormona de crecimiento y la hormona lactógeno placentaria provienen de un gen ancestral común. La PRL está codificada en un único gen en el cromosoma 6, constituido por cinco exones y cuatro intrones. Su transcripción está regulada por dos regiones promotoras, la proximal que controla específicamente su expresión hipofisaria y la más externa que regula su expresión extra-hipofisaria. Posterior al clivaje del péptido señal de 28 aminoácidos, la

(6).proteína madura de 23 kDa posee 199 aminoácidos La PRL es una proteína monocatenaria con tres puentes disulfuro formados por seis residuos de cisteína. Se identificaron numerosas variantes de la PRL, tanto en plasma como en la glándula pituitaria, por modificaciones postraducionales, que incluyen fosforilación, glicosilación, sulfatación y desaminación. Tanto la fosforilación como la glicosilación disminuyen su actividad biológica, su capacidad de interacción

(7).con su receptor y su inmunorreactividad

El concepto de interacción del sistema inmunoendócrino, tanto en condiciones normales como patológicas, se conoce hace varias décadas. Células del sistema inmune y de glándulas endócrinas comparten receptores para citoquinas y hormonas, permitiendo a éstos, elaborar mecanismos de regulación tanto

(1)locales como sistémicos . En el vasto escenario de interacción inmunoendócrina, la PRL juega un importante rol. Existen evidencias que sugieren un papel inmunomodulador de esta hormona, tanto en condiciones de salud, como en enfermedades

(2)autoinmunes e infecciosas . Sumado a esto, la mayor incidencia de enfermedades autoinmunes en el género femenino, sugiere que el entorno hormonal está involucrado en

(3, 4)la patogenia de estas enfermedades .

PRL: Estructura, modificaciones post-traduccionales y expresión

La PRL humana es una hormona heterogénea (con relación al tamaño molecular), siendo la forma monomérica de 23 KDa predominante tanto en individuos normales como en pacientes con hiperprolactinemia sintomática. Las otras, formadas por dímeros circulantes son de 50 kDa (big-PRL) y formas de peso molecular alto 150 y 170 kDa (big-big PRL o macroprolactina).

INTRODUCCIÓN

Dados estos conceptos básicos, revisaremos los efectos de la hormona PRL en el funcionamiento normal de varios tipos celulares del sistema inmune. Posteriormente analizaremos el rol y la implicancia que tiene esta hormona en algunas enfermedades autoinmunes.

Otro aspecto relevante, en adición a la producción y secreción hipofisaria de PRL, es el hecho de que esta hormona también es producida por células del sistema inmune; las cuales además presentan receptores para este ligando (PRL-Rs), sugiriendo que sus acciones son efectuadas por vías endócrinas, parácrinas

(2)y autócrinas .Así mismo, se sabe que la DA es un importante neurotransmisor del sistema nervioso central y cumple un rol inhibitorio en la secreción de PRL por las células lactotropas de la adenohipófisis. Este mecanismo inhibitorio, puede abrir el camino a investigaciones, para elaborar estrategias terapéuticas

(5)en este tipo de enfermedades .

44

En mamíferos, el PRL-Rs además de encontrarse en la glándula

Por clivaje proteolítico de la proteína de 23 kDa surgen las variantes de 14 kDa, 16 kDa y 22 kDa. La variante de PRL de 16 kDa contiene solamente la parte N-terminal de la proteína madura y por lo tanto pierde la capacidad de unirse al PRL-Rs, esta variante parece ser capaz de unirse a células endoteliales y ejercer sus propiedades antiangiogénicas, por lo que podría

(9)tener una acción antitumoral y antimetastásica .

La macroprolactina se relaciona con la presencia de inmunoglobulinas circulantes que se unen a la PRL con grados de afinidad variable, que alteran sus propiedades funcionales, disminuyendo su bioactividad y aumentando su media vida en

(8).circulación

Las acciones de la PRL son ejercidas a través de su receptor transmembrana, PRL-Rs, miembro de la superfamilia de receptores hematopoyéticos de citoquinas tipo I.

La PRL es principalmente sintetizada y secretada por las células lactotropas de la adenohipófisis. La DA, secretada por las neuronas infundibulares del hipotálamo, es el principal inhibidor en la regulación de la secreción de la PRL pituitaria (pPRL). Este efecto inhibidor es ejercido vía receptores dopaminérgicos D2 presentes en la superficie de las células lactotropas. La secreción de pPRL puede ser incrementada por factores como el factor liberador de Tirotrofina (TRH) y los estrógenos. Así mismo la pPRL ejerce un feedback negativo

(7)sobre su propia secreción .

En el sistema inmunológico, las células competentes del timo, médula ósea y bazo, así como los linfocitos periféricos contienen ARNm de PRL y liberan PRL bioreactiva similar a la hipofisaria, aunque de tamaños moleculares muy dispares, entre 60 y 11 KDa., así como una forma glicosilada de 25 KDa. La regulación de la síntesis y secreción de PRL por los linfocitos es diferente a la de la hipófisis y dado que estas células expresan receptores de DA, puede que ésta esté implicada en su regulación. De hecho, la administración de bromocriptina, agonista de la DA, interacciona con los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2) en los linfocitos, disminuyendo sus

(6)niveles .

El gen PRL-Rs se encuentra localizado en el cromosoma 5, contiene al menos 10 exones, que por splicing alternativo pueden generar distintas isoformas del receptor. Estas isoformas poseen un dominio extracelular idéntico, pero difieren en la secuencia y el tamaño de la porción intracelular, la cual puede ser corta, intermedia o larga. También fue identificado un PRL-Rs soluble (también llamado PRL-bindingprotein), el cual contiene solamente el dominio extracelular del receptor de membrana. La isoforma principal es una proteína de 598 aminoácidos, capaz de unir al menos tres ligandos (PRL, lactógeno placentario y hormona de

(6).crecimiento)

La síntesis y secreción de la PRL extrapituitaria (ePRL) por diversos órganos y tejidos está regulada por mecanismos diferentes de aquellos que regulan la pPRL. Las estructuras proteicas de pPRL y ePRL son idénticas y ambas se unen al PRL-Rs. Los principales sitios de síntesis y secreción de ePRL son la decidua, glándula mamaria, ovario, próstata, testículo,

(7)células del sistema inmune, células endoteliales y cerebro .

PRL-Rs: Isoformas, estructura y expresión

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mamaria y en ovario, se distribuye en otros órganos como cerebro, hipófisis, corazón, pulmón, timo, bazo, hígado, páncreas, riñón, glándula adrenal, útero, músculo esquelético y

(6)piel .

Acción biológica de la PRL en el sistema inmuneComo se mencionó previamente el PRL-Rs es ubicuo, y fue demostrado por técnicas que incluyen la PCR (Reacción en C a d e n a d e l a P o l i m e r a s a ) , I m m u n o b l o t t i n g , Inmunohistoquímica, y Citometría de Flujo, que células del sistema inmune en sangre y varios tejidos hematopoyéticos

(1, 2,10,11)expresan constitutivamente PRL-Rs . Timocitos y células del microambiente tímico (Células Epiteliales Tímicas (CET) y Células Dendríticas (CDT)) expresan PRL-Rs y son capaces de responder ante el estímulo

(12)de este ligando . Las CDT, cuando son tratadas con PRL, aumentan la producción de citoquinas como IL-12, TNF-α y IL-

(13)1β . El hecho de que timocitos en desarrollo y CET expresen PRL-Rs, avala la posibilidad de que puedan existir en el microambiente tímico, vías endócrinas, parácrinas y autócrinas. (Fig.2)La PRL además, mejora la proliferación celular tímica y

(14)previene la apoptosis mediada por glucocorticoides. . Se vio, que anticuerpos monoclonales anti PRL y anti PRL-Rs bloquean el desarrollo de células T, llevando a la acumulación de células inmaduras en el timo. Esto indicaría fuertemente que la PRL sostiene la sobrevida y proliferación de precursores

(15)tempranos de linfocitos T en el timo . También se demostró, que esta hormona regula la maduración de linfocitos T CD4- y CD8- a células CD4+ Y CD8+ respectivamente, mediante la expresión del receptor IL-2. Existe una correlación entre el

(16)número de linfocitos B y T CD4+, y niveles de PRL .

Ÿ Proliferación y expansión de linfocitos T, que regula la activación de CD25 (cadena α del receptor de IL-2).

Ÿ Activación de CD69, antígeno de superficie temprano de células T, el cual es necesario para mantener la activación y la proliferación de ese tipo celular.

Ÿ Aumento de la expresión de las moléculas co-estimuladoras CD40, CD80 Y CD86 en las células presentadoras de antígenos.

La hormona en estudio favorece el desarrollo de células presentadoras de antígeno que expresan MCH II y moléculas

Varios estudios demuestran que PRL estimula la proliferación celular de linfocitos T a través de diversos caminos:

Ÿ Fosforilación y activación del componente CD3 del receptor de linfocitos T y las quinasas segundo mensajero (Fyn y ZAP70).

Ÿ Inducción de citoquinas IL-1, IL-12, IL-16 e Interferon γ, involucradas en el aumento de la respuesta de linfocitos T (17).

Se demostró también que niveles significativamente aumentados de PRL alteran el desarrollo de linfocitos B en el bazo. La PRL interfiere en la selección negativa de linfocitos B autorreactivos que ocurre durante la maduración de los mismos en células B funcionales con un fenotipo folicular. Además, induce una disminución de la apoptosis de células B transicionales mediada por anti-IgM y puede ser importante para la falta de tolerancia a lo propio por parte de linfocitos B y

(16)así, al desarrollo de la autoinmunidad

co-estimulatorias (CD40, CD80 y CD86). El efecto de la PRL en la presentación de antígenos y en la interacción entre células B y T, aumenta la respuesta a autoantígenos presentados por el MHC, promoviendo la pérdida de la tolerancia a lo propio. La interacción de CD40 en células B y CD40L en células T regulan el aumento de la expresión de la molécula antiapoptótica Bcl-2. Este efecto rescata a las células B autorreactivas de la selección

(16)negativa, reduciendo así la tolerancia a lo propio .A su vez, la PRL regula la síntesis de la sintetasa inducible de óxido nítrico en macrófagos, probablemente por elevación de los niveles de Calcio intracelular vía activación de PKC

(18)(Proteína quinasa C) .Considerando los datos mostrados anteriormente, en los cuales la PRL modula el rescate de linfocitos autoreactivos, y estimula la activación y proliferación linfocitaria, se podría sospechar una gran participación de esta hormona en la patogénesis y la fisiopatología de ciertas enfermedades autoinmunes.

Hiperprolactinemia y enfermedades autoinmunes

Se asoció hiperprolactinemia con algunas enfermedades

Dado que la PRL se encuentra involucrada en muchos tipos de respuestas inmunológicas, estaría relacionada con la progresión de distintas enfermedades autoinmunes. De hecho, la hiperprolactinemia, a menudo descripta en enfermedades autoinmunes, apoyan el rol inmunomodulador de la PRL per se. El gen de PRL humano se encuentra localizado en el brazo corto

(19)del cromosoma 6, cerca de la región HLA . Estudios recientes han demostrado un desequilibrio de ligamiento entre el gen de PRL y el gen del complejo mayor de histocompatibilidad

(20)(CMH), asociado con Artritis Reumatoidea (AR) y LES .Las citoquinas inflamatorias, en particular IL-1β, TNFα, IL-6 e IL-13, liberadas en sitios donde existen procesos inmunes, activan el eje Hipotálamo (CRF, AVP) - Pituitario (ACTH) –

(21)Adrenal (corticosteroides) . Los corticoesteroides controlan la respuesta inmune, inhibiendo la producción de citoquinas. Las citoquinas inflamatorias son capaces de inducir la

(22, 23) liberación tanto de pPRL como de ePRL y la PRL, a su vez, puede contrarrestar los efectos de hormonas inmunosupresoras, como los glucocorticoides.

Fig.2 . Vías endócrinas, parácrinas y autócrinas relacionadas a los efectos de PRL en CDT. La PRL que proviene de la glándula pituitaria ingresa al Timo, y puede actuar en timocitos en desarrollo o en células de microambiente tímico (incluyendo CETy CDT) por medio de PRL-Rs específicos. Además, timocitos y CDT también producen PRL liberándola

vía autócrina y parácrina que modulan las funciones en el timo. ⚫ = PRL; Y = PRL-Rs. VS = Vasos sanguíneos; CET = cél. endotelial; A=autócrina; E = endócrina; P = parácrina; Tim = timocito. Modificado de Savino W, Guaraldi F (eds): Endocrine Immunology, 2017, vol 48, pp 69–75.

REV ARGENT ENDOCRINOL METAB. 2019; 56 #2 46

En otro tipo de análisis, sostienen que la producción de PRL por linfocitos en pacientes con LES, proporciona datos para explicar el rol patogénico de PRL en LES (5). Sin embargo, se vió una expresión codifica para PRL en similar del gen quelinfocitos, tanto en grupos de pacientes con LES activos como

Recientemente se demostró que la hiperprolactinemia estaba presente en los pacientes con EC sin restricción de gluten en la dieta, pero no así en pacientes con EC inactiva bajo dieta libre de

(26)gluten . Se ha demostrado producción de PRL por linfocitos infiltrantes de la sinovial en AR, la cual podría estimular a los fibroblastos a producir citoquinas pro-inflamatorias que llevarían a una estimulación paracrina de las células sinoviales,

(27)exacerbando la enfermedad .

Observaciones clínicas sugieren que PRL podría estimular la afectación en LES, por modular la infiltración de linfocitos B y

(29)T autorreactivos en los órganos inflamados . Por otro lado, la macroprolactinemia parece conferir protección a la actividad lúpica, probablemente porque la macroprolactina es una isoforma biológicamente poco activa o inactiva, siendo encontrada más frecuentemente en pacientes con LES en inactividad de enfermedad, mientras que la PRL monomérica, biológicamente activa, se correlaciona con la enfermedad activa (30, 31).

También se encontró una correlación positiva entre la presencia del alelo G del gen de la PRL (polimorfismo 1149 G/T) y la susceptibilidad a desarrollar AR en individuos caucásicos, pero

(28)no así con LES .

autoinmunes no órgano específicas como en LES, AR, Esclerosis Sistémica (ES) y Síndrome de Sjögren (SS) y órgano específicas como la Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1), Enfermedad de Graves (EG), Tiroiditis Hashimoto (TH), Enfermedad de Adisson (EA), Hipofisitis Linfocitaria (HLi),

(24)Enfermedad Celiaca (EC) y Esclerosis Múltiple (EM) .En algunas de ellas (AR, DM 1, TH, EM y EC) los linfocitos T tienen un rol patogénico con un perfil Th1 (IFNγ, IL-2, TNF α) aun cuando los linfocitos T con un perfil Th2 (IL-4, IL-5, IL-6)

(22)también se encuentran activados . La PRL estimula la liberación de citoquinas tanto en Th1 como Th2, en particular, incrementa la producción de IFNγ por linfocitos a través del Factor 1 regulador del INF, un activador genético de la

(25)transcripción . Además, por la inducción en la expresión del receptor de IL-2 en la superficie de los linfocitos, se incrementa el efecto de la IL-2 sobre los mismos. Por lo tanto, la PRL activa los linfocitos T con un perfil Th2, estimulando la producción de anticuerpos, como los anticuerpos anti islote (ICA), anticuerpos anti tiroglobulina (AATG), anticuerpos anti tiroperoxidasa (TPO), anticuerpos anti corteza suprarrenal (ACA), anticuerpos anti transglutaminasa (ATG) en DM1, TH, EA y EC

(25)respectivamente .

En un estudio realizado por Roald Gómez-Pérez, Rosa Roa*, (32)Lilia Uzcategui se compararon valores de PRL en mujeres

con LES, con crisis lúpica y pacientes asintomáticas que recibían la misma dosis de prednisona sin otra patología que pudiera causar el aumento de PRL. Las pacientes con crisis lúpica presentaron Hiperprolactinemia en el 67% de los casos, Hipoprolactinemia en el 22% y el 11% Normoprolactinemia. La concentración de PRL se redujo drásticamente con la remisión de la enfermedad activa, lo que indicaría que los niveles de PRL podrían ser un prometedor predictor de la gravedad de la enfermedad del LES.

en el de los inactivos, excluyendo a los linfocitos como fuente de PRL en enfermedad activa. En contrapartida, se observó una considerable disminución de la concentración de PRL

(29)siguiendo el tratamiento con drogas inmunosupresoras .

Ÿ Es clara la asociación entre los niveles de PRL y las enfermedades autoinmunes.

En otro estudio, se evaluó la expresión de 5 genes del receptor de DA en pacientes con LES. El gen 2 del receptor de DA (DR) estaba levemente expresado, y el DR4 estuvo sobreexpresado en células T, comparado con los grupos controles. La leve expresión de DR2, podría contribuir al menos en parte, en la reducción del número y función de células T reg en Lupus. El DR4 puede ser efectivo en la activación de células T quiescentes, y el uso de agonistas específicos de DR4 podría representar una gran estrategia en el tratamiento para LES. Agrupando estos descubrimientos, agonistas dopaminérgicos de DR2/3, tales como Cabergolina y Bromocriptina, podrían ser usados en el tratamiento para LES y otras enfermedades autoinmunes, para tratar de disminuir la hiperprolactinemia y

(36)normalizar el sistema dopaminérgico .

Ÿ La PRL actuaría como molécula de adaptación al estrés

La secreción de PRL está bajo el control de factores inhibitorios, los cuales son regulados por el sistema inhibitorio de la DA. La DA, uno de los principales neurotransmisores, tiene un efecto potencial y directo en la mayoría de las células inmunes y es, por si mismo, un potente activador de células T efectoras en reposo, por medio de dos vías independientes: activación directa de linfocitos T y supresión de células T reg. Las Células T producen y liberan DA, principalmente después de la activación antígeno/mitógeno. También se vio, que DA es importante en la

(33)interacción específica antigénica entre CDT y linfocitos T .

CONCLUSIONES

Modulación terapéutica de niveles de PRL

Por todo lo expuesto, podemos concluir que;

En los casos específicos de hiperprolactinemias leves a moderadas asociados con enfermedad activa en LES, los tratamientos con esteroides e inmunosupresores pueden

(37, 38)disminuir, aunque no en su totalidad, los niveles de PRL . Sin embargo, en casos de LES en los que se mantiene la hiperprolactinemia y se encuentran involucrados órganos específicos, como en la serositis y anemia, se recomiendan los tratamientos con agonistas dopaminérgicos (Ej :

(39)Bromocriptina o Cabergolina) .

Ÿ Existe evidencia suficiente para decir que la PRL actúa como inmunomodulador, tanto en la salud como en la enfermedad, estimulando la proliferación y activación linfocitaria, regulando su apoptosis y ejerciendo un rol sobre otras células del sistema inmune.

Existen evidencias, en modelos experimentales y en humanos, que el sistema dopaminérgico está alterado en LES y otras

(34)enfermedades autoinmunes . Estudios recientes en humanos, demostraron defectos dopaminérgicos en pacientes con LES. Se han reportado niveles disminuidos de ácido homovaníllico, un principal metabolito de la DA en pacientes con LES frente a

(35)grupos controles .

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contra mediadores inflamatorios, siendo importante para mantener la homeostasis del sistema inmunológico. Pero aún faltaría dilucidar los mecanismos que conducen a este incremento.

Ÿ Ejerce sus efectos tanto en forma endócrina como por vías autócrina y parácrina.

Ÿ En pacientes con LES se correlacionó la hiperprolactinemia monomérica con la actividad de la enfermedad.

Ÿ El sistema dopaminérgico cumple un rol importante en la modulación del sistema inmune. Por tanto, se recomienda el uso de agonistas de DA (bromocriptina y análogos) para el tratamiento de pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, cada caso en particular debería ser evaluado antes de empezar con cualquier protocolo para disminuir la hiperprolactinemia.

Creemos que el estudio de los mecanismos de regulación de la PRL de origen linfocitario y de los efectos que esta citoquina ejerce en las células del sistema inmunológico, ayudarán a entender mejor la fisiología de la respuesta inmunológica y la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes.

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Osteoprotegerina como indicador diagnostico y de progresión en cáncer de próstataGalvez P., Izaguirre A., Torres M. C., Zawada L., Varsavsky M., Kozak, A.IV Curso de Bioquímico Especialista en Endocrinología, Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo.

*Autor para correspondencia: andrea.kozak@hospitalitaliano.org.ar

El cáncer de próstata (PCa) se ha convertido en un problema de salud pública, luego de incrementar su incidencia hasta convertirse en el segundo tipo de cáncer en hombres. Las células del PCa tienen un especial osteotropismo, por lo que el hueso constituye la localización metastásica más frecuente de este tumor.Niveles más altos de sRANKL y OPG se correlacionaron significativamente con mayor agresividad y mayor probabilidad de metástasis del PCa al hueso. Se sugiere que la expresión de RANK, RANKL y OPG pueden ser utilizados como marcadores diagnósticos para identificar a los pacientes de alto riesgo para PCa agresivo. En particular, niveles de OPG en el suero de pacientes con PCa se asociaron positivamente con la progresión de la enfermedad. Se demostró que OPG se eleva en el suero de los pacientes con metástasis ósea y PCa avanzado en comparación con los niveles en pacientes en estadios anteriores de la enfermedad prostática por lo que puede ser un indicador de progresión temprana de la enfermedad. OPG también promueve la supervivencia de las células tumorales al afectar la función del ligando citotóxico TRAIL. Se concluye que la medición de la OPG sérica se puede utilizar para complementar los métodos de diagnóstico existentes para la metástasis ósea, aunque aún debe continuar el estudio de esta proteína para develar su verdadera utilidad clínica.

R E S U M E NINFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Palabras Clave:

Cáncer de Próstata

metástasis óseas

Historia del artículo:

Aceptado el 1 de setiembre de 2018

Recibido el 15 de enero de 2018

osteoprotegerina

Keywords: :

RANK

Prostate cáncer

bone metastasis

RANKL

osteoprotegerin

RANK

RANKL

RAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO

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It is concluded that the measurement of OPG can be used to complement the diagnostic methods for metastases, although the study of this protein should still be continued to develop true clinical utility.

Prostate cancer (PCa) has become a public health problem, after increasing its incidence to become the second type of cancer in men. PCa cells have a special osteotropism, so the bone is the most frequent metastatic site of this tumor.Higher levels of sRANKL and OPG were significantly correlated with greater aggressiveness and greater likelihood of PCa metastasis to bone. It is suggested that the expression of RANK, RANKL and OPG can be used as diagnostic markers to identify patients at high risk for aggressive PCa. In particular, serum OPG levels in patients with PCa were positively associated with disease progression. It was shown that OPG is elevated in the serum of patients with advanced PCA and metastasis compared to levels in patients in previous stages of prostate disease so it may be an indicator of early progression of the disease. OPG also promotes the survival of tumor cells by affecting the function of the cytotoxic TRAIL ligand.

A B S T R A C T

El cáncer de próstata (PCa) se ha convertido en un problema de salud pública, luego de incrementar su incidencia hasta convertirse en el segundo tipo de cáncer en hombres, superado

(1)sólo por tumores de piel . Se estima que 1,1 millones de hombres en todo el mundo fueron diagnosticados con cáncer de próstata en 2012, lo que representa el 15% de los cánceres diagnosticados en hombres, y casi el 70% de los casos (759,000) ocurren en regiones más desarrolladas. La incidencia de cáncer de próstata varía más de 25 veces en todo el mundo; las tasas son más altas en Australia / Nueva Zelanda y América del Norte (ASR 111.6 y 97.2 por 100,000, respectivamente), y en Europa occidental y septentrional. Las tasas de incidencia también son relativamente altas en ciertas regiones menos desarrolladas, como el Caribe (79.8), África Meridional (61.8) y Sudamérica

(2)(60.1) .La sobrevida calculada ha sido de un 87% para 5 años, (3)67% para 10 años y 50% para 15 años .

Etiológicamente, el PCa es considerado una enfermedad multifactorial en la que participan factores hormonales principalmente, además de otros factores relacionados con la raza, la dieta y la historia familiar. La edad es uno de los factores de riesgos más importantes, especialmente después de los 50 años.Existen dos tipos de adenocarcinomas prostáticos. El adenocarcinoma prostático hereditario y racial, en el cual se han identificado algunos genes que predisponen a este tipo de presentación. Implica tres familiares en primer grado de consanguinidad afectados y en tres generaciones sucesivas o dos parientes afectados antes de los 55 años de edad. Su incidencia es de un 14%. El otro tipo es el adenocarcinoma prostático esporádico. El genoma es dañado por exposición a carcinógenos. Su incidencia es del 80-90 %. Participan factores

(1)genotípicos y epigenéticos .Las células del PCa tienen un especial osteotropismo. Es por ello que el hueso constituye la localización metastásica más frecuente de este tumor, junto con el hígado y el pulmón, en la mayoría de los tumores sólidos. Este osteotropismo se debe a factores anatómicos, como el plexo paravertebral de Batson que conecta la próstata con el esqueleto axial, a factores biológicos, como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP) y el Factor de Crecimiento Trasnformante β (TGF-β). Estos factores establecen un bucle de retroalimentación entre las células del PCa y el microambiente óseo, que favorece el establecimiento y el crecimiento de localizaciones metastásicas El análisis histológico de las metástasis óseas .osteolíticas indica que la destrucción ósea está mediada por los osteoclastos en lugar de directamente por las células tumorales. La interacción entre las células tumorales, los factores humorales derivados del tumor y el hueso, y el microambiente medular es crucial para la iniciación y la promoción de las

(4)neoplasias esqueléticas .

INTRODUCCIÓN

La localización metastásica ósea del PCa condiciona en parte la sintomatología, la calidad de vida y el pronóstico del paciente. Aunque las metástasis pueden aparecer en cualquier paciente en fase avanzada, algunos tumores presentan mayor riesgo, entre ellos los cánceres de mama, próstata, pulmón, riñón y tiroides. Aproximadamente un 70% de los pacientes con PCa avanzado llega a desarrollar metástasis óseas. Cuando el paciente con PCa desarrolla metástasis disminuye mucho la sobrevida y los

(5)tratamientos terapéuticos adoptan un objetivo paliativo .

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La fisiopatogenia de la metástasis, con aumento del recambio oseo y alteración del equilibrio entre la osteogénesis y osteolisis, proporciona una justificación creciente para el uso de agentes dirigidos al hueso en su prevención y tratamiento. Entre dichos agentes el ácido zoledrónico ha demostrado su eficacia en la disminución y retraso de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) como fracturas, necesidad de radioterapia ósea, necesidad de cirugía ósea para el control del dolor y/o prevención de fracturas inminentes y compresión de la medula espinal, en pacientes con metástasis óseas.

Sistema RANK/RANKL/OPG

El denosumab es un inhibidor del ligando del receptor activador del factor nuclear κappa-β (RANKL) que se expresa en la membrana de los osteoblastos que ha demostrado superioridad frente al ácido zoledrónico en la prevención de ERE y tiene un posible potencial para retrasar la aparición de metástasis en

(5)pacientes con PCa .El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une al RANKL; así inhibe la formación de los osteoclastos mediada por el RANKL y la resorción ósea. El denosumab es específico para el RANKL humano. En los estudios clínicos, el denosumab se asoció con reducciones de los marcadores de resorción ósea (N-telopéptido, C-telopéptido y fosfatasa ácida 5b resistente al tartrato). La mayor concentración de dichos marcadores se asocia con resorción ósea excesiva, con mayor riesgo de ERE, con progresión de la enfermedad y con menor sobrevida, en los enfermos con metástasis óseas. Sin embargo, el tratamiento con denosumab se asocia con efectos sostenidos y beneficiosos sobre los niveles de

(6)los marcadores óseos .

La salud ósea es consecuencia de los procesos de remodelado que en ellos se suceden a lo largo de toda la vida, encabezados por una controlada y permanente etapa de resorción llevada a cabo por los osteoclastos, y seguida en un perfecto equilibrio por una etapa de formación protagonizada por los osteoblastos. Cualquier desequilibrio en este balance resorción – formación conduce a una pérdida de tejido óseo. Si la resorción excede a la formación puede llevar a osteoporosis; si es la formación la que supera en gran medida a la resorción puede llevar a una

Una vez que aparece la metástasis, el PCa se considera incurable y el tratamiento de elección de primera línea es la terapia de deprivacion androgénica (TDA), reservándose la quimioterapia antineoplásica para la segunda línea de tratamiento. La TDA ha mostrado aportar beneficio clínico en términos de aumento de la supervivencia, en pacientes con PCa no metastásico, en 2 ámbitos concretos como cuando se administra asociada a radioterapia en pacientes con PCa localizado con alto riesgo de recidiva y cuando se usa como tratamiento adyuvante a la prostatectomía radical en pacientes con afectación ganglionar demostrada en el espécimen de linfadenectomía pélvica. Así, las indicaciones de la TDA se han expandido y ya se usa, como tratamiento neoadyuvante o adyuvante, en algunos pacientes con tumores no metastásicos al diagnóstico. En los últimos años se ha podido apreciar que el número de pacientes tratados con TDA va en progresivo aumento, especialmente en pacientes que antes se trataban exclusivamente con radioterapia. Además, en la actualidad, muchos de estos pacientes tienen intervalos libres de enfermedad largos e incluso posibilidad de curarse

(4)definitivamente .

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La remodelación ósea está a cargo de la acción combinada de los osteoclastos y los osteoblastos en una acción secuencial y antagónica, aunque independiente, ambos estimulados y modulados por diferentes factores. Los efectores finales de todo este proceso son: RANKL, receptor activador del factor nuclear κappa-β (RANK) y osteoprotegerina (OPG), todos ellos pertenecientes a la familia de los factores de necrosis tumoral (TNF).

Un desafío importante en la biología del PCa es la metástasis ósea y el desarrollo de las lesiones osteoblásticas en el hueso.

El RANKL incluye dos tipos de ligandos que son el de la superficie de la membrana de las células y la forma soluble de RANKL (sRANKL), mientras que RANK es una proteína unida a la membrana de la superficie de las células. La OPG actúa como receptor señuelo que existe sólo como una forma soluble para prevenir la unión de RANKL a RANK. Estudios recientes revelaron que el sistema RANKL / RANK / OPG está desregulado en varios tipos de tumor como PCa, mieloma

(9)múltiple, cáncer de mama y tumores óseos malignos .Los resultados de los estudios con muestras clínicas mostraron que los niveles más altos de sRANKL y OPG se correlacionaron significativamente con mayor agresividad y mayor probabilidad de metástasis del PCa al hueso. Sin embargo, queda por determinar si y cómo RANKL / RANK / OPG regula

(9)en el PCa la invasión a la médula ósea .

El RANKL es una proteína expresada por los osteoblastos y sus precursores bajo el control de hormonas, citoquinas y factores de crecimiento pro-resortivos. La unión de RANKL a su receptor natural en la superficie celular de osteoclastos y sus precursores , e l RANK, est imula la fusión de los preosteoclastos, promueve la adherencia de los osteoclastos al hueso, activa su función y aumenta su supervivencia al evitar la apoptosis. La OPG es una proteína sintetizada por los osteoblastos y las células estromales, que actúa como un receptor señuelo impidiendo la unión de RANKL con su receptor natural RANK. De este modo, la OPG impide cada una de las acciones del RANKL, produciendo una disminución del número de osteoclastos y aumentando así su apoptosis (Figura I (14) (8).

osteopetrosis. El control de esta homeostasis parece estar influenciado por un gran número de citoquinas, hormonas y

(7)factores de crecimiento .

El principal papel fisiológico del sistema RANK/RANKL/OPG es la regulación del remodelado óseo, interviniendo en un amplio rango de enfermedades óseas en las que se produce un

(8)desequilibrio entre la formación y resorción .

El RANK, RANKL y OPG, como ya se dijo, son reguladores claves del metabolismo óseo bajo condiciones normales y patológicas incluyendo metástasis óseas de PCa. Sin embargo, poco se sabe sobre la expresión y la función de estos reguladores en muestras de tumor de próstata tanto benignos como no benignos y PCa y su correlación con la invasión y las metástasis óseas. Algunos hallazgos indican que la expresión de RANK, RANKL y OPG pueden ser utilizados como marcadores diagnósticos para identificar a los pacientes de alto riesgo para PCa agresivo y que la supresión efectiva de células de migración de PCa por OPG a través del bloqueo de la actividad RANKL representa una estrategia terapéutica potencial para interferir en la metástasis del tumor de próstata y la consecuente

(9)progresión al hueso .

El balance entre OPG y RANKL determinaría el grado de resorción ósea. Un aumento relativo de OPG inhibiría la resorción y se ha demostrado en varios estudios que esta glicoproteína es secretada por las células del PCa presentes en el hueso con metástasis. Una mayor concentración de OPG puede considerarse como una liberación directa de esta proteína por dichas células. Diversos estudios han evaluado la utilidad diagnóstica de la OPG como potencial marcador de metástasis óseas, en diferentes grupos de pacientes, en los que se incluyó pacientes con hiperplasia prostática benigna (HBP), cáncer de próstata clínicamente localizado, cáncer de próstata avanzado con evidencia de metástasis y recurrencia temprana de cáncer de próstata.

Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes de invasión del PCa y su metástasis en el esqueleto siguen siendo poco comprendidos y ha sido difícil desarrollar modalidades de

(9)tratamiento efectivas .Se ha demostrado un nivel generalmente alto de RANK / RANKL / OPG en el tumor metastásico de próstata. Estos resultados sugieren que la alta concentración del sistema RANK / RANKL / OPG puede facilitar la metástasis del PCa, una idea consistente con lo que se informó en estudios anteriores, que la señalización a través del eje RANK / RANKL / OPG está relacionado con metástasis óseas de tumores sólidos. En particular, se ha demostrado que los niveles de OPG en el suero de pacientes con PCa se asociaron positivamente con la progresión de la enfermedad. Además, los niveles de OPG en el tejido y en suero se correlacionaron positivamente con la progresión de la enfermedad (r: 0.62, p<0.01), y ambos mostraron un aumento de 10 veces en PCa sobre hiperplasia benigna de próstata (p<0.01) con niveles más altos en PCa agresivos que los no agresivos (p<0.05). Estos datos sugieren que OPG puede ser producido por células del PCa, que es luego liberada al suero. De acuerdo con datos obtenidos, se demostró previamente que OPG, vinculada a RANKL, inhibe la osteoclastogénesis necesaria para que las células del PCa se asienten en el medio óseo y, por lo tanto, el desarrollo de

(9)metástasis .Las células del PCa inducen producción de matriz ósea a nivel de las metástasis a través de un proceso de aumento global, aunque desequilibrado, de remodelación ósea. Sin embargo, en su fase inicial, las células tumorales inducen aumento de la actividad osteoclástica y la consiguiente resorción ósea en un proceso que está mediado por el sistema RANKL-OPG. Se ha demostrado experimentalmente que las células del PCa pueden incrementar la síntesis de RANKL en los osteoblastos. Por todo ello, los fármacos que ejercen su acción sobre el sistema RANK cobran cada vez más importancia como armas terapéuticas en pacientes con metástasis óseas. Asimismo, la posibilidad de que las vías de transducción de señales asociadas a RANK y a RANKL puedan ser dianas terapéuticas de agentes antineoplásicos es una hipótesis de trabajo que, aunque aún se encuentra en estadio inicial, está siendo desarrollada en la

(10)actualidad .

Osteoprotegerina como marcador de metástasis oseas

Se encontró que los niveles séricos de OPG variaron significativamente entre los diferentes grupos de pacientes. Específicamente, los niveles de OPG en plasma medidos con dos ensayos ELISA en sándwich de diferentes formatos,

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demostraron que en pacientes con PCa avanzado aumentaron significativamente en comparación con cualquiera de los otros grupos de pacientes. Excluyendo al grupo avanzado del análisis, se compararon los niveles de OPG sérico entre los controles normales, los pacientes con HBP, PCa primaria y PCa recurrente temprana y se encontró que los niveles de OPG en pacientes con PCa primaria eran significativamente más bajos que los pacientes con HBP (ensayo 1: P< 0,0062; ensayo 2: P< 0,0004) o PCa recurrente temprana (ensayo 1: P< 0,0037; ensayo 2: P< 0,0022). Los resultados muestran que OPG se eleva en el suero de los pacientes con metástasis ósea y PCa avanzado en comparación con los niveles en paciente en estadios anteriores de la enfermedad prostática por lo que puede

(11)ser un indicador de progresión temprana de la enfermedad .

Esto es una actividad importante en el contexto del desarrollo y la progresión de tumores, ya que identificaría a OPG como un factor directamente en la supervivencia de tumores y potencialmente en la progresión tumoral, indicando la presencia de cáncer más agresivos, con una mayor capacidad de sobrevivir después de la supresión o ablación androgénica.Por lo que a partir de esto podría inferirse que los niveles de OPG circulantes pueden ser una medida adicional útil en la actividad tumoral en el momento del diagnóstico y luego de la deprivación androgénica pudiendo indicar a la OPG como mejor indicador de actividad tumoral que el PSA, dado que se ha documentado niveles séricos relativamente altos de OPG en pacientes con PSA entre 1-10 ng/ml en comparación con los

(8)PSA menor a 1 ng/ml .

Los niveles de OPG circulante en pacientes que recibieron TDA pero que presentaban recidivas bioquímicas y/o clínicas fueron significativamente mayores (p<0.01) que los pacientes que respondieron al tratamiento. Por otro lado, la concentración de OPG sérica en los pacientes que respondieron a TDA no fue significativamente mayor de los pacientes no tratados con

(12)enfermedad no localizada y los jóvenes controles (p<0.01) . Por lo que la situación hormonal no obstaculizaría el uso de esta proteína sérica como marcador diagnóstico y pronóstico, como sí sucede con otros marcadores óseos que sí son afectados por la terapia hormonal, como por ejemplo el Pro-colágeno Tipo I.A pesar de su potencial para inhibir la activación de los osteoclastos, OPG también se une al ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNFSF10 / TRAIL), actuando como un receptor, lo que podría proteger las células tumorales de la muerte celular a través de su capacidad para inhibir al ligando inductor de apoptosis TRAIL (ligando inductor de apoptosis), haciendo que las células tumorales resistan a la apoptosis. De este modo, mientras que la OPG puede bloquear eficazmente la osteoclastogénesis, también promueve la supervivencia de las células tumorales al afectar la función del ligando citotóxico

(13)TRAIL .

CONCLUSIÓN

También se estima que la OPG in vitro puede proteger a las células tumorales de la apoptosis, a través de su capacidad para inhibir TRAIL y los mecanismos apoptóticos que este activa.

La OPG parecería ser un nuevo marcador que está presente en elevadas concentraciones en el suero de pacientes con cáncer de próstata avanzado y puede ser una medida directa de la capacidad de supervivencia actuando como predictor del fracaso del tratamiento en pacientes con bajos niveles de PSA en suero. Esto indicaría que la medición de la OPG sérica se puede utilizar para complementar los métodos de diagnóstico existentes para la metástasis ósea. Aún debe continuar el estudio de esta proteína para develar su verdadera utilidad clínica.

Sin embargo, aún no está claro si esta capacidad de OPG de inhibir el desarrollo de lesiones óseas podría tener implicancia clínica en el tratamiento de pacientes con enfermedad ósea relacionada con el tumor.

A la doctora Mariela Varsavsky por su dedicación y permanente apoyo, y al doctor Pablo Knoblovits por su colaboración.

El PCa es uno de los tumores malignos que tienen gran avidez por los huesos. La OPG ha demostrado ser secretada por las células de PCa, y su vinculación con RANKL puede prevenir la osteoclastogénesis.

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www.raem.org.arRAEM REVISTA ARGENTINA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO