5.12.2014

1

VITAMINI

● 1912. godine poljski naučnik Kazimir Funk izolovao je iz glaziranog pirinča tiamin i predložio termin “vitamin“

● regulatorna i zaštitna uloga

● hipovitaminoza, avitaminoza, hipervitaminoza

● liposolubilni i hidrosolubilni vitamini

● nazivi vitamina (abeceda, avitaminoza, namirnice, hem. struktura)

● racionalna primena vitamina: osigurati dnevne potrebe za vitaminima i otkloniti simptome hipovitaminoze

5.12.2014

2

VITAMIN PREPORUČENI DNEVNI UNOS

VITAMIN A 5000 IU*

VITAMIN C 60 mg

VITAMIN D 400 IU

VITAMIN E 30 IU

VITAMIN K 80 µg

TIAMIN 1,5 mg

RIBOFLAVIN 1,7 mg

NIACIN 20 mg

VITAMIN B62 mg

FOLAT 400 µg

VITAMIN B126 µg

BIOTIN 300 µg

PANTOTENSKAKISELINA

10 mg

* INTERNACIONALNE JEDINICE

HIDROSOLUBILNI VITAMINI

Vitamini B kompleksa

koenzim

enzim

supstrat

kompleks

proizvod reakcije+redukovani koenzim+enzim

proizvod reakcije

redukovani koenzim

enzim

5.12.2014

3

Vitamin B1; TIAMIN

N

N

N

S

OH

CH3

HH3C NH2

HH

3-[(4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil]-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazol

N

N NH2H3CS

N

CH3

OHCl

H

HCl

N

N

N

S

OH

CH3

H3C NH2

NO3

5.12.2014

4

N

N

N

S

OH

CH3

H3C NH2

koncentrovana kiselina kiseo vodeni rastvor

N

N

N

S

OH

CH3

H3C OH

N

NH3C OH

OHN

S

HO

CH3

+

AMIDINSKA STRUKTURA

oksitiamin

Stabilnost: nestabilan u alkalnim i neutralnim rastvorima, u prisustvu oksidacionih i redukcionih sredstava

N

NH3C NH2

HN

NH3C NH2

H

H2N

R

HN

N

N

N

S

OH

CH3

H3C NH2

N

S

OH

CH3

HO

HN

N

N

HS

OH

CH3

H3C NH2O

H

degradacioni proizvod-otvaranje tiazolovog prstena

pH=9

5.12.2014

5

N

NH3C NH2

N

S

CH2CH2OH

CH3

N

NH3C NH

N

S

CH2CH2OH

CH3

O N

NH3C N

N

S

CH2CH2OH

CH3

žut tiohrom-fluorescira plavo

pH=11

ANTIVITAMINI:

● zamena amino grupe hidroksilnom (oksitiamin)-kompetitivni inhibitor TPP

● zamena tiazola piridinom (neopiritiamin)-inhibicija fosforilacije tiamina

Tiamin pirofosfat (TPP)

mlečna kiselina pirogrožđana kiselina

Polineuritis (bolest beri beri) !

H3C C

O

COOHH3C CH

OH

COOH

dekarboksilacija

alfa-ketokisele dehidrogenaze

N

NH3C NH2

N

S

CH2CH2O

CH3

P O P O

OO

O O

enzimi tipa dekarboksilaza i transferaza (glikoliza, ciklus limunske kiseline,metabolizam AK)

5.12.2014

6

Vitamin B2; RIBOFLAVIN, LAKTOFLAVIN, OVOFLAVIN

N

N N

N+

8

7

6

5 4

3

2

1

N

N N

N

benzen pteridin flavin

N

N N

N

O

O

H

H N

N N

N

O

O

H

H

1 2

345

67

izoaloksazin aloksazinbenzo[6,7] pteridin-2,4-dion

N

N

NH

N

CH2

CHHO

CHHO

CHHO

CH2OH

O

O

H3C

H3C

Vitamin B2

7,8-dimetil-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetrahidroksipentil) izoaloksazin

1

2

34

5

67

8

Antivitamini: metil grupe u pol. C8 i C9, zamena metil grupa izaloksazina halogenima

5.12.2014

7

N

N

NH

N O

O

R

N

N

N

N O

O

R

+2H

-H

NH

N

NH

HN O

O

R

pKa1 = 10,2

pKa2 ≈ 0

Lumiflavin-narandžast(fluorescira zeleno)

Lumihrom-žut(fluorescira plavo)

HN

N N

N

O

O

CH3

CH3

R

HN

N N

N

O

O

CH3

CH3

CH3

HN

HN N

N

O

O

CH3

CH3

h , O2ν h , O2νkiseo ili neutralan rastvorbazni rastvor

ili cvrsta supstanca

FOTOLITIČKI PROIZVODI RIBOFLAVINA

5.12.2014

8

N

N

N

NHH3C

H3C

O

O

H OHOHOHH

H

OPO3 2-

FMN

N

HN

NH

NHH3C

H3C

O

O

H OHOHOHH

H

OPO3 2-

FMNH2

aktivacija B6, biokonverzija triptofana u niacin i folne kiseline u njen koenzim, beta oksidacija masnih kiselina, koenzim dehidrogenaza u metabolizmu glukoze, potreban za sintezu kortikosteroida, eritropoezu, glukoneogenezu, za regulaciju funkcije tireoidne žlezde...

5.12.2014

9

Vitamin B3; NIKOTINAMID, PP-FAKTOR, NIACINAMID

● sintetiše se iz triptofana (60 mg → 1 mg B3)

● antivitamini: zamena piridina tiazolom, zamena -COOH i –CONH2

sulfonskom grupom (SO2OH) i SO2NH2, uvođenje halogena u pol. C5 i

C6

N

CONH2

N

COOH

123

Nikotinska kiselina Nikotinamid(niacin) (piridin-3-karboksamid)

N

H

COOH

-H+N

COOH

-H+N

COO-

N

H

COO-

kiseli rastvor izoelektrična tačkapH = 3,42

bazni rastvor

5.12.2014

10

N

N N

N

N H 2

O

O HH O

OP

O

O

O H

P

OO

O HH O

N

O

H O

O

N H 2

N A D

N

N N

N

N H 2

O

O HH O

OP

O

O

O H

P

OO

O HH O

N

O

H O

O

N H 2

N A D H

H H

N

R

H O

NH2C

R1

R2

H

O H

+

a

b R2 C

O

R1

+

N

H R

H H

O

NH2

c

supstrat(alkohol) koenzim

proizvod(aldehid/keton) redukovani

koenzim

Deficit: pelagra, 3D(ishrana zasnovana na kukuruzu, ciroza, alkoholizam, deficit B6)Hiperholesterolemije, hiperlipidemije, periferna dilatacija arteriola

Preparati sa trenutnim otpuštanjem (kapsule, rastvori, tablete) i produženim oslobađanjem (terapija hiperlipidemija, kombinacije sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili statinima)

5.12.2014

11

Vitamin B5; PANTOTENSKA KISELINA

Kod zapaljenja kože (dermatitis) i sluzokože jer ubrzava epitelizaciju, pojačava dejstvo antibiotika i sulfonamida i smanjuje toksičnost streptomicina.

Dekspantenol-desnorotatorni alkoholni derivat pantotenske kis.

pantoinska kiselina

(dihidroksidimetilbuterna kiselina)

HO H2C C

CH3

CH3

C

H

OH

C

O

NH CH2CH2 COOH1234 3 2 1*

β - alanin

HO H2C C

CH3

CH3

C

H

OH

C

O

NH CH2CH2 COOH1234 3 2 1*

Antivitamini:

● zamena -COOH grupe sa -SO2OH (sulfonska) ● zamena etilenske grupe metilenskom ● metilovanje γ-C-atoma (-CH2OH grupe) butiril ostatka

O

H3C

H3C

HO

O H3N

COOH

Stabilnost:

5.12.2014

12

β-merkaptoetilamin

Pantotenska kiselina

3‘,5‘-ADP

CoA-SH

Pantotenska kiselina ulazi u sastav koenzima A (CoA):

Sinteza kiselina, holesterola, steroida, hemoglobina, acetilacija holina, aktivacija i β-oksidacija masnih kiselina

Vitamin B6; PIRIDOKSOL,PIRIDOKSAL,PIRIDOKSAMIN

N

OH

CH3

HO H2C

CH2OH

N

OH

CH3

HO H2C

CHO

N

OH

CH3

HO H2C

CH2NH2

1 2

3456

Piridoksin = piridoksol piridoksal piridoksamin

N

OH

CH3

H

HO

OH

N

O

CH3

H

HO

OH

N

O

CH3

HO

OH

+ H2O+ OH

+ H

pH<7 pH~7 pH>7

Osetljiv na svetlost!

4,5-bis(hidroksimetil)-2-metilpiridin-3-ol

5.12.2014

13

N CH3

O

O

H

P

OO

O

NH

C

RH

C

O

OH

aldolaze

aminotransferaze iracemaze

dekarboksilaze

N

CO

NH N CH

N

HO CH2OH

N

CONHNH2

+

N

HO H2C

CO H

OH

CH3 CH3

Metabolizam UH, masti i proteinaOdržavanje funkcija limfoidnih organa (stvaranje antitela, imuni odgovor)

Deficit: CNS (konvulzivni napadi, neuropatije), koža (pelagra, seboroičnidermatitis)

Dugotrajna terapija oralnim kontraceptivima, hidrazinskim derivatima,cikloserinom, penicilaminom

Primena sa levodopa (?)

5.12.2014

14

Vitamin B9; FOLNA KISELINA

(pteroilmonoglutaminska kiselina)

[4-[[(2-amino-1,4-dihidro-4-okso-6-pteridinil)metil]amino]benzoil]-L-glutaminska kis.

N-[p-[[(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinil)metil]amino] benzoil] glutaminska kis.

N

N

N

NH2N

OH

CH2 NH CO NH CH

COOH

CH2

CH2

COOH

1

4 6

9 10

pteridin PAB L-glutaminska kis.

N

N

O-

H2N N

N RN

N N

N

O

H2N

R

HN

NH

N

N

H2N

O

R

HN

NH

N

HN

H2N

O

R

bazna sredina

kisela sredina

HN

NH

NH

N

H2N

O

R

jako kisela sredina

5.12.2014

15

N

N

N

NH2N

OH

CH2 NH CO NH CH

COOH

CH2

CH2

COOH

1

4 6

9 10

● u prisustvu SA → pseudofolna kiselina (antimetabolit)

● zamenom OH grupe na C4 pirimidina sa NH2 nastaje aminopterin

● alkilovanjem –NH- u položaju 10 nastaje ametopterin-metotreksat

● aminopterin i ametopterin su antimetaboliti, inhibiraju enzim

dihidrofolat-reduktazu

Biosinteza purina, serina i glicina, aromatičnih AK i nukleinskih kiselina, katalizuje sazrevanje eritrocita, faktor je rasta mikroorganizma. Indikacija: megaloblastna anemija.

N

N

H 2N

OH

N

N

H

CH 2 NH COOH

SU L FO N A M I D I

H 2 N CO O H

N

N

H 2N

OH

N

N

H

CH 2OP2O5H 2

Gvanozin

OHOH 2C

HO OH

N

N

N

N

H 2N

OH

N

N

H 2N

OH

N

N

H

CH 2 N

H

R10

N

N

H 2N

OH

N

N

H

CH 2 N

H

C O

NH

C COOH

H

(H 2C)2HOOC

folat reduktazaN

N

H 2N

OH

N

N

H

CH 2 N

H

R

H

5

folat reduktaza

T R I M E T O PR I M

Tetrahidrofolna

kiselina (THF)Dihidrofolna

kiselina (DHF)

Folna

kisel ina

N

N

H 2N

OH

N

N

H

NR

10

5

N

N

H 2N

OH

N

N

H

CHO

CH 2NH R

Leukovorin

N5,N10-metilen-THF

N

N

H 2N

OH

N

N

H

H

CH2 N

CHO

R

N10-formil -THF

Legenda:

CONH CH

COOH

(CH 2)2

COOH

R =

mesto delovanja agenasa

metaboli~ka reakcija bakterija

humana metaboli~ka reakcija

Dihidropteroat- difosfat Dihidropteroinska kiselina

dihidropteroat sintetaza

5.12.2014

16

Vitamin B12; CIJANOKOBALAMIN (antipernicin)

Cijanokobalamin

Hromoforno jezgro(korin)

5,6-Dimetil benzimidazol

ribofuranozil

aminopropanol

nukleotid

CN = CijanokobalaminCH3 = MetilkobalaminOH = Hidroksikobalamin (12b)

N

N N

N

O

HO OH

NH2

Adenozilkobalamin(Vitamin B12 koenzim)

R

● Eritropoeza● Reprodukcija epitelnih ćelija (GI)● Sinteza nukleinskih kiselina

● Recikliranje THF● Odžavanje aktivnosti glutationa ● Metilacija homocisteina do metionina (metabolizam AK)● Redukcija CoA i glutationa (metabolizam UH i masti)

Gastrointestinalna apsorpcija zavisi od Castle-ovog faktora

● Deficit: perniciozna anemija

Mehanizam delovanja vitamina B12 nije u potpunosti poznat.

5.12.2014

17

Vitamin H, BIOTIN (vitamin B7)

Reakcije karboksilacije (pol. N1)Metabolizam UH, biosinteza purina i proteina, neke deaminacije i dr.Biotin je faktor rasta i u malim količinama kratkotrajno prisutan u svakoj živoj ćeliji.Poznato je da je sadržaj biotina veći u kanceroznom nego u normalnom tkivu

1

1

4

D-izomer (all cis)

● Zamenom S sa O → OKSIBIOTIN, manje aktivan

● Oksidacijom biotina dobija se BIOTINSULFOKSID (=S=O) čijije (+) oblik visoko aktivan

● Daljom oksidacijom nastaje BIOTINSULFON (=SO2) koji je snažan antagonista

● Skraćenje bočnog niza (tri metilenske grupe) ili produženje niza (pet metilenskih grupa) dovodi do antagonističkog dejstva

N HH N

S

O

H H

H

C O O H*

**

Deficit: avidin, holokarboksilaza (inkorporacija biotina u apoenzim),biotinidaza (oslobađanje biotina iz apoenzima i recikliranje)

Simptomi: dermatitis, konjuktivitis, alopecija, CNS poremećaji

5.12.2014

18

Vitamini B-koenzimi

Tiamin B12Pantotenskakis

Niacin FolatB6RiboflavinVitamin

FMNTPP NADFAD PLPNADP THF CoA B12Koenzim

Metabolisam proteina Met. lipidaMet. ugljenih hidrata

E N E R G IJA

NAD PLP

THF B12 NAD

TPP FAD FMN

CoA B12

NADFAD FMN

CoA B12

PLP

B12

NADP

From: Nutrition, An Applied Approach, Thompson and Manroe, 2005

Vitamin C, L(+) ASKORBINSKA KISELINA

OO

O HH O

H

C

CH2

O H

H O H*

*

C

C

C

C

C

CH2

O H

O H

O H

H O H

H

O

O

*

*

12

345

(+) 1,4-lakton-2,3-dehidro-L-gulonske kiseline 3-okso-L-gulofuranolakton

5.12.2014

19

C

C

C

C

C

CH2OH

OH

OH

HO H

H

O

O

C

C

C

C

C

CH2OH

OH

OH

H

O

O

H OH

C

C

C

C

C

CH2OH

H

H

O

O

OH

HO

HO

C

C

C

C

C

CH2OH

H

O

OHO

HO

HO H

1

2

3

4

5

6

L-askorbinska D-askorbinska D-izoaskorbinska L-izoaskorbinska

pKa1 = 4,1 pKa2 = 11,6

OHO

CH2OH

O

OHHO

HO

HO

CH2OH

O

OO

H

HH [O]

[H]Raspadni produkti

ireverzibilno

Askorbinska kiselina Dehidroaskorbinska kiselina

34

2,3-diketo-Lgulonska kiselina

-H+

HO R

O

-O R

O

O R

O-

5.12.2014

20

O

O O

OH

HO H

CH2OH

H2O

CH2OH

CHO H

CH OH

CO

CO

COOH

COOH

COOH

+

CH2OH

C H

CH OH

COOH

HO

2,3-diketo-L-gulonskakiselina

L-treonska kiselina

DELOVANJE:

- antioksidans, sinergistički sa vit. E- elektron donor u hidroksilaciji AK u sintezi važnih

biomolekula (kolagen, peptidni hormoni)- aktivacija trombina- pomaže u zarašćivanju rana, apsorpciji gvožđa, stvaranju antitela- smanjuje toksičnost nekih lekova...

INDIKACIJE:

- hipovitaminoza (skorbut)

- profilaksa i terapija infektivnih oboljenja

- posle hirurških intervencija

HIPERVITAMINOZA

-renalni, hematološki, gastrointestinalni i efekti na kostima

Natrijum-askorbat (injekcije), kalcijum-askorbat (tablete, granule, prašak), askorbil-palmitat (topikalni preparati)

5.12.2014

21

� Vitamini A

� Vitamini D

� Vitamini E

� Vitamini K

LIPOSOLUBILNI VITAMINI

Vitamini A (akseroftol)Provitamini: β-karoten

CH3

O

CH3

CH3

CH3

CH2

CH2

CH3

izopren

123

45

6

β-jonon

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

CH3 CH3 CH3

CH3

H3C

2-metil-1,3-butadien

β-karoten

(E)-4-(2,6,6-trimetil-1-cikloheksen-1-il) -3-buten-2-on

Karoteni

5.12.2014

22

Vitamin A1, retinol

6

54

3

21

9

8

7 CH2OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

10

11

12

13

14

15

CH2OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

Vitamin A2

60 % aktivnosti A1

9,13-dimetil-6-(1,5,5-trimetil-5-cikloheksen-6-il)-7,9,11,13-nonatetraen-15-ol

OH

CH3CH3CH3

CH3

CH3

1 2 3 4 5

OH

CH3CH3CH3

CH3

CH3

1

2

3

4

56

7

89

1011

1213

1415

98

76

54

32

1

OH

CH3CH3CH3

CH3

CH3

Sistem A

Sistem B

Sistem C (USP)

RASPOLOŽIVI STEREOIZOMERI:all trans (prirodni proizvod); 9-cis; 13-cis; 9,13-dicis (neovitamini-smanjeno vitaminsko dejstvo)

(IUPAC)

5.12.2014

23

R1 O

O

R2

R3-OH

R1

CH2 + R2-COO

CH2

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

O

H

NADP

NADPHRetinol dehidrogenaza

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

OH

Retinal izomeraza

ALL-(E )-RETINOL

ALL-(E )-RETINAL

11-(Z )-RETINAL(reaguje sa opsinom rodopsin)

DELOVANJE:

● funkcionisanje čula vida (rodopsin)● uticaj na rast● epitelizacija (epitel sluzokože)● intrauterino formiranje zuba

5.12.2014

24

HIPOVITAMINOZA

● niktalopija (kokošije slepilo)

● kseroftalmija (sušenje rožnjače)

● keratomalacija (razmekšavanje rožnjače)

● oštećenje kože (hiperkeratoza) i sluzokože disajnih i urogenitalnih puteva

PREPARATI

● alkohol, estri (acetat, palmitat)

● preparati sa β-karotenom

● analozi retinoata za dermatološku terapiju

HIPERVITAMINOZA

● CNS, GI, dermatološki, oftalmološki poremećaji, oštećenja jetre, teratogeni efekti

OH

CH3CH3CH3

CH3

CH3

O

Tretinoin

Retinoinska kiselina(retinolna)

CH3CH3CH3

CH3

CH3

HO O

Izotretinoin – sintetski retinoid

13-cis-retinoinska kiselina

13

5.12.2014

25

ETRETINAT

(all-E)-9-(4-Metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenske kiseline etil estar

ACITRETIN

(all-E)-9-(4-Metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenska kiselina

CH3CH3CH3

CH3

H3C

H3CO

OH

O

CH3CH3CH3

CH3

O

O

CH3

H3C

H3CO

SINTETSKI RETINOIDI

CH3CH3

CH3

CH3

H3C

HO O

ALITRETINOIN

9 - cis - retinoinska kiselina

Vitamini D Provitamini: ergosterol (ergokalciferol),

7-dehidroholesterol (holekalciferol)

Ergosterol: (+) Ergokalciferol (vit.D2)(3β,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-ol (3β,5Z, 7E, 22E)-9,10-seko-

ergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol)

hνCH3

CH3

H3C

CH3

CH3

HO

H

H2C

A

C D

3

A B

CH 3

CH 3

H 3C

CH 3

CH 3

CH 3

HO

H

24 25

C D

5 7

22

CH3

CH3

H3C

H

CH2

HO

CH3

Vit. D3, Holekalciferol

5.12.2014

26

METABOLIZAM

Holekalciferol 25-Hidroksiholekalciferol 1,25- Dihidroksi-holekalciferol

Kalcidiol Kalcitriol

(aktivni oblik vit. D320-25 x aktivniji)

H3C CH3

CH3

CH2

HO

H3C CH3

CH3

CH2

HO

OH

H3C CH3

CH3

CH2

HO

OH

OH

jetra bubrezi

Provitamin D Vitamin D

UV, temp.

5.12.2014

27

CH3

H3C CH3

CH3

H

H

CH2

HO

Vitamin D2 Vitamin D3

CH3

H3C CH3

CH3

CH3

H

H

CH2

HO

**

*

*

VITAMINSKO DELOVANJE:

● trienska struktura

● slobodna alkoholna grupa u pol C3 β-konfiguracije

● bočni niz na C17

H3CCH3

HO

CH3

CH3

H3CCH3

HO

CH3

CH3

H3CCH3

CH2

HO

CH3

CH3

H3CCH3

HO

CH3

CH3

H

hν ∆

7-DehidroholesterolProvitamin D3

Previtamin D3 Vitamin D3

Lumisterol3

35

67

8

18

19

21

17

25

H3C CH3

CH3

CH3

Tahisterol3

hν hν

OH

(6 trans izomer)

1

(neaktivan)

3

5

6

Mehanizam kojim se sprečava stvaranje velikih količina vit. D3

5.12.2014

28

krv

koža 7-dehidroholesterol Holekalciferol

Kalcidiol(neaktivan)

krv

Kalcitriol (aktivan)

5-15 min izloženost suncu/nedeljno

Vit. D3 (meso, riba)Vit. D2 (suplementi)

FIZIOLOŠKA ULOGA:

● održavanje fiziološke konc. Ca2+ u krvi (povećava intestinalnu apsorpciju Ca2+, renalnu reapsorpciju u distalnim tubulama i mobilizaciju Ca2+ iz kostiju)

● antiproliferativna i imunomodulatorna uloga (inflamatorna oboljenja,dermatološki poremećaji, osteoporoza, kancer, autoimuna oboljenja)

NEDOSTATAK:● demineralizacija kostiju: rahitis (deca), osteomalacija i osteoporoza

(odrasli)

PREDOZIRANJE (samo sintetski vit. D):poremećaj metabolizma Ca2+ (hiperkalcemija i metastatske kalcifikacije mekog tkiva)

5.12.2014

29

HO OH

CH2

CH3

H3C

OH

KalcipotrienHO OH

CH3

H3C

CH3

CH3

CH3

OH

Parikalcitol

SINTETSKI VITAMINI D GRUPE

Lokalna primena - psorijaza Prevencija hiperparatireoidizma

Vitamini E, Tokoferoli,ANTISTERILITETNI VITAMINI

OO1

4

+

benzen 4H-piran hroman: [benzo-b]-4H-piran

O1

2

34

ab

2,3-dihidro-4H[benzo-b]piran

O

CH3

CH3 CH3 CH3 CH3

HO

4 8 121

2

3456

78

tokol (2-metil-2-(4‘, 8‘, 12‘-trimetiltridecil)-6-hromanol)

5.12.2014

30

CH3O

CH3

HO

H3C

CH3

CH3

CH3

H HH3C H3C

α- tokoferol: 5,7,8- trimetiltokolβ- tokoferol: 5,8- dimetiltokol (50 %)γ- tokoferol: 7,8- dimetiltokol (1 %)δ- tokoferol: 8- metiltokol (1 %)

α- tokoferol: 2,3-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-4H-1-benzopiran-6-ol (2R, 4‘R, 8‘R)

1

2

3

456

7 8 4 8 12

O

R3

R2

HO

R1

CH3CH3 CH3 CH3

CH3

1, 3, 7, 11,

1

2

3

456

7

8

tokotrienoli (2R, 3‘E, 7‘E)

CH3O

OCH3

CH3

H HH3C H3C

R1

R2

R3

HO

Brzo se oksiduju u prisustvu nascentnog kiseonika, peroksida – dobri antioksidansi

tokoferil-p-hinon

esterifikacija fenolne grupe – povećanje stabilnosti vit. E (acetat, propionat, butirat, nikotinat)

smanjenje aktivnosti: zamena metil grupa na hromanskom prstenu etil grupama,uvođenje dvogube veze u pol. 3,4 α-tokoferola, skraćenje alkilnog bočnog lanca,dodatno uvođenje dvogubih veza u bočni lanac

5.12.2014

31

O

O

H3C

H3C CH3

OH

CH3

OH

O

O

O

H3C

H3C CH3

OCH3

O

Tokoferonska kiselina Tokoferonlakton

CH3O

CH3

HO

H3C

CH3

CH3

CH3

H HH3C H3C

-Tokoferolα

Biotransformacija tokoferola u jetri

COOHO

R1

HO

R2

R3

CH3

2-karboksietil-6-hidroksihroman metaboliti (CEHC)

α R1 = R2 = R3 = CH3

β R1 = R3 = CH3; R2 = H

γ R2 = R3 = CH3; R1 = H

δ R1 = R2 = H; R3 = CH3

5.12.2014

32

Vitamini E:

● učestvuju u oksido-redukcionim reakcijama (sprečavanjeoksidacije NMK, zaštita ćelijskih membrana)

oksidacija holesterola

DNK

proteini i enzimi

lipoproteinske membrane

hronične bolesti, kancer

zagadjenje okoline

cigarete

sunčeva svetlost

metabolički procesi

slobodni radikali

● uloga u sintezi proteina (?)

● laktacija, rast i održavanje graviditeta

● γ-tokoferol i CEHC metaboliti – antiinflamatorno, antineoplastično i kardioprotektivno dejstvo

Hipervitaminoza – samo kod prevremeno rođene dece

(hepatotoksičnost, nekrotizirajući enterokolitis, sepsa)

● acetat, palmitat, nikotinat, Na so fosfatnog estra

5.12.2014

33

VITAMINI K (KOAGULANTNI VITAMINI)

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3 CH3

Filohinon (K1)

2-metil-1,4-naftohinon

R = C20H39 Vitamin K1 (filohinon, fitonadion)O

O

CH3

R R= C35H57 Vitamin K2 (farnohinon)

2-metil-3-fitil-1,4-naftohinon

O

O

CH3

CH3

CH3n

MENAHINONnaftohinon

prenil

O

O

CH3 CH3

OH

OH

OH

NH2

CH3

Menadion, K3

Nerastvoran u vodiMenadiol, K4

Vit. K5

So hlorid

Sintetski derivati (bez bočnog niza):

Hemoragije (antidot za antikoagulanse kod dugotrajne terapije), dugotrajna terapija hemoterapeuticima

(so natrijum-bisulfit)(acetat, diestar sa H3PO4,, Na-so)

5.12.2014

34

O

O

O

CH3

H

O

O

CH3

OH

epoksid

hν

3-hidroksimenadion

O

O

CH3

CH3

O

O

dimer

O

O

CH3 CH3

O

O

STRUKTURNE KARAKTERISTIKE JEDINJENJA SA ANTIHEMORAGIČKOM AKTIVNOŠĆU

A B

R

R1

R2

R3

● Prsten A je aromatičan ili hidriran

● Prsten A je nesupstituisan

● Prsten B je aromatičan ili hidriran

● R može biti OH, C=O, OR, OAc (R u OR je metil

ili etil radikal)

● R1 je metil

● R2 može biti H, sulfonska kiselina, dimetilamino ili

alkil grupa koja sadrži 10 ili više C atoma

● R3 može biti H, OH, NH2, C=O, OR (R u OR je metil

ili etil radikal)

5.12.2014

35

ANTIKOAGULANSI (ANTIVITAMINI VITAMINA K)

OO

OH

O O

OH

1 23

4

12

34

O

OH

O

CH

O

OH

O

COOC2H5

Dikumarol (kumarin: benzo-2-piron)

Hemijski izoster-tiodikumarol ( S umesto –CH2- grupe)

Etilbiskumacetat - neodikumarol (Pelentan, Tromexan)

Dugo dejstvo,eliminiše se nepromenjen

● smanjenje conc. protrombina u krvi● postoperativna tromboza i infarkt

miokarda

O O

CH3

NO2

OH

O

Acenokumarol: 4-hidroksi-3-[1-(4-nitrofenil)-3-oksobutil]-2H-1-benzopiran-2-on

5.12.2014

36

Stereospecifična biotransformacija varfarina

R-(+)-Varfarin R,S-(+)-Alkohol R,R-(+)-AlkoholGlavni proizvod Sporedni proizvod

Monokumarini

5-10x jači od dikumarola

O O

OH CH2

PhH

+

O

CH3

O O

OH CH2

PhH

CH3

HHO

O O

OH CH2

PhH

CH3

OHH

7

*

O O

OH CH2

HPh

O

CH3

O O

OH CH2

HPh

O

CH3

HO6

S-(-)-Varfarin (S)-6-Hidroksivarfarin

Varfarin se koristi kao natrijumova so (enolat) intravenski