METABOLISMUL COLESTEROLULUI

BIOSINTEZA COLESTEROLULUI(Colesterologeneza)

-Unde?

CITO, m.a. F şi IS (deşi toate ţţ pot face colesterologeneză)

-Cand? FAZA ANABOLICĂ

-Din ce? Acetil CoA de origine glucidică

-Etape

1) Formarea mevalonatului (via HMG-CoA)

2) Transfomarea mevalonatului în izopren biologic activ

3) Condensare 6 unităţi izoprenice cu formarea scualenului

4) Ciclizarea scualenului şi formarea lanosterolului

5) Transformarea lanosterolului în colesterol

ABC!Fără structuri

Colesterologeneza:

Etapa 1. Formarea mevalonatului (via HMG-CoA)

2 CH3COSCoA CH3COCH2COSCoA

Tiolaza

CH3COSCoA

Acetoacetil CoA

HOOC-CH2-C-CH2COSCoA

OH

CH3

-Hidroxi--metil-

glutaril CoA (HMG CoA)

HMG CoA

sintaza

HOOC-CH2- C-CH2CH2OH

OH

CH3

Mevalonat

HMGCoA

reductaza

CoASHNADP + NADPH

+ H +

ETAPA CHEIE în

colesterologeneză

Colesterologeneza

Etapa 2. Formarea izoprenului biologic activ

-OOC-CH2-C-CH2CH2OH

OH

CH3

Mevalonat

-OOC-CH2-C-CH2CH2OPP

CH3

OP

2 trepte

3ATP

3-P-5-Pirofosfo-mevalonat

CH2=C-CH2CH2OPP

CH3

- CO2

- H2O

- P

Izopentenil-pirofosfat

CH3-C=CH2CH2OPP

CH3

Dimetilalil- pirofosfat

Izomeraza

Colesterologeneza

Etapa 3. Condensarea 6 izoprenoizi (Obs. Nu se cer structurile de pe acest slide pt examen)

H

OPOP

OPOP

Cap

CoadăCap

Coadă

Izopentenil-PP

Dimetilalil-PPCondesare

cap-coadă

OPOP

Geranil- pirofosfat (GPP)

C10

OPOP

Farnesil- pirofosfat (FPP)

C15

Head to tail

condensation

of IPP and GPP

Condensare

coadă-coadă

a 2 FPP

Scualen

C30

Cap Coadă

Cap Coadă

Izoprenoizi

Geranil transferază

Geranil

transferaza

Scualen

sintaza

Alte izoprenoide naturale*(Acest slide conţine informaţii care nu se cer pt examenul teoretic)

• larg răspindite în natură (plante, fungi, animale, microorg.)

• În general conţin multiplu de 5 carboni:

• Monoterpene; 10 carboni

• Sesquiterpene: 15 carboni

• Diterpene: 20 carboni

•Tetraterpene: 40 carboni

OHOH

Mentol: a monoterpene

Licopen: o tetraterpena

Colesterologeneza

Etapele 4-5. Conversia scualenului în lanosterol şi apoi în

colesterol(Obs. Nu se cer structurile de pe acest slide pt examen, excetind formula colesterolului)

O

H +

CH3H3C

CH3

HO

CH3

CH3

CH3

HO

CH3

CH3

RCO2

Scualen

monooxigenaza

epoxidaza

ciclaza

Lanosterol

20 Trepte

Colesterol

ACAT

(Acil-CoA: Colesterol

aciltransferaza) Colesterol esterificat

(principala formă de transport în sange)

O2

Scualen-

2,3-epoxid

REGLAREA COLESTEROLOGENEZEIenzima cheie: HMG-CoA reductaza

ABC!

1 CANTITATIV: Reglarea expresiei genei: - via factor de transcriere (SREBP – sterol regulatory

element – binding protein). - [colesterol] ser scăzut activare SREBP si expresie- insulina - creşte expresia genei - glucagonul- scade expresia genei.

2 CALITATIV: Reglarea covalentă prin fosforilare- defosforilare. HMG-CoA reductaza – activă DEFOSFOrilată

- insulina - creşte forma DEFOSFO prin activarea proteinfosfatazei

- glucagonul scade forma DEFOSFO

REGLAREA COLESTEROLOGENEZEIenzima cheie: HMG-CoA reductaza

ABC!

APLICAŢII CLINICE- Inhibarea colesterologenezei

Agenţi farmacologici: STATINELE

COSCoA

HOCO2

-CH3

C -S -CoA

HOCO2

-CH3

H

OH

][HO

CO2-

CH3

OH

HOCO2

-

H

OH

CH2CH2

N

F

C6H5NHCO

Atorvastatin (Lipitor):

Seamănă structural cu

intermediarul

HMG CoA MevalonatIntermediar

HMGCoA

reductaza

Transformarea colesterolului în hh steroizi, vit D

- în continuarea colesterologenezei-

O

O

O

OH

OHHO

O

CH3

HO

CH3

Colesterol

Estradiol

Progesterona

Cortizol

O

OH

TestosteronHO

OH

CH2

HO

OH

OHVitamina D

CATABOLISMUL COLESTEROLULUI

OBS. Nucleul steranic nu poate fi degradat în organism,

fiind eliminat ca atare prin bilă, descuamarea pielii şi a epiteliului tubului digestiv

Catabolismul colesterolului: transformarea în săruri biliare

ColatColesterol

7-hidroxilaza 12-hidroxilaza

HOHO

OH

COO -

OH

Catabolismul colesterolului

7-colesterolhidroxilaza este enzima cheie

Catabolismul colesterolului:

Transformarea în săruri biliare

CO2-

HO

CH3

HO OHH

CH3

CONHCH2RCH3

CH3

HO

CH3

Colesterol (C27) Acid colic (C24)

R = CH2SO3- Taurocolat

R = CO2- Glicocolat

Funcţie de detergenţi

ABC!

FICAT TUB DIGESTIV

colesterol

acizi biliari primari

glicoconjugare

tauroconjugare

acizi biliari primari conjugati

acid colic

acid chenodezoxicolic

(3,7,12-triOH)

(3,7-diOH)

acid colic

acizi biliari primari conjugati

acid colic acid cheno-dezoxicolic

deconjugare si

7-dehidroxilare

acid dezoxi-colic

acid litocolic

(3,12-diOH)(3-OH)

acizi biliari secundari

300-700mg acizi biliari/zi(fecale)

reabsorbtie 95%SISTEMUL

PORT

ILEON DISTAL

recirculare 2x/masa

6-8x/zi

ABC!

COLESTIRAMINA(rasina sintetica)

scade reabsorbţia acizilor biliari

elimină inhibiţia 7-α-hidroxilazei hepatice

creşte viteza transformării C în ac. biliari

EFECT HIPOCOLESTEROLEMIANT